Obesidad, colesterol y cáncer de mama

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más prevalente en mujeres y la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo. La clasificación del carcinoma de mama obedece a las características clínico-patológicas y a  la expresión de receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR) y receptor de factor de crecimiento epidermal 2 (HER2). Los tumores que expresan receptores hormonales constituyen el subtipo más común de cáncer de mama, con aproximadamente 60-70% de los casos. El perfil genético, la edad de la menarquia y la menopausia, la paridad, la edad del primer parto, la ocurrencia previa de cáncer y el estilo de vida  son factores de riesgo para cáncer de mama. La identificación de factores genéticos heredables ha sido crítica para el entendimiento de la enfermedad. El estilo de vida es considerado un importante factor contribuyente de la etiología del cáncer de mama. La obesidad, el sobrepeso, el síndrome metabólico, el alcohol y la hipercolesterolemia representan factores de riesgo para el cáncer de mama, mientras el ejercicio regular parce ser protector. Sin embargo, su role en el cáncer de mama es aún desconocido. Identificar los factores del estilo de vida y sus mecanismos efectores es necesario para establecer nuevas reglas de prevención para el cáncer de mama.

   La obesidad definida como un índice de masa corporal (IMC) >30 kg/m² afecta a 600 millones de adultos en el mundo. La Organización Mundial de la Salud estima que 40% de las mujeres adultas presentan sobrepeso. El impacto de la obesidad sobre el riesgo de cáncer de mama difiere a través del estatus de la menopausia y los subtipos de  enfermedades. La evidencia actual sugiere que un alto IMC está asociado con un reducido riesgo de cáncer de mama en la premenopausia, pero fuertemente asociado con incremento en el riesgo de cáncer de mama después de la menopausia.  En mujeres premenopáusicas, la obesidad está asociada con un alto riesgo de cáncer de mama ER-negativo y triple negativo. Por otra parte, la obesidad postmenopáusica es un factor de riesgo para el inicio de cáncer de mama receptor de hormona-positivo. La obesidad y el sobrepeso están relacionados con menor supervivencia en el cáncer de mama.

   La excesiva ingesta calórica o un reducido gasto calórico provocan la expansión del tejido adiposo vía hiperplasia y/o hipertrofia de los adipocitos. Estas condiciones alteran la fisiología del tejido adiposo blanco (TAB) causando desregulación en la producción de hormonas esteroides y adipoquinas e inflamación crónica subclínica. Estas alteraciones han sido relacionadas con carcinogénesis, progresión del tumor y metástasis. La inflamación del tejido adiposo puede representar el enlace fisiológico entre obesidad y cáncer de mama. El tejido adiposo inflamado se caracteriza por la infiltración de macrófagos en una configuración llamada estructura similar  a corona (CLS). La presencia de CLS en el tejido adiposo de la mama está asociada con la activación de NF-κB y niveles elevados de factores pro-inflamación, lo cual resulta en regulación al alza de estradiol (E2). La producción local de estrógenos como resultado de la inflamación del TAB relacionada con la obesidad puede representar el disparador clave del desarrollo de cáncer de mama dependiente de hormona en mujeres postmenopáusicas. Las mujeres postmenopáusicas tienen adipocitos más grandes y mayor prevalencia y severidad de la inflamación del TAB en la mama. Los adipocitos producen leptina y adiponectina, las cuales participan en la regulación de la ingesta calórica y el metabolismo, la inflamación, la angiogénesis y la proliferación celular. Las células de cáncer de mama son rodeadas e influenciadas por este microambiente. La leptina está fuertemente involucrada en la carcinogénesis mamaria y puede contribuir a los mecanismos pro-inflamatorios locales, especialmente en pacientes obesos. Hay una correlación positiva entre IMC y niveles de leptina, mientras las concentraciones de adiponectina disminuyen con el aumento de la adiposidad. La elevada relación leptina/adiponectina que se observa en la obesidad ha sido implicada en transformación neoplásica y  progresión del tumor. La leptina puede actuar como un enlace molecular entre obesidad y cáncer de mama. Las células de cáncer de mama sobre expresan receptor de leptina, lo cual las vuelve más susceptibles a la influencia de los elevados niveles de leptina típicos de los pacientes obesos. Los efectos de la leptina en las células de cáncer de mama incluyen inhibición de señales pro-apoptosis, sensibilización a estrógenos y modulación del microambiente del tumor, contribuyendo a mecanismos pro-inflamatorios locales y promoviendo el crecimiento del tumor mamario.  Adicionalmente, los elevados niveles de leptina en pacientes con cáncer de mama han sido relacionados con riesgo de metástasis y menor supervivencia.

