Ritmos circadianos, ejercicio y enfermedad metabólica

Las células de los mamíferos poseen un reloj molecular interno que consiste en asas transcripción/translación de retroalimentación autorreguladora. A nivel fisiológico, los relojes circadianos manejan el metabolismo del cuerpo. A nivel molecular, los ritmos circadianos de la célula son producidos por la actividad de los activadores transcripcionales CLOCK y BMAL1 y sus genes blancos período (PER), criptocromo (CRY) y NR1D1 (que codifica REV-ERBα), los cuales se acumulan temporalmente y forman un complejo represor que interactúa con CLOCK y BMAL1 para inhibir la  transcripción. El asa de retroalimentación de la célula es altamente regulado por varios factores, incluyendo la actividad del reloj master localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo. La evidencia acumulada sugiere que la disrupción de esta maquinaria es altamente perjudicial para el metabolismo. Por ejemplo, en varios modelos animales, la disrupción de la maquinaria reloj resulta en obesidad y resistencia a la insulina. Adicionalmente, la disrupción indirecta de la maquinaria reloj, a través de pobres patrones de sueño o turnos laborales variables pueden tener efectos perjudiciales similares sobre el metabolismo en humanos.

   Varios estudios han demostrado que el ejercicio modifica el ritmo de la maquinaria reloj en el músculo esquelético.  Sin embargo, el tiempo óptimo de ejercicio para la salud y el potencial del ejercicio de entrenamiento para mejorar los efectos de la disrupción de los ritmos circadianos no han sido dilucidados plenamente. El ejercicio de entrenamiento habitual tiene muchos beneficios para la salud y puede ser una herramienta terapéutica para la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas. El moderno estilo de vida interactúa con la biología subyacente para crear un ambiente en el cual pueden florecer enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). En este ambiente, la exposición a la luz artificial, la alteración de los horarios de trabajo y/o sueño, la dieta, la falta de actividad física y los alimentos ricos en calorías son factores contribuyentes del aumento de enfermedad metabólica y DMT2. La disrupción  de los ritmos diurnos está relacionada con un incremento en el riesgo de desarrollar enfermedad metabólica.

   La disrupción de los ritmos diurnos puede ocurrir por cambios en el horario laboral, mutaciones genéticas que dan origen a ritmos circadianos divergentes o exposición aberrante a fuentes de luz artificial. Adicionalmente, los patrones de alimentación u otras conductas pueden modular los patrones de sueño y la maquinaria de reloj celular que regula los ritmos circadianos. La interacción entre factores ambientales y la biología heredada  puede provocar perturbaciones en los patrones de conducta  y el funcionamiento molecular de las células, lo cual puede alterar los procesos metabólicos necesarios para mantener la salud. Aunque el ejercicio mejora muchos de los procesos perjudiciales asociados con estos fenómenos,  la investigación sobre el tiempo óptimo de ejercicio es escasa. En otras palabras, no está claro si hay un tiempo del día adecuado para disparar una respuesta óptima al entrenamiento. El músculo esquelético tiene muchos genes controlados por reloj y la capacidad de ejercicio fluctúa en el curso del día. Si el tiempo de ejercicio puede ser optimizado para que coincida con la mayor respuesta fisiológica y molecular al ejercicio, aumentaría su potencia como herramienta terapéutica. El ejercicio, además de beneficiar la salud metabólica, puede ser una herramienta para mejorar la calidad del sueño. Los efectos beneficiosos del ejercicio sobre el sueño pueden tener relevancia en el tratamiento de la disrupción de los patrones de sueño aunque también podría tener efectos negativos si se realiza en un tiempo en el cual el participante no está acostumbrado.

   La disrupción de la maquinaria reloj  puede alterar el metabolismo del músculo esquelético y por consiguiente la respuesta del individuo al ejercicio. Por ejemplo, un polimorfismo CRY (rs2287161) interactúa con un incremento en la ingesta de carbohidratos asociado con resistencia a la insulina en individuos homocigotos para el alelo C menor (CC). Aunque el mecanismo de esta interacción es desconocido, está demostrado que la variante rs2287161 modula al factor de transcripción del sitio de unión de CRY1. En términos de músculo esquelético, la depleción de BMAL1 específico de músculo resulta en resistencia a la insulina y obesidad en ratones. Adicionalmente, el reloj del músculo esquelético (BMAL1 y REV-ERBα) controla la programación transcripcional del metabolismo de lípidos y aminoácidos a través de la unión directa a blancos de estas rutas. En ratones BMAL1^-/-, la glucólisis anaeróbica, la respiración mitocondrial y la transcripción del gen del factor inducido por hipoxia 1a (HIF1a) están reducidas. Más aún, en células de músculo esquelético humano, la eliminación de CLOCK reduce la expresión de HIF1a. Entonces, en el músculo esquelético, la actividad de la maquinaria reloj está estrechamente asociada al flujo metabólico. Por otra parte, la actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un sensor energético clave en el músculo esquelético, puede reducir la estabilidad de CRY1 directamente y la de PER2 a través de la fosforilación mediada por la caseína quinasa 1ε. Asimismo, CRY1 y CRY2 interactúan con el receptor activado por proliferador de peroxisoma-δ (PPARδ) sensible a lípido para suprimir su actividad. El CRY2 puede ser de particular importancia en el músculo esquelético porque también interactúa con BCLAF1 para estabilizar el mARN de Tmem176b, un gen asociado con la fusión de los miocitos.

   La actividad física modula el reloj molecular en el músculo esquelético, afectando tanto la amplitud como la fase de los ritmos circadianos. Un estudio de músculo esquelético desnervado en roedores reporta que la remoción de la activación  de la neurona motora desregula moderadamente la actividad transcripcional circadiana. En humanos, el ejercicio de resistencia altera la expresión de los genes circadianos e induce un cambio de fase de los genes reloj. Estos datos apoyan la propuesta que la maquinaria reloj regula la respuesta transcripcional al ejercicio. Adicionalmente, la ablación genética de Cry1 y Cry2 incrementa la capacidad de ejercicio en ratones y, en estudios en humanos, los miotubos de atletas entrenados conservan la expresión rítmica de los genes SIRT1 y NAMPT en comparación con individuos delgados u obesos no entrenados, o pacientes con DMT2. Más aún, la amplitud de la expresión del gen NR1D1 se correlaciona con la sensibilidad a la insulina y el estatus del entrenamiento al ejercicio. Por lo tanto, el estatus de la maquinaria reloj en el músculo esquelético es clave en la regulación de la respuesta molecular al ejercicio, particularmente en términos de la expresión de genes. Si estos resultados son completamente recapitulados en la fisiología humana no está claro, pero el ejercicio habitual está asociado con una alteración  de la amplitud de los genes reloj en los miotubos humanos.

   Otro parámetro que relaciona el metabolismo con el reloj en el músculo esquelético es la función mitocondrial. La reducida capacidad oxidativa del músculo esquelético está asociada con una disminución en el rendimiento en el ejercicio y el desarrollo de DMT2. Los estudios sobre este tema también indican que la dinámica mitocondrial (fusión y fisión de mitocondrias) puede oscilar de una manera circadiana. Sin embargo, el contenido mitocondrial, medido por ADN mitocondrial, niveles de proteína, masa mitocondrial o expresión de PGC1α, no es expresado rítmicamente en el músculo esquelético humano. Por lo tanto, los cambios diurnos en la función mitocondrial del músculo esquelético probablemente son un resultado de los cambios en la morfología mitocondrial y/o dinámica mitocondrial y/o mitofagia, las cuales  son potenciales candidatas para regulación circadiana. La desregulación de la fusión y fisión mitocondrial puede ser importante en la patología de la DMT2. Estos datos indican que la dinámica mitocondrial en el músculo esquelético también puede participar en la modulación de la maquinaria reloj. El ejercicio remodela la morfología y la dinámica mitocondrial, tanto agudamente como crónicamente. Por lo tanto, el tiempo de ejercicio que coincide con el periodo de dinámica mitocondrial puede incrementar los efectos agudos del ejercicio en términos de la captación y utilización de sustratos. 

   Los beneficios del ejercicio para la salud no han sido estudiados extensamente con relación a la hora del día óptima. Sin embargo, existen datos con respecto a la interacción entre la hora del día y el rendimiento del ejercicio. Por ejemplo, muchos records mundiales son rotos por los atletas en las primeras horas de la  noche, aun con condiciones ambientales parcialmente controladas. Por otra parte, a menudo se observa mayor fuerza, resistencia y potencia en la tarde y la noche en comparación con la mañana. Las disrupciones del ritmo diurno también pueden afectar negativamente el rendimiento atlético. El viaje trans-meridiano tiene un gran efecto negativo sobre el rendimiento y los indicadores de fatiga. El cronotipo de un atleta también puede tener un rol en el rendimiento de ejercicio en diferentes horas del día.

   Las diferentes modalidades de ejercicio resultan en diversas perturbaciones metabólicas y rutas de señalización, incluyendo el tipo de fibra muscular reclutado durante el ejercicio. En el ejercicio de alta intensidad o ejercicio de resistencia, son reclutadas una mayor cantidad de fibras tipo II que en el ejercicio de baja intensidad, el cual predominantemente recluta fibras tipo I. Las fibras tipo II son de sacudida rápida, fatigables y más glucolíticas que las fibras tipo I altamente oxidativas. El patrón de expresión de los genes circadianos de la maquinaria reloj es similar en estos tipos de fibras. El reclutamiento diferencial de los tipos de fibra durante el ejercicio puede influir en la expresión de genes circadianos de una manera ejercicio-específica. El ejercicio de resistencia es la forma más susceptible a los ritmos diurnos. El pico de fuerza casi siempre es más alto en la tarde y la noche (16:00-20:00 horas) y más bajo en la mañana (06:00-10:00 horas). La respuesta al ejercicio de resistencia es particularmente susceptible a la hora del día. En el ejercicio de alta intensidad y corta duración se observa un patrón de rendimiento similar al del ejercicio de resistencia. Por otra parte, los individuos con ejercicio en primeras horas de la noche  ganan más masa muscular (mayor síntesis de proteínas) que los individuos con ejercicio en la mañana. Sin embargo, las diferencias en el entrenamiento funcional entre el ejercicio en la noche y la mañana pueden ser minimizadas una vez que el individuo se aclimata al entrenamiento de ejercicio  en la mañana, aunque persisten las diferencias en la síntesis de proteínas musculares. El efecto sobre la síntesis de proteínas puede ser mediado por el ejercicio en varios estados nutricionales.

   Las señales derivadas del NSQ pueden influir en los relojes de los tejidos periféricos, incluyendo el reloj del músculo esquelético, además de influir en las variaciones de la temperatura corporal, los niveles de factores secretados (como la insulina) y la actividad del sistema nervioso autónomo. De estos, un factor clave que puede influir en el rendimiento del ejercicio en horas específicas del día es la temperatura corporal, pero más específicamente la temperatura central del cuerpo y del músculo esquelético, las cuales tiene un pico en las últimas horas de la tarde o en las primeras horas de la noche. Explícitamente, la temperatura central del cuerpo incrementa aproximadamente 0,8^oC y la temperatura del músculo esquelético incrementa >0,35^oC en esos horarios. La temperatura de los músculos esqueléticos tiene un efecto multifactorial sobre los procesos metabólicos locales y la eficiencia contráctil. El recambio de ATP, el consumo de fosfocreatina y la velocidad de conducción de la fibra muscular aumentan con el incremento de la temperatura del músculo esquelético. La maquinaria reloj en el músculo esquelético responde fuertemente a la sincronización por temperatura, controlada por el NSQ. La respuesta termorreguladora al ejercicio también oscila con el ciclo circadiano, con una aparente reducida capacidad para disipar calor del cuerpo en horas de la mañana en comparación con las primeras horas de la noche. Esta reducida capacidad para disipar calor podría ser un factor que dispara el incremento en el rendimiento del ejercicio en las primeras horas de la noche en comparación con la mañana. En apoyo de esta teoría, las fatigas central y periférica, que a menudo se manifiestan como reducción de la activación contráctil voluntaria, están asociadas con la temperatura central (y en alguna extensión, la temperatura periférica). Un activo o pasivo calentamiento de los tejidos centrales y periféricos mejora la potencia y la fuerza (aunque el calentamiento por arriba de los niveles óptimos de 38,5^oC no es muy efectivo y puede ser perjudicial para el rendimiento).

   Otros determinantes cruciales del rendimiento del ejercicio son las fluctuaciones en la secreción hormonal y el metabolismo. Por ejemplo, los niveles plasmáticos de testosterona y cortisol muestran variaciones diurnas pre-ejercicio y post-ejercicio, aunque la magnitud de la respuesta al ejercicio es similar en la tarde y en la mañana. En hombres jóvenes sanos, las concentraciones plasmáticas de testosterona y cortisol son mayores a las 08:00 horas que a las 22:00 horas, mientras la relación testosterona:cortisol es mayor a las 20:00 horas que a las 08:00 horas. Se puede especular que las fluctuaciones en testosterona y/o cortisol son parcialmente responsables de las fluctuaciones diurnas agudas en respuesta al ejercicio de  resistencia. Sin embargo, la relevancia fisiológica de estas fluctuaciones para el ejercicio es aún motivo de debate.

   Otro factor clave que afecta las fluctuaciones diurnas en la capacidad, rendimiento y respuesta al ejercicio es el metabolismo y la disponibilidad de sustratos energéticos. El alimento y la alimentación son “Zeitgeber” per se, y los relojes moleculares intrínsecos responden primariamente a las conductas alimentarias habituales. La regulación fisiológica de glucosa y triglicéridos es un factor importante en los ritmos diurnos en general y en la respuesta al ejercicio. Los niveles de glucosa y triglicéridos son parcialmente controlados por relojes intrínsecos en varios tejidos. El NSQ también maneja las variaciones diurnas en la captación postprandial de triglicéridos en  músculo esquelético y tejido adiposo marrón en ratas, probablemente a través de una ruta mediada por REV-ERBα. El ejercicio de diferentes intensidades altera profundamente el metabolismo postprandial de triglicéridos.

   La evidencia epidemiológica sugiere que la DMT2 y la obesidad están asociadas con pérdida de la calidad de sueño, aunque se desconoce si esto es un fenómeno causal. Más aún, la DMT2 o la obesidad pueden intrínsecamente alterar la maquinaria reloj. Como el ejercicio es conocido por “resetear” genes reloj en  músculo esquelético y otros tejidos, es posible suponer que el ejercicio puede ayudar a mejorar ritmos circadianos patológicamente deteriorados. En este contexto, el ejercicio de alta intensidad incrementa la concentración plasmática de la molécula promotora del sueño adenosina en ratas. En humanos, el ejercicio habitual mejora la calidad del sueño aun en ausencia de ejercicio agudo. Por otra parte, el ejercicio agudo antes de las 22:00 horas incrementa la calidad del sueño. Sin embargo, el ejercicio que se hace poco tiempo antes de dormir puede inducir una respuesta al estrés que atenúa la  mejoría y puede ser perjudicial para  la calidad del sueño. Los procesos biológicos que median el incremento en el riesgo de resistencia a la insulina y DMT2 provocado por la disrupción de ritmos circadianos son multifactoriales. Por ejemplo, factores ambientales interactúan con la biología circadiana. La carencia de sueño debida a cambios en los patrones diurnos también tiene un importante rol en el incremento en el riesgo resistencia a la insulina debida disrupción de los ritmos circadianos.

   En conclusión, el ejercicio es un potente modulador del metabolismo del músculo esquelético, y está claro que el músculo esquelético tiene un fuerte perfil circadiano. La mayoría de estudios indican que el rendimiento del ejercicio es mayor en horas de la tarde y la noche que en horas de la mañana. Varios factores pueden influir en este hallazgo, incluyendo regulación neuromuscular, termorregulación circadiana, metabolismo hormonal, estatus nutricional y el reloj molecular del músculo esquelético. La sincronización del ejercicio con el reloj molecular circadiano puede maximizar los beneficios promotores de salud del ejercicio en la  prevención y el   tratamiento de individuos con  enfermedades metabólicas.

Fuente: Gabriel BM, Zierath JR (2019). Circadian rhythms and exercise-re-setting the clock in metabolic disease.  Nature Reviews Endocrinology 15: 197-206.

Función de los receptores de melatonina en el sueño

De acuerdo con la hipótesis de la homeostasis sináptica, el sueño es el precio que paga el cerebro por la plasticidad. Durante la vigilia, el proceso de aprendizaje requiere la fortaleza de las conexiones a través del cerebro. Este proceso incrementa la necesidad celular de energía, disminuyendo las tasas señal-ruido y satura el aprendizaje. Durante el sueño, la actividad cerebral espontanea renormaliza la fuerza sináptica y restaura la homeostasis celular. La actividad de las sinapsis durante el sueño puede explicar también los beneficios del sueño sobre la adquisición, consolidación e integración  de la memoria.

   En mamíferos, el sueño fisiológico comprende dos estados diferentes llamados sueño de movimientos oculares rápidos (MOR) y sueño no MOR que se alternan a través de la noche de una manera cíclica. El sueño MOR ocurre en periodos cortos, caracterizados por una disminución en el tono muscular y asociados con una profunda activación simpática incluyendo incrementos en la frecuencia cardiaca, la respiración, la presión arterial y la temperatura corporal. Los períodos NMOR son más largos y están asociados con una activación parasimpática que se manifiesta con disminución de baja frecuencia cardiaca, baja presión arterial y disminución de la temperatura corporal. Mientras los sueños estructurados ocurren principalmente en el sueño MOR, los sueños no estructurados y bizarros ocurren en el sueño NMOR. En adultos, cerca de 75-80% del tiempo total de sueño corresponde al sueño NMOR mientras el restante 20-25% corresponde a sueño MOR.  Durante la noche, los sujetos adultos usualmente experimentan cuatro a cinco ciclos NMOR-MOR. Los recién nacidos tienen más tiempo de sueño MOR y el tiempo de sueño NMOR aumenta progresivamente con los años a expensas del sueño MOR. El sueño NMOR es dividido en estados progresivamente más profundos  -llamados estado N1, estado N2 y estado N3- que pueden ser distinguidos en el trazo del electroencefalograma (EEG). El estado N3, comúnmente referido como sueño de ondas lentas (SOL) y durante el cual hay sueño profundo o de ondas delta, es importante para la restauración cerebral, la recuperación, mantenimiento y consolidación de la memoria y la regulación metabólica.

   Los efectos fisiológicos de la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) en el cerebro resultan de la activación de receptores acoplados a proteína G de alta afinidad, referidos como MT1 y MT2. Estos receptores activan principalmente proteínas Gi con inhibición de la adenil ciclasa y la consiguiente disminución de los niveles intracelulares de cAMP. Las líneas de investigación recientes indican que los receptores de melatonina  pueden formar hetero-oligómeros MT1/MT2 y también formar heterómeros con otros receptores incluyendo al receptor de serotonina 5-HT_2c. Los heterómeros exhiben propiedades funcionales diferentes a las de los correspondientes homómeros. Por ejemplo, en el heterómero MT2/5-HT_2c la unión de melatonina induce la activación de la señal Gq a través de una transactivación del receptor serotonérgico causada por cambios conformacionales del receptor MT2, el cual normalmente no se acopla a la Gq. 

   La melatonina (MLT) es sintetizada por la glándula pineal y se postula que tiene efectos hipnóticos en humanos, aunque estos resultados son aún controversiales.  El meta-análisis sobre los efectos de la MLT sugiere que tiene un efecto soporífero, pero no tiene efectos sobre el mantenimiento y la calidad del sueño.  Varios estudios en animales han demostrado que la MLT reduce el tiempo del inicio del sueño e incrementa el SOL y el sueño MOR, efectos que pueden ser bloqueados con antagonistas del receptor GABA_A. Otros estudios sugieren que la MLT regula el sueño MOR pues la lesión de la glándula pineal o la inhibición de la síntesis de MEL reducen la densidad del sueño MOR durante los períodos de luz y oscuridad. Los efectos de la MLT (3-5 mg/kg) en ratas (animales nocturnos) dependen del tiempo del día. La MLT prolonga  la latencia del sueño en el periodo tardío de luminosidad, aumenta la fragmentación del sueño en el periodo temprano de luminosidad y eleva la temperatura corporal. El sueño MOR se reduce cuando las ratas son tratadas con MLT después del inicio del periodo  de oscuridad. Estos hallazgos indican que la MLT induce cambios que son típicos del periodo de oscuridad de cada especie, es decir, vigilia en animales nocturnos y sueño en animales diurnos.   Por otra parte, los registros electrofisiológicos en monos indican que la MLT solo tiene un débil y transitorio efecto sobre el sueño en estas especies, disminuyendo la latencia del primer episodio del sueño.

   El sueño es regulado por dos procesos, la homeostasis sueño/vigilia y el reloj circadiano. En los mamíferos, el reloj circadiano master está localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo. El NSQ recibe impulsos directos acerca del ciclo día/noche ambiental a partir de la retina vía tracto retinohipotalámico, y controla la síntesis de MLT en la glándula pineal. A su vez, la MLT controla la actividad del NSQ a través de un mecanismo de retroalimentación que involucra receptores MT1 y MT2 localizados en el NSQ. El receptor MT2 es probablemente el más involucrado en la regulación del sueño NMOR pero el receptor MT1 puede contrarrestar los efectos mediados por MT2. Esta hipótesis es apoyada por el hecho que ratones MT1 y MT2 “knockout” así como ratas pinealectomizadas no muestran alteraciones de la duración de los sueños MOR y NMOR. Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad que la MLT actúe sobre el sueño a través de mecanismos independientes de la activación de MT1/MT2. La evidencia demuestra que la MLT puede interactuar con otros sistemas de neurotransmisores involucrados en la neurobiología del sueño incluyendo alfa-7 nicotínico o receptores de GABA y liberación de serotonina.  

   El rol de los receptores de MLT en el sueño ha sido investigado en ratones knockout para MT1 y/o MT2. La carencia de receptores MT1 y MT2, sorprendentemente, no afecta significativamente la cantidad  de sueño NMOR y MOR durante las 24 horas. Por el contrario, ocurre un leve pero significativo incremento en el tiempo  de vigilia durante las 24 horas. Estos hallazgos sugieren que la carencia de los dos receptores de melatonina solo influye mínimamente en las dos etapas del sueño. Por otra parte, la carencia de MLT (ligando fisiológico de los receptores MT), debida a pinealectomía,  tampoco afecta significativamente la duración del sueño. En ratones MT1 KO, se observa una significativa disminución en la duración del sueño MOR, lo cual sugiere un rol central de los receptores MT1 en la regulación del sueño MOR. Por el contrario, el posible involucramiento de los receptores MT1en el sueño NMOR aún no está claro. Los ratones MT2 KO muestran una significativa reducción de la duración del sueño NMOR durante 24 horas, con la disminución  debida principalmente a un efecto que ocurre durante la fase de luz (inactiva). La duración del sueño MOR no es afectada en los ratones MT2 KO. Estos hallazgos en los ratones MT2 KO demuestran un rol selectivo de los receptores MT2 en la regulación del sueño NMOR. En resumen, los receptores MT1 están involucrados principalmente en la regulación del sueño MOR mientras los receptores MT2 regulan principalmente el sueño NMOR.

   El NSQ es el marcapaso de los ritmos circadianos en el cuerpo, incluyendo el ciclo sueño/vigilia. Los receptores MT1 y MT2 han sido reportados en el NSQ. Sin embargo, mientras la presencia de los receptores MT1 ha sido demostrada con varias técnicas, los datos sobre la presencia de los receptores MT2 no son muy claros y solo señalan una expresión muy baja. Varios estudios reportan la expresión de receptores MT2 en áreas críticas para las funciones del sueño. La inmunoreactividad  MT2 de cuerpos neuronales y dendritas ha sido consistentemente observada en septum, capas CA2 de hipocampo, núcleo supraóptico, núcleo reticular del tálamo, núcleo rojo, pars reticulata de la sustancia negra, núcleo oculomotor y núcleo tegmental ventral. Moderada inmunoreactividad MT2 ha sido observada en globo pálido interno, giro dentado del hipocampo, núcleo paraventricular del hipotálamo y colículo inferior. El tálamo reticular (TR) es una pequeña área cuya activación promueve el sueño NMOR conectando estructuras cerebrales profundas con la corteza cerebral vía rutas tálamo-corticales. Durante los episodios de sueño NMOR, las neuronas TR descargan de un modo brote-disparo lento y  rítmico que es transmitido a los núcleos talámicos y modulado por impulsos corticotalámicos, lo cual resulta en una amplia sincronización a través de ensambles neuronales. La actividad rítmica promueve el sueño NMOR y, por tanto, los receptores MT2 pueden ser vistos como componentes claves en la regulación del sueño.

   Las orexinas, también conocidas como hipocretinas, son neuropéptidos sintetizados en el cerebro exclusivamente por neuronas en el área hipotalámica lateral (AHL), que establecen conexiones excitadoras con los núcleos que promueven el despertar. Entonces, las orexinas son neurotransmisores cruciales que promueven la vigilia y la MLT inyectada en el AHL  es capaz de inducir sueño vía receptores MT1. Los receptores MT1 también son expresados en   neuronas 5-HT del rafe dorsal. Las neuronas 5-HT disparan en una tasa constante durante la vigilia, disminuyen su tasa de disparo durante el sueño NMOR y son virtualmente silentes durante el sueño MOR.

   La manera en la cual el cerebro alterna ciclos de sueño NMOR y sueño MOR es aún desconocida. Sin embargo, hay algunas hipótesis. Los receptores MT1 y MT2 están presentes en la retina y el tracto retinohipotalámico que contiene células ganglionares intrínsecamente fotosensibles y el fotopigmento melanopsina, establece sinapsis en el NSQ, un área rica en receptores MT1 y MT2. Las señales circadianas del NSQ son transmitidas secuencialmente al núcleo paraventricular, núcleo intermedio lateral de la médula espinal, ganglio cervical superior y  la glándula pineal. La glándula pineal produce melatonina cuando es estimulada por las neuronas glutamatérgicas del NSQ (en respuesta a la oscuridad). La melatonina es entonces liberada en la circulación sanguínea y alcanza los diversos órganos del cuerpo incluyendo el cerebro donde interactúa con receptores MT1 y MT2 localizados en áreas NMOR (incluyendo TR) o áreas MOR (incluyendo locus coeruleus (LC) e hipotálamo lateral (HL)). Estas áreas regulan en conjunto los ciclos del sueño. Se propone la hipótesis que el pico de MEL entre las 12 y las 3 am puede desensibilizar o regular a la baja sus propios receptores, generando una expresión y/o sensibilidad diferencial de MT1 (sueño MOR) y MT2 (sueño NMOR) que a su vez puede generar una clase de balance rítmico entre sueño NMOR, sueño MOR y vigilia. En apoyo de esta hipótesis, está demostrado que los receptores MT2 se desensibilizan rápidamente después de la exposición a MEL. La MEL estimula los receptores MT2 en las regiones cerebrales que activan el sueño NMOR: las áreas tálamo-reticular y preóptica, incluyendo el área preóptica ventrolateral (APOV) y área preóptica mediana (APOM). Específicamente, el APOM regula la actividad del APOV. Durante la transición de vigilia y sueño, el APOM, el cual específicamente contiene neuronas que disparan durante el SOL y el sueño paradójico o MOR, con actividad de descarga baja (<5Hz) después del inicio del sueño y un gradual incremento en la tasa de descarga. 

   Durante el sueño NMOR, dos núcleos son particularmente activos, el TR que contiene receptores MT2 y de GABA, es responsable de los impulsos talamocorticales a la corteza prefrontal y el APOV que contiene receptores de GABA y galanina e inhibe neuronas noradrenérgicas, serotonérgicas, colinérgicas, histaminérgicas y orexinérgicas. Estos núcleos juegan un rol en el modelo de inhibición reciproca del ciclo sueño-vigilia. En particular, durante el sueño NMOR, el APOV envía impulsos para reducir la actividad del sistema orexinérgico del despertar y de las neuronas de núcleos monoaminérgicos, incluyendo el área tegmental ventral (ATV) que contiene neuronas dopamina (DA), el rafe dorsal (RD) que contiene neuronas serotonina (5-HT) y el LC que contiene neuronas noradrenérgicas, a través de la liberación de los neurotransmisores inhibidores GABA y galanina. Como mecanismo de retroalimentación, las neuronas del APOV reciben impulsos de los núcleos del despertar ATV, RD y LC. EL APOV también recibe impulsos del histaminérgico núcleo tuberomamilar (NTM). El APOV es considerado también un potencial núcleo “MOR ON”, llevando al cerebro al modo sueño MOR. Por otra parte, durante el sueño MOR, las neuronas del núcleo sublateral (NSL), el cerebro anterior basal (CAB), el tegmentum lateral/tegmentum pedunculopontino (TL/TPP, rico en receptores de acetilcolina) y la médula ventromedial (MVM) se vuelven particularmente activas.

   Varios investigadores han propuesto la hipótesis que el sueño MOR es mediado principalmente a través de neuronas colinérgicas localizadas en el TL/TPP. Estas neuronas son activas durante el sueño MOR y generan la activación cortical y la atonía típica de este estado del sueño, y son inactivas durante el sueño NMOR. Las neuronas del TL/TPP envían impulsos a la MVM, la cual inhibe neuronas motoras a través de la liberación de GABA y glicina en las neuronas motoras espinales y del tallo cerebral, lo cual produce atonía. Las neuronas del TL/TPP son también la principal fuente de acetilcolina (AC) del tálamo: la activación de esta ruta AC despolariza las neuronas talámicas generando la activación cortical asociada con el sueño MOR. Otros núcleos importantes para la regulación del sueño MOR son: (1) el núcleo sublaterodorsal (NSL) que produce GABA y glutamato y se proyecta a las neuronas premotoras glicinérgicas/GABAergicas en la MVM y el asta ventral de la médula espinal, y a través de estos circuitos inhibe las neuronas motoras durante el sueño MOR. (2) Neuronas que contienen hormona concentradora de melanina (MCH) que disparan durante el sueño MOR y disminuyen su actividad durante el sueño NMOR y la vigilia. (3) Las neuronas LC que disparan como una función de vigilancia y alerta (4-6 Hz) durante la vigilia quieta y con  activación sostenida durante el alerta y el estrés. La actividad de las  neuronas noradrenérgicas  del LC disminuye marcadamente durante el sueño NMOR y es completamente silente durante el sueño MOR. Otro núcleo colinérgico que es activo durante el sueño MOR y la vigilia es el HL que contiene receptores MT1 y receptores de orexinas.

   Los estudios en animales demuestran débiles propiedades hipnóticas de la MEL exógena y que la MEL hace un pico al mismo tiempo –entre 1 y 3 am- en animales diurnos y nocturnos. Estas observaciones han dado lugar a la hipótesis que la MEL per se no es un neuromodulador que actúa sobre el sueño, sino que influye en los ritmos circadianos incluyendo la regulación circadiana del sueño en animales diurnos y nocturnos. La MEL actúa como un “conductor de orquesta” entre la 1 y 3 am para regular la expresión de receptores MT1 y MT2 y otros receptores no melatonina, los cuales regulan directamente las etapas del sueño. Por una parte, la sobre expresión nocturna de receptores MT2 en mamíferos diurnos incrementa la propensión al sueño activando las neuronas que disparan el sueño NMOR. Por otra parte, en animales nocturnos, el pico de MEL podría regular a la baja receptores MT2 mientras regula al alza receptores MT1 y otros receptores involucrados en la vigilia, por ejemplo receptores de monoaminas y orexinas. En apoyo de esta hipótesis, se ha demostrado que en el primate diurno Sapajus apella, los receptores MT1 y MT2 exhiben patrones de expresión recíprocamente diferentes de acuerdo con el ciclo luz/oscuridad en cuatro núcleos hipotalámicos con una aparente expresión inversa en el NSQ en comparación con las otras tres áreas hipotalámicas. Los datos experimentales indican que el receptor MT2 está más involucrado en el sueño y menos en la regulación de los ritmos circadianos. Por el contrario, varios estudios sugieren que el receptor MT1 está involucrado en la regulación circadiana de la conducta. La abundancia de receptores MT1 en el NSQ en comparación con los receptores MT2, también sugiere una implicación del receptor MT1 en la regulación circadiana.

   En conclusión,  la MEL es un importante modulador del ciclo sueño/vigilia a través de la activación de los receptores MT1 y MT2 aunque  algunos autores señalan que la MEL también puede tener efectos hipnóticos independientes de receptores MT1/MT2. Los receptores de MEL están presentes en muchos áreas/núcleos del cerebro implicados en el control del ciclo sueño/vigilia. Los estudios más recientes indican que los dos subtipos de receptores son diferentemente expresados en regiones involucradas en el sueño MOR y el sueño NMOR. Por ejemplo, el MT2 está localizado en el TR, un área involucrada en disparar el sueño NMOR. Por el contrario, el receptor MT1se encuentra en el HL, involucrado en el sueño MOR, así como en el RD y el LC, los cuales son activos, ligeramente activos y silentes de acuerdo a los estados vigilia, sueño NMOR y sueño MOR, respectivamente. Los dos subtipos de receptores de MEL pueden tener efectos complementarios u opuestos en el sueño MOR y NMOR debido a su  expresión en áreas cerebrales diferentemente implicadas en la regulación del ciclo sueño/vigilia.

Fuente: Gobbi G, Comal S (2019). Differential function of melatonin MT1 and MT2 receptors in REM and NREM sleep. Frontiers in Endocrinology 10:87.

Microbiota intestinal y homeostasis energética

El término microbiota se refiere a todos los microorganismos presentes en varios ecosistemas en el cuerpo humano. Las diversas comunidades de microorganismos están localizadas a través del cuerpo humano, incluyendo intestino, pulmón, vagina, tracto urinario y piel. La microbiota está compuesta por varios tipos de microorganismos: bacterias, virus, levaduras y hongos. El cuerpo humano tiene aproximadamente 3,9x10¹³ células bacterianas con la mayor cantidad en el intestino grueso. De acuerdo con las estimaciones más recientes, en el intestino humano se han identificado casi 10 millones de genes bacterianos. Este número es 150 veces mayor que el número de genes en el genoma humano. Por lo tanto, la capacidad metabólica de la microbiota intestinal excede grandemente la capacidad metabólica de las células humanas. La investigación sobre los genes bacterianos (referido como microbioma) que están presentes en el huésped genera información complementaria con relación al potencial metabólico de la microbiota intestinal. En este contexto, el número de genes microbianos intestinales se correlaciona positivamente con un estatus metabólico sano.   Por ejemplo, individuos con bajo número de genes bacterianos tienen adiposidad, resistencia a la insulina, dislipidemia y un pronunciado fenotipo inflamatorio.

   El complejo y dinámico ecosistema de la microbiota intestinal contribuye al metabolismo de varios compuestos, provocando la producción de numerosos metabolitos. La microbiota intestinal contribuye al metabolismo energético a través de una interacción directa con el tracto digestivo. Los ratones libres de gérmenes exhiben un bajo nivel fecal de ácidos grasos de cadena corta (acetato, propionato, butirato) en comparación con los ratones convencionales, lo cual sugiere que las bacterias intestinales contribuyen directamente a la absorción de energía proporcionando sustratos energéticos al huésped.   La relación entre microbiota y la presencia de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en el intestino ha sido corroborada por estudios en ratones y humanos obesos y por el análisis metagenómico de la microbiota, los cuales revelaron un incremento en la capacidad para la degradación (fermentación) de varios carbohidratos, lo cual sugiere un incremento en la producción de AGCC. Más aún, la proporción de AGCC que entra a la circulación y alcanza órganos específicos es probablemente más importante que los niveles de AGCC intestinales. Entonces, los AGCC son usados como fuentes de energía y pueden contribuir a varias rutas metabólicas, incluyendo gluconeogénesis y lipogénesis y, por tanto, a la homeostasis energética del cuerpo.

   La microbiota intestinal regula el eje somatotrópico. El factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) y sus efectores, la proteína ligadora de IGF-1 3 (IGFBP3) y la proteína quinasa B (también conocida como Akt) están alterados en ratones libres de gérmenes. En efecto, estos componentes del eje somatotrópico están involucrados en el crecimiento postnatal y se encuentran disminuidos en ratones libres de gérmenes, contribuyendo a la disminución de la ganancia de peso corporal que se observa en ausencia de microbios intestinales. Adicionalmente, la colonización de ratones libres de gérmenes con cepas de Lactobacillus plantarum compensa parcialmente el déficit  a través de la activación del eje somatotrópico. Este hallazgo demuestra que los AGCC pueden tener  roles en situaciones opuestas, es decir, durante el balance energético positivo como la obesidad, pero también en condiciones como la malnutrición en niños. Varios estudios con niños desnutridos reportan un incremento en la abundancia de proteobacterias (por ejemplo, Helicobacter, Campilobacter, Klebsiella y Escherichia) con una disminución en la diversidad y cantidad de Firmicutes. Aunque el impacto directo de  AGCC y bacterias específicas durante la sobre nutrición está actualmente en discusión, hay estudios que demuestran que la contribución de la microbiota intestinal a la regulación de la homeostasis energética no solamente depende de la bacteria presente en el intestino sino que también está asociada con la fuente de nutrientes proporcionada por la dieta.

   Los AGCC, además de su impacto sobre la gluconeogénesis y la lipogénesis, tienen otros roles específicos. Estos efectos van desde la estimulación de la liberación péptidos intestinales como el péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) y péptido YY (PYY) involucrados en el control de la homeostasis energética hasta la regulación de la inmunidad, la adipogénesis, la inflamación y el cáncer. La mayoría de estos efectos metabólicos son mediados a través de la activación de receptores acoplados a proteína G (GPR41, GPR43 y GPR109A) y el receptor nuclear, receptor activado por proliferador de peroxisoma-γ (PPAR-γ) en los colonocitos, el cual a su vez regula la expresión de genes involucrados en la β-oxidación. Estos datos sugieren que las bacterias intestinales actúan en la homeostasis energética del huésped y eventualmente en la composición del cuerpo y el crecimiento.

   Las investigaciones recientes revelan que el efecto anorexigénico de la fibra dietética está asociado con un incremento en la diferenciación de las células L en el colon proximal. Las células L,  expresan los receptores GPR 41 y GPR43 y, una vez activadas, secretan  PYY y GLP-1. Por otra parte, aunque no está claro como los AGCC colónicos modulan la producción gástrica de ghrelina, algunas líneas de evidencia sugieren que el GLP-1 y la ghrelina se influyen mutuamente una con otra en los niveles y la actividad de cada una. PYY, GLP-1 y ghrelina modulan el apetito a través de una acción endocrina (alcanzan el cerebro a través de la circulación sanguínea) y una acción paracrina (alcanzan el cerebro a través del nervio vago) por activación directa de aferentes vagales en la lámina propia del intestino. Varios estudios han confirmado el efecto supresor del apetito de los AGCC por administración directa de estos compuestos en ratones y humanos. Más aún, el rol de las aferentes vagales en la acción anorexigénica de los AGCC ha sido confirmado en un estudio reciente. En otro estudio, la administración intraperitoneal de acetato incrementa la actividad neuronal en el núcleo arcuato del hipotálamo, incrementa la expresión de pro-opiomelanocortina (POMC) y reduce la expresión de (proteína relacionada con el agouti (AgRP), apoyando el rol anorexigénico mediado centralmente del acetato. La ingesta de alimentos, además de compuestos derivados de la microbiota intestinal, puede ser modulada por componentes microbianos, incluyendo la proteína chaperona ClpB, la cual se encuentra en varias bacterias comensales y patógenas. La ClpB remeda los efectos anorexigénicos de la hormona estimulante de melanocitos-α (MSH-α) derivada de la POMC, la cual juega un rol en el control del apetito del huésped. En efecto, los ratones tratados con una cepa débil de Escherichia coli tienen una conducta alimenticia diferente a la de los animales tratados con E coli deficiente en ClpB.

   Los neurotransmisores juegan un rol en el eje intestino-cerebro. Las bacterias intestinales pueden regular los niveles de neurotransmisores directamente o través de la modulación de las rutas biosintéticas de estos compuestos. Este fenómeno ha sido demostrado en el intestino y en otros órganos. Las bacterias intestinales son capaces de producir y metabolizar numerosos neurotransmisores. Microbios intestinales específicos también estimulan parcialmente la producción de neurotransmisores por el intestino del huésped y modular los niveles de neurotransmisores en la sangre y el cerebro.  Estos efectos de la microbiota intestinal influyen en varias patologías humanas, incluyendo depresión, ansiedad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple y sintomatología de desórdenes del espectro autista. La microbiota intestinal también puede modular el eje intestino-cerebro controlando las respuestas hedónicas y recompensa a la ingesta de alimentos en condiciones fisiológicas y patológicas como la obesidad. Un neurotransmisor muy particular es el óxido nítrico (NO), una molécula gaseosa producida por las neuronas entéricas por activación del receptor de GLP-1 (GLP-1R). La producción de NO mediada por GLP-1 es modulada por la microbiota intestinal. La relación entre microbiota intestinal, NO y metabolismo del huésped ha sido sugerida por un trabajo reciente. Este trabajo demuestra que la suplementación con prebióticos (por ejemplo, fructanos  tipo inulina) revierte la disfunción endotelial a través de la activación de la ruta sintetasa NO-NO del huésped y la síntesis bacteriana de NO.

   La termogénesis es un importante componente del gasto energético que es regulada por la microbiota intestinal a través de diferentes mediadores bajo la influencia de factores endógenos y exógenos. Los ácidos biliares pueden influir en la diversidad y proliferación de la microbiota intestinal. A su vez, bacterias intestinales específicas, como Acetatifactor y Bacteroides son capaces de transformar ácidos biliares primarios (por ejemplo, ácido cólico (AC) y ácido quenodeoxicólico (AQDC) en ácidos biliares secundarios (por ejemplo, ácido deoxicólico (ADC) y ácido litocólico (ALC)). Aunque los ácidos biliares son conocidos por su rol en la absorción de lípidos, también actúan como lípidos bioactivos y moléculas de señalización que activan receptores como el receptor farnesoid X (FXR) y el TGR5, un receptor acoplado a proteína G. La estimulación de TGR5 provoca la acumulación intracelular de cAMP, el cual activa a la proteína quinasa A (PKA). La PKA fosforila a la proteína de unión del co-activador del elemento de respuesta del cAMP (CREB), el cual induce la transcripción de Dio2 en los tejidos termogénicamente competentes como el tejido adiposo marrón (TAM) y el tejido adiposo blanco (TAB). El producto de este gen es la enzima 2-yodotironina desyodasa (D2) que convierte la tiroxina (T4) inactiva en 3,3´,5-triyodotironina (T3), la forma activa de la hormona tiroidea, la cual incrementa la termogénesis.  Por otra parte, la activación del FXR intestinal incrementa la producción de ALC por la microbiota intestinal. El ALC actúa como un agonista del TGR5, con alta afinidad, y estimula la “marronización” en el TAB. Estos hallazgos sugieren que la microbiota intestinal puede modular la termogénesis vía metabolismo de ácidos biliares.

   Las situaciones específicas que promueven la termogénesis, como la exposición al frío, pueden inducir marcados cambios en la composición de la microbiota intestinal. Varios trabajos proporcionan evidencias que este cambio composicional ocurre como una respuesta adaptativa al frío ambiental. Por ejemplo, la depleción de la microbiota intestinal en ratones expuestos al frío provoca pérdida de peso, disminución de la glucosa sanguínea y alto contenido calórico fecal. Un trabajo reciente propone la hipótesis que esta conducta termorreguladora social puede implicar una recomposición de la microbiota intestinal como una manera de potenciar la conservación de energía. En este contexto, la Akkermansia muciniphila, cuya presencia o ausencia depende del estatus nutricional del huésped o la temperatura ambiental, actúa como sensor de energía. Esta bacteria Gram-negativa reside en la mucosa intestinal y representa 1-5% de la comunidad microbiana. Una reducida cantidad de A muciniphila ha sido correlacionada con obesidad, diabetes, resistencia a la insulina y desordenes cardiometabólicos en humanos y roedores.   Por el contrario, la administración de A muciniphila en ratones retarda el desarrollo de obesidad inducida por dieta y resistencia a la insulina a través de la modulación de la homeostasis energética y el reforzamiento de la función de barrera del intestino. Más aún, la administración de A muciniphila en ratones alimentados con una dieta rica en grasas provoca una reducida eficiencia energética y un incremento en la marronización del TAB. La literatura reciente sugiere que la A muciniphila, en un ambiente de temperatura controlada (22-24^oC), promueve la marronización del TAB. Este fenómeno involucra mecanismos de acción diferentes a los iniciados por la exposición al frío, aguda o crónica, la cual induce la depleción de la cepa bacteriana para optimizar la captación calórica a través de modificaciones de la morfología intestinal. El metabolismo del huésped también puede provocar un cambio en la microbiota intestinal como estrategia para mejorar la adaptación a bajas temperaturas. Por ejemplo, la conversión hepática de colesterol en ácidos biliares durante la exposición al frío resulta en un importante incremento en ácidos biliares fecales y, en última instancia, un cambio de la composición de la microbiota intestinal. Además de la exposición al frío, el ayuno intermitente se caracteriza por una marcada variación de la microbiota intestinal y los correspondientes incrementos en los niveles circulantes de acetato y lactato favorecen la marronización del TAB. Varios estudios han demostrado que el ayuno prolongado está asociado con un incremento en la población de A muciniphila en humanos y roedores. Esta observación ha sido propuesta como una respuesta adaptativa a la carencia de nutrientes derivados de los alimentos.

   Los AGCC actúan como mediadores de la relación entre intestino y tejido adiposo. Por ejemplo, la administración oral de butirato en ratones aumenta la eficiencia mitocondrial y la β-oxidación de ácidos grasos. En ratones diabéticos obesos, el acetato inicia la adipogénesis beige a partir de cambios en la morfología de los adipocitos blancos y la expresión de genes. Adicionalmente, el acetato suprime la lipólisis en el tejido adiposo. En humanos, la relación entre AGCC y el proceso de marronización en el TAB es menos consistente. Otro mecanismo por el cual la función termogénica del tejido adiposo es regulada es la modulación del sistema canabinoide endógeno (SCE). El SCE comprende los receptores canabinoides, los ligandos endógenos de estos receptores y las enzimas que metabolizan los ligandos. Los compuestos relacionados con los endocanabinoides derivados de los adipocitos contribuyen a cambios en la microbiota intestinal, los cuales a su vez afectan las funciones y el metabolismo del tejido adiposo. Los datos de los estudios en animales indican que la relación entre el SCE y la microbiota intestinal es recíproca. Por ejemplo, la presencia de la cepa bacteriana Lactobacillus acidophilus induce la expresión de receptores canabinoides en las células intestinales, los cuales al ser activados inducen cambios en la permeabilidad intestinal. En humanos, aun no se ha demostrado claramente una relación entre los cambios en la microbiota intestinal y el tono del SCE.

   Los estudios epidemiológicos han relacionado el uso de antibióticos con varias condiciones crónicas, incluyendo obesidad y diabetes. Aunque más relevante en niños, en quienes la microbiota intestinal aún no está completamente establecida, el uso de antibióticos también puede tener efectos negativos sobre el microbioma y la salud del huésped en los adultos. Dado que los microbios asociados al huésped llevan a cabo varias funciones importantes, la recomposición de la comunidad microbiana  por los antibióticos podría tener consecuencias funcionales sobre los parámetros metabólicos. Esta hipótesis es apoyada por estudios que usaron ratones libres de gérmenes, ratones con obesidad inducida por dieta y ratones sanos. Si los hallazgos de tales estudios pueden ser extrapolados a humanos no está claro y no hay consenso sobre si los antibióticos realmente pueden afectar el metabolismo del huésped. Por ejemplo, en dos estudios, uno en hombres obesos y otro en hombres jóvenes sanos, el cambio en la microbiota intestinal inducido por antibióticos no afectó el metabolismo del huésped. Otro factor a tener en cuenta es la selectividad de los antibióticos, lo cual, al menos en teoría, puede alterar la composición de la microbiota intestinal causando efectos beneficiosos si se usa la combinación correcta de antibióticos. Por ejemplo, la concentración de Fecalibacterium prausnitzii, un probiótico anti-inflamatorio, incrementa con el tratamiento con ampicilina, pero disminuye en respuesta a otros antibióticos como ciprofloxacina o tetraciclina.

   Los humanos, además de los antibióticos,  están expuestos a otros xenobióticos (por ejemplo, contaminantes ambientales, pesticidas y drogas). Es cada vez más evidente que el microbioma intestinal juega un rol en el metabolismo de los xenobióticos cambiando su toxicidad y biodisponibilidad. Esta interacción es bidireccional y la microbiota intestinal se adapta a tales influencias exógenas, lo cual resulta en una modificación en la actividad metabólica microbiana. Varios estudios recientes han demostrado que muchos medicamentos de uso común como anti-depresivos y estatinas alteran la microbiota intestinal con consecuencias para el metabolismo del huésped. La mayoría de los efectos de las drogas sobre la microbiota intestinal son perjudiciales para la salud. Las estatinas, por ejemplo, han sido asociadas con una remodelación profunda de la microbiota intestinal y un mayor riesgo de diabetes. Sin embargo, otras drogas, como la metformina, ha sido asociada positivamente con un incremento en A muciniphila y varias bacterias productoras de butirato. Esta observación sugiere que la microbiota intestinal puede participar activamente en el mejoramiento del metabolismo de la glucosa.

   De acuerdo con los estudios recientes en humanos y roedores, otro importante factor que modula, a corto y largo plazo, la composición y diversidad de la microbiota intestinal es el ejercicio. Actualmente, los mecanismos por los cuales el ejercicio causa cambios en la microbiota intestinal no son conocidos completamente, pero hay probablemente varios factores y rutas involucrados. Un estudio en humanos proporciona evidencia que seis semanas de ejercicio alteran la microbiota intestinal en adultos delgados y obesos previamente sedentarios y sin cambios en los patrones dietéticos. Estos efectos fueron grandemente revertidos con el  cese  del entrenamiento de ejercicio. Si la microbiota intestinal puede contribuir al rendimiento de un individuo que realiza ejercicio se mantiene aún en investigación. Algunos investigadores sostienen que el estatus de la microbiota intestinal y su capacidad antioxidante podrían ser cruciales para el rendimiento en el ejercicio. Otra potencial contribución de la microbiota intestinal podría ser la producción de AGCC, los cuales entre otras cosas estimulan la ruta de la proteína quinasa activada por 5´AMP (AMPK) que controla varios factores implicados en el metabolismo de lípidos y glucosa en el músculo esquelético. Adicionalmente, el microbioma intestinal regula co-activadores transcripcionales, factores de transcripción y enzimas  involucrados en la biogénesis mitocondrial, incluyendo al co-activador del receptor activado por proliferador de peroxisoma 1α (PGC-1α) y la sirtuina 1 (SIRT1). Estos datos apoyan la hipótesis que la adaptación al ejercicio puede ser influenciada por la microbiota intestinal y que modificar su composición puede ser una herramienta  terapéutica útil para mejorar el rendimiento atlético y la salud general.

   Varios estudios reportan una significativa relación entre una alta proporción de aminoácidos de cadena ramificada (AACR) en el plasma y la microbiota intestinal. Un ejemplo de esto es la relación entre AACR y Prevotella copri o Bacteroides vulgatus. La presencia de estas especies en el intestino aumenta la síntesis de AACR. Los niveles aumentados de AACR en el músculo esquelético provocan la activación del blanco de rapamicina de mamíferos (mTOR) y la fosforilación de la proteína  sustrato del receptor de  insulina-1 (IRS1), lo cual resulta en una alteración de la sensibilidad a la insulina que favorece la resistencia a la insulina.  Por otra parte, el glutamato  también ha sido asociado con complicaciones metabólicas. En este contexto, hay reportes que señalan que los individuos obesos exhiben mayores niveles de glutamato que los individuos delgados. Esto ha sido correlacionado con un menor contenido de Bacteroides thetaiotaomicron, una bacteria intestinal que fermenta glutamato. Para probar la causalidad, hay estudios que indican que los ratones con B thetaiotaomicron tienen protección  contra la obesidad inducida por dieta y exhiben una disminuida concentración plasmática de glutamato, apoyando la hipótesis que la elevación de este aminoácido se correlaciona negativamente con un estado saludable. Sin embargo, otros estudios indican que la administración por larga duración de ácido γ-aminobutírico (GABA), sintetizado a partir del glutamato por la descarboxilasa de ácido glutámico (GAD), induce la conversión de células α en células β en el páncreas, incrementando la secreción de insulina. Esta evidencia sugiere que aunque una elevación  de glutamato  está asociada con efectos negativos para la salud, inhibir su producción podría ser perjudicial.                    El trimetilamina N-oxido (TMAO) es un metabolito bacteriano asociado con riesgo cardiovascular en humanos y animales. La colina y la L-carnitina,  precursores de TMAO, son muy abundantes en la dieta occidental. Estas moléculas son transformadas por los microorganismos intestinales en γ-butirobetaína (γBB) y trimetilamina (TMA), respectivamente. Una vez que la TMA alcanza el hígado, es convertida en TMAO por la enzima que contiene flavina monooxigenasa-3. La evidencia acumulada sugiere que los elevados niveles de TMAO, o sus precursores, así como de γBB están relacionados con complicaciones metabólicas. Por otra parte, los metabolitos derivados del triptófano (por ejemplo, ácido indol propiónico, AIP), producidos por algunas bacterias intestinales como  Clostridium sporogenes y Clostridium botulinum, contribuyen a reforzar la función de barrera intestinal. En humanos, los datos recientes indican que el AIP puede disminuir el riesgo de diabetes tipo 2 ejerciendo un efecto protector sobre la función de las células β del páncreas.

   En conclusión, entre los más importantes metabolitos producidos por las bacterias intestinales están los AGCC, los cuales sirven como fuente de energía para las células del huésped, estimulan la producción de hormonas intestinales y actúan en el cerebro para regular la ingesta de alimentos. Otros metabolitos (ácidos biliares, AACR, endocanabinoides), producidos por las bacterias intestinales, afectan el gasto energético sistémico influyendo en la termogénesis y la marronización del tejido adiposo.

Fuente: Cani PD et al (2019). Microbial regulation of organismal energy homeostasis. Nature Metabolism 1: 34-46.

Hormonas intestinales y metabolismo óseo

El hueso es un tejido con funciones mecánicas muy importantes, proporciona fuerza, rigidez, forma y es esencial para el movimiento. A pesar de su aparente estructura estática, el hueso es un tejido dinámico y en constante remodelación, un proceso que comprende la formación de hueso y la resorción ósea. El balance es controlado por el acoplamiento de los dos procesos e involucra mecanismos de señalización coordinados. En la remodelación ósea normal, es necesario mantener un balance entre la resorción ósea (mediada por osteoclastos) y la formación de hueso (mediada por los osteoblastos) para asegurar una masa ósea constante. El desbalance entre resorción ósea y formación de hueso puede ocurrir en ciertas condiciones patológicas y provocar una remodelación ósea anormal y el desarrollo de enfermedades óseas.  El hueso también tiene una importante función como reservorio de calcio y fosfato, unidos en la matriz ósea como hidroxiapatita. Por lo tanto, el hueso, con el intestino y los riñones, es importante para el mantenimiento de los niveles fisiológicos de calcio.

   Histológicamente, hay dos tipos principales de hueso, cortical y trabecular, con diferentes estructuras y propiedades. El hueso cortical tiene una estructura laminar altamente organizada que proporciona fuerza plana. Generalmente, los huesos tienen una capa externa de hueso cortical con hueso trabecular debajo. Los huesos largos como el fémur y el humero tienen hueso cortical en sus astas. El hueso trabecular tiene una estructura más irregular y menos densa, con barras o trabéculas interconectadas y la médula ósea llenando los espacios. El número de trabéculas es más importante que su grosor para la fuerza del hueso. Los elementos celulares del hueso son osteoblastos, osteocitos y osteoclastos. Los osteoblastos derivan de “stem cells” mesenquimales que se diferencian en células osteoprogenitoras, un proceso que depende de la ruta Wnt/β-catenina. Con la edad, los osteoblastos se ocultan en la matriz y son llamados osteocitos. Estas células se comunican una con otra y con otras células óseas, particularmente con aquellas de la superficie del hueso, a través de procesos dendríticos en los canalículos del hueso, lo cual les permite regular el recambio óseo en respuesta al estrés mecánico.  Los osteoclastos son células multinucleadas, derivadas del linaje macrófago/monocito, que reabsorben hueso en la superficie del hueso. La diferenciación en osteoclastos maduros depende de la activación del ligando del receptor activador del factor nuclear κB (RANKL) y el factor estimulante de colonias de monocitos (M-CSF) producidos por los osteoblastos. Esta ruta es inhibida por la esclerostina, la cual es secretada por los osteocitos.

   La homeostasis ósea muestra un ritmo circadiano con un incremento en la resorción ósea durante la noche en comparación con el día. Una diferencia causada, al menos en parcialmente, por la ingesta de comida durante el día. La remodelación del hueso involucra una acción coordinada de un equipo de células referido como unidad multicelular básica (UMB). La resorción ósea mediada por los osteoclastos y la formación de hueso mediada por los osteoblastos son procesos regulados por señales locales entre las células de  la UMB y por estímulos externos  la UMB. La señal local en la UMB a menudo es presentada como una red de regulación compleja entre los diferentes tipos de células donde la población de osteocitos regula la actividad de la población de osteoblastos,  y la población de osteoblastos, a su vez, regula la actividad de la población de osteoclastos, y viceversa. Los osteocitos regulan los osteoblastos a través de moléculas de señalización incluyendo factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), proteínas morfogenéticas de hueso (BMP) y esclerostina, mientras algunas de las moléculas de señalización involucradas en la regulación osteoblástica de los osteoclastos incluyen al RANKL que induce la actividad de los osteoclastos y la osteoprotegerina (OPG) que se opone a los efectos del RANKL. Cuando el hueso es resorbido, un telopéptido carboxi terminal de tipo colágeno I (CTX) es liberado a la circulación sanguínea. Los niveles circulantes de CTX son usados como biomarcador de resorción ósea. Los niveles de CTX muestran variación circadiana con un pico en la noche y un nadir en la tarde. La formación de hueso puede ser estimada a través de la medición de un propéptido amino terminal de procolageno tipo I (PINP) o midiendo la proteína osteocalcina secretada por los osteoblastos.

   El intestino y los huesos están conectados a través del eje intestino-hueso y esta interacción es mediada por hormonas secretadas por el intestino. Estas hormonas son secretadas en respuesta a la ingesta de alimentos, causan una disminución de la resorción ósea y son mediadores de la adaptación de los huesos a la disponibilidad de nutrientes. La resorción ósea aumenta durante la noche en comparación con el día y esta supresión durante el día es eliminada por el ayuno. El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), secretado por las células neuroendocrinas K y el péptido similar a glucagón1 (GLP-1), secretado por las células L,  han sido extensamente estudiados con respecto a sus efectos sobre el metabolismo de la glucosa como mediadores del efecto incretina; esto es el aumento de la secreción  de insulina que ocurre cuando la glucosa es ingerida oralmente en comparación con la inyección i.v. de glucosa. Por esta razón hay mucho interés en su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2)  y la obesidad, y muchas drogas usadas en la DMT2 actúan como agonistas del receptor de GLP-1. El GLP-2 también es liberado por las células L   en el intestino delgado, pero en contraste con el efecto reductor de la glucemia del GLP-1 y el GIP, es un factor intestinotrópico. GIP, GLP-1 y GLP-2 protegen contra la resorción ósea a través de efectos directos e indirectos sobre las células óseas. El péptido YY (PYY) es co-secretado con  GLP-1 y GLP-2 por las células L y también afectan el metabolismo óseo, posiblemente inhibiendo la formación de hueso. 

   El GLP-2 es co-secretado con GLP-1 por las células L en intestino delgado e intestino grueso en respuesta a la ingesta de nutrientes. GLP-1 y GLP-2 son derivados del pro-glucagón, el cual es procesado post-translacionalmente por la enzima convertasa 1/3 en las células L. El GLP-2 intacto (1-33), con vida media en el plasma de aproximadamente 7 minutos,   es clivado por la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) en la alanina en posición 2  para formar el principal producto de degradación  GLP-2 (3-33). Esta variante actúa como un agonista parcial de baja afinidad con propiedades de antagonista competitivo sobre el receptor de GLP-2 (GLP-2R). La vida media del GLP-2 puede ser prolongada por la sustitución de la alanina en posición 2 o por el uso de inhibidores de la DPP4. El receptor de  GLP-2R pertenece a la clase B de los receptores acoplados a proteína G (GPCR) y en modelos animales es expresado predominantemente en las neuronas entéricas del tracto gastrointestinal, pero también se encuentra en el sistema nervioso central (SNC) y los pulmones. La localización exacta del GLP-2R en humanos es aún incierta. El GLP-2 tiene efectos tróficos sobre el intestino.  En ratones, la administración de GLP-2 promueve el crecimiento de intestino delgado e intestino grueso. El GLP-2 actúa sobre las criptas intestinales, estimulando la proliferación, pero también inhibe la apoptosis. El GLP-2 también mejora la función de la barrera intestinal, regula al alza el transporte de glucosa e incrementa el flujo sanguíneo mesentérico. Aunque menos bien establecido, algunos estudios reportan que el GLP-2 inhibe la ingesta de alimentos y promueve la proliferación neuronal. Los mecanismos que subyacen los efectos del GLP-2 no están bien descritos, aunque indirectamente podrían ser mediados a través del sistema ErbB, el factor de crecimiento de queratinocitos (KGF) y posiblemente el factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1).  El GLP-2 inhibe marcadamente la resorción ósea con solo efectos mínimos sobre la formación de hueso, lo cual resulta en un incremento de la densidad mineral ósea. De acuerdo con los estudios existentes, solamente dosis suprafisiológicas de GLP-2 exógeno, reducen la resorción ósea (medida como CTX), pero el mecanismo por el cual el GLP-2 afecta el metabolismo óseo es aún desconocido. El GLP-2 puede actuar directamente sobre las células óseas o el efecto puede ser mediado indirectamente y posiblemente involucra a otros factores intestinales.

   El GIP es un péptido de 42 aminoácidos secretado en respuesta a la ingesta de alimentos por las células enteroendocrinas K localizadas principalmente en la parte proximal del intestino delgado. Conjuntamente con el GLP-1 es conocido como una hormona incretina, siendo responsable de 50-70% de la respuesta de la insulina a la administración de glucosa oral en humanos sanos. El GIP(1-42) activo tiene vida media de 4 minutos en humanos porque es clivado en el extremo N-terminal por la DPP4 generando el metabolito GIP(3-42). Una variante natural del GIP con el C-terminal truncado, GIP (1-30)NH₂, actúa como agonista completo del sistema GIP humano y el clivaje de este compuesto por la DPP4 resulta en GIP(3-30)NH2, un antagonista competitivo del sistema GIP de alta afinidad con actividad en humanos. El receptor de GIP (GIPR) pertenece a la clase B de los GPCR y estimula la subunidad Gαs en  la ruta adenil ciclasa-cAMP-PAK. Es expresado en muchos tejidos y órganos incluyendo páncreas endocrino, tejido adiposo, hueso y varias regiones del SNC. La señal GIPR ha sido demostrada en células pancreáticas α y β, células óseas, adipocitos y células neurales del hipocampo.

   La expresión de GIPR ha sido verificada en stem cells mesenquimales derivada de médula ósea humana. Las líneas de células osteoblásticas varían en el grado de su madurez, una diferencia que se correlaciona con la expresión de GIPR. Más aún, el impacto anabólico del GIP sobre los parámetros óseos como fosfatasa alcalina (ALP), PINP y viabilidad celular varía entre las líneas de células. El GIP incrementa los niveles intracelulares de Ca²⁺ y cAMP, la expresión de PINP y la actividad de la ALP; también incrementa la diferenciación y proliferación de células óseas. Adicionalmente, el GIP mejora la maduración de colágeno, estimula la mineralización y atenúa la actividad de la caspasa 3/7 y, por tanto, disminuye la muerte celular. Un estudio reciente demuestra que el GIP reduce la formación de osteoclastos y la resorción ósea. El GIP disminuye el incremento intracelular de Ca²⁺ inducido por RANKL y la actividad de la calcineurina.  Por otra parte, la sobre expresión de GIP está asociada con incrementos en la formación de hueso,  la masa ósea,  el número de osteoblastos y los niveles de osteocalcina; al tiempo que inhibe la resorción ósea.

   El GLP-1 es codificado por el gen proglucagón, el cual también codifica al glucagón y al GLP-2.  En las células α del páncreas, el péptido proglucagón es clivado por la convertasa 2 (PC2), generando glucagón. En las células L del intestino, el proglucagón por acción de  la PC1/3 da origen a los péptidos  GLP-1 (PG78-107) y GLP-2. El GLP-1 se encuentra en una forma glicina-extendida, GLP-1 (7-37), el cual puede ser aminado en el extremo C-terminal para formar GLP-1 (7-36 NH₂). El GLP-1 es liberado primariamente en respuesta a la ingesta de nutrientes y es menos afectado por factores endocrinos y neurales. El GLP-1 tiene vida media <2 minutos pues es degradado por la enzima DPP4, la cual actúa después de la alanina en posición 2. El GLP-1R es un GPCR clase B que se acopla a la subunidad Gαs. El GLP-1R se encuentra en una variedad de tejidos incluyendo páncreas y SNC donde regula la liberación de hormonas glucorreguladoras y el apetito, respectivamente.  En los islotes pancreáticos, el GLP-1 actúa sobre las células β, α y δ, donde estimula la secreción de insulina, inhibe la secreción de glucagón y estimula la liberación de somatostatina, respectivamente. En el SNC, la activación del GLP-1R provoca disminución de la ingesta de alimentos y pérdida de peso, mientras en el estómago, el GLP-1 inhibe la motilidad gástrica y la secreción de ácido. Varios estudios indican que