Irisina en hueso y tejido adiposo

El ejercicio mejora la calidad de vida y reduce la incidencia de varios desórdenes, incluyendo hipertensión arterial, infarto de miocardio, obesidad y condiciones malignas. Los mecanismos de este efecto protector son inciertos, aunque hay algunos progresos en delinear como el músculo esquelético se comunica con otros tejidos.

    El músculo esquelético es un órgano endocrino que sintetiza y libera mioquinas (citoquinas derivadas del músculo) en respuesta a la contracción.  Las mioquinas pueden influir en el metabolismo de otros tejidos y órganos. Desde el descubrimiento inicial de la mioquina prototipo, interleuquina 6  (IL-6), varios péptidos derivados del músculo esquelético han sido identificados como potenciales mediadores de la homeostasis metabólica. Uno de estos péptidos, irisina, ha recibido atención por su relevancia en la obesidad y la osteoporosis. La irisina deriva de la proteína transmembrana, proteína que contiene dominio fibronectina tipo III-5 (FNDC5), cuya expresión se eleva en el músculo esquelético en respuesta al ejercicio. El clivaje en el carboxilo terminal de la FNDC5 libera irisina, la cual es secretada en la circulación sanguínea y se encuentra en mayores niveles  en los individuos que desarrollan ejercicio aeróbico en comparación con los individuos sedentarios.

   Los mayores factores de riesgo para la osteoporosis son la baja masa ósea y la disminución de la estructura ósea. El ejercicio es un medio efectivo para contrarrestar estos factores porque estimula la deposición de hueso nuevo. La integridad del esqueleto es mantenida a través de la continua remodelación ósea, la cual involucra la resorción ósea (un proceso que incrementa el número de lagunas relativamente grandes en el hueso cortical) por  los osteoclastos y la formación de hueso por los osteoblastos. Estos procesos responden a la actividad física, tanto directamente  a través de señales mecánicas como  indirectamente a través de la activación de varias rutas hormonales. Los osteoblastos se convierten en osteocitos, los cuales representan la mayor parte de las células óseas y tienen una localización  en el hueso que les permite responder a la carga mecánica.

   La ruta de señalización Wnt-β-catenina en osteoblastos incrementa la masa ósea a través  de una variedad de mecanismos. La esclerostina, producto del gen SOST, es una proteína secretada por los osteocitos que inhibe la señal Wnt-β-catenina en los osteoblastos, previniendo su proliferación y función. Los niveles de los  transcriptos de SOST y de esclerostina disminuyen dramáticamente durante la carga mecánica sobre el hueso y aumentan al cesar la carga. Los pacientes con pérdida de la función de -o mutaciones- SOST tienen masa ósea muy alta en el esqueleto apendicular y axial, mientras los pacientes inmovilizados, quienes son susceptibles a pérdida en la densidad ósea,  muestran aumento de los niveles circulantes de esclerostina.

   La respuesta mecanosensible de los osteocitos a la carga mecánica sobre las extremidades ocurre a través de conexiones moleculares discretas entre la célula y la matriz extracelular que son mediadas por integrinas específicas.  Las integrinas son moléculas de adhesión que se extienden a partir de la superficie de la célula y transducen fuerzas a través de la célula cuando el extremo distal (extracelular) de la integrina se adhiere a un componente de la matriz extracelular, típicamente moléculas como fibronectina y vitronectina, las cuales a su vez están unidas a otros componentes de la matriz extracelular, creando una red de soporte rígida. Las integrinas α_vβ₅ y α₅β₁ se unen a un dominio arginina-glicina-ácido aspártico (RGD) de las moléculas extracelulares  fibronectina y vitronectina.

   Un trabajo reciente demuestra que la irisina se une directamente al receptor integrina αv expresado por los osteocitos y estimula la transducción de señal. La irisina no contiene ningún  dominio  RGD, pero contiene un asa muy similar al asa que contiene RGD en la fibronectina. Los autores demostraron que la irisina protege a los osteocitos de la apoptosis e induce la expresión de esclerostina, la cual a su vez estimula la actividad de los osteoclastos y, por consiguiente, incrementa la resorción ósea. Adicionalmente, en ratones, la carencia dc Fndc5, un gen que codifica el precursor transmembrana de irisina,  protege contra  la pérdida de hueso  inducida por ovariectomía, a través de la inactivación de la osteolisis osteocítica y la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Estos hallazgos son consistentes con la hipótesis que la liberación de irisina imita el efecto de una extremidad sin carga, lo cual reduce las fuerzas mecánicas a través de los osteocitos y conduce  a la producción aumentada de esclerostina. Sin embargo, son inconsistentes con los niveles de irisina relativamente elevados en individuos que practican regularmente ejercicio aeróbico y con el efecto protector del ejercicio contra la pérdida ósea. Cuando la irisina está ausente, los receptores integrina α_v se unen a moléculas extracelulares como la fibronectina y atenúan los efectores  de la actividad de los osteoclastos y la resorción ósea.

   En el tejido adiposo, la administración de irisina recombinante a ratones induce termogénesis, la cual es bloqueada por el cotratamiento con una molécula RGD que imita a la fibronectina. Este hallazgo indica que la irisina también actúa en el tejido adiposo a través de integrinas α_v. Los estudios demuestran que las integrinas α₅ y α_v son extensamente reguladas a la baja durante la formación de adipocitos y son expresadas en niveles detectables en adipocitos aislados cargados de lípidos (por ejemplo, adipocitos de tejido adiposo blanco). Más aún, la expresión de estas integrinas inhibe la adipogénesis en los preadipocitos. Como ocurre en el hueso, en donde la irisina parce inclinar el balance hacia uno de  dos fenotipos opuestos antagonizando la señal integrina, la formación de adipocitos marrones termogénicos (un proceso conocido como “marronización” de preadipocitos blancos) podría requerir la atenuación de la señal α_v a través de antagonizar su acción con irisina o una molécula similar a irisina. Estos hallazgos constituyen una nota de precaución con relación a la aplicación terapéutica de la irisina. Su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la obesidad (por ejemplo, diabetes tipo 2), a través de la marronización del tejido adiposo blanco, puede también provocar pérdida ósea que resulta en osteoporosis.

   En conclusión, la resorción ósea es mediada por la unión de la irisina a receptores integrina α_v expresados en los osteocitos. En este contexto, la irisina compite con la fibronectina y otras moléculas extracelulares por la unión a los receptores integrina α_v. En ausencia de irisina, la unión de los receptores integrina α_v a moléculas extracelulares como la fibronectina atenúa la actividad de los osteoclastos y, por lo tanto, la resorción ósea. La señal integrina también está involucrada en el efecto de la irisina sobre la marronización de preadipocitos en el tejido adiposo blanco.

Fuente: Farmer RS (2019). Boning up on irisin. The New England Journal of Medicine 380:1480-1482.