   El alto nivel plasmático de colesterol es común  en la obesidad. Sin embargo, su impacto como factor de riesgo del cáncer de mama es conflictivo y no está claro si el colesterol total, la  lipoproteína de baja densidad-colesterol (LDL-C) o la lipoproteína de alta densidad-colesterol (HDL-C) contribuyen a la enfermedad. Es importante diferenciar la asociación entre colesterol total y riesgo de cáncer de mama y el rol de la dieta rica en grasas en el inicio de la enfermedad. Un meta-análisis de estudios prospectivos sugiere una modesta pero estadísticamente significativa asociación inversa entre los niveles de colesterol total con riesgo de cáncer de mama. Otro estudio demostró que las mujeres mayores de 40 años con alto nivel de colesterol son menos propensas a desarrollar cáncer de mama en comparación con las mujeres sin niveles altos de colesterol. De las pacientes que desarrollan cáncer de mama, aquellas con alto nivel de colesterol tienen 40% menos riesgo de muerte. Los autores concluyen que las mujeres con colesterol alto tienen tasa más bajas de cáncer de mama y mayor supervivencia. Una potencial explicación para estos hallazgos es que el uso de  estatinas  para disminuir los niveles de colesterol puede reducir el riesgo de cáncer de mama, la recurrencia de cáncer de mama y la tasa de mortalidad. Sin embargo, la evidencia de varios meta-análisis sobre el efecto protector de las estatinas en el cáncer de mama es conflictiva. Actualmente hay un significativo interés en el potencial beneficio de la medicación que reduce el colesterol en pacientes con cáncer de mama. En el estudio del Breast International Group, las pacientes que iniciaron esta medicación en combinación con la terapia endocrina estándar demostraron mayor tiempo de supervivencia libre de enfermedad, mayores intervalos libres de cáncer de mama y mayores intervalos libres de recurrencia de cáncer de mama.

   El 27-hidroxicolesterol, 27-HC, ((3β,25R)-colest-5-ene-3,26-217diol) es un metabolito primario de la hidroxilación del colesterol mediada por la CYP27A1 y circula en concentraciones comparables o ligeramente mayores que otros oxiteroles.  En modelos de enfermedad cardiovascular, el 27-OHC actúa como un antagonista del ER, mientras en osteoblastos y modelos celulares de cáncer de mama ER-positivo funciona como un agonista parcial del ER. Sobre la base de estos y otros reportes, el 27-HC es considerado actualmente como un modulador selectivo de receptor de estrógeno (SERM) producido endógenamente. Los SERM modulan la actividad de ER de una manera contexto-específica y su uso terapéutico reduce significativamente la incidencia de cáncer  de mama. El SERM mejor caracterizado es el tamoxifeno, el cual actúa como un antagonista de ER. Los niveles intra-tumorales de 27-HC son seis veces mayores en los tumores de mama ER-positivos en comparación con el tejido normal adyacente y actúa como un agonista parcial en modelos de cáncer de mama ER-positivos, estimulando su proliferación. Recientemente  se ha propuesto la hipótesis que el 27-HC, más que el colesterol per se, es responsable de estimular la proliferación de las células de cáncer de mama ER-positivos. El 27-HC también tiene actividad como agonista del receptor hepático X (LXR), cuya activación resulta en la inhibición de la proliferación celular secundaria a la salida de colesterol en la célula. La co-activación de ER y LXR resulta en señal intracelular competitiva y modulación cruzada. En las células de cáncer de mama ER-positivo, la “actividad ER” del 27HC prevalece sobre la acción inhibidora del crecimiento del LXR.

   Generalmente, la ingesta de grasa saturada en la dieta es sinónimo de ingesta de colesterol. Está bien establecido que la grasa saturada eleva la LDL-C, involucrada en ateroesclerosis y enfermedad cardiovascular. En un meta-análisis que examina la asociación entre colesterol de la dieta y cáncer de mama se reporta una asociación significativa cuando el consumo de colesterol es >370 mg/día. Este resultado sugiere una asociación del colesterol de la dieta con cáncer de mama. Por el contrario, algunos estudios epidemiológicos no establecen dicha asociación y restringen el impacto del colesterol de la dieta a grupos específicos de pacientes.  La dieta mediterránea es un buen ejemplo de una dieta baja en grasa y se caracteriza por una alta ingesta de aceite de oliva virgen, vegetales, frutas, proteínas vegetales, pescado y otros alimentos del mar, granos enteros, nueces, acompañada con la ingesta moderada de alcohol y bajo consumo de carnes rojas. Los efectos beneficiosos de la dieta mediterránea han sido observados con respecto a la disminución del riesgo de cáncer de mama y la recurrencia de cáncer de mama, mientras mejora la supervivencia.

   En conclusión, el sobrepeso y la obesidad están íntimamente relacionados con el desarrollo y la recurrencia de cáncer de mama. La interacción entre la obesidad, la inflamación y el microambiente del tumor manejan la expansión del tumor, primariamente en pacientes postmenopáusicas y sensibles a hormonas.  Varios meta-análisis proporcionan evidencia que la obesidad incrementa 35-40% el riesgo de recurrencia y muerte, independientemente del estatus menopáusico o de receptor hormonal. En este contexto, la prevención del cáncer de mama requiere control del peso corporal, especialmente en la menopausia. El rol del colesterol sanguíneo total en el desarrollo del cáncer de mama es controversial. La mayoría de estudios demuestran que los altos niveles de colesterol previos al diagnóstico protegen contra el desarrollo de tumores, un efecto que algunos autores atribuyen al uso de estatinas para reducir el colesterol. Sin embargo, otros estudios reportan una asociación significativa entre el colesterol de la dieta y el riesgo de cáncer de mama cuando la ingesta de colesterol es >370 mg/día.

Fuente: García-Estevez L, Moreno-Bueno G (2019). Updating the role of obesity and colesterol in breast cancer. Breast Cancer Research 21:35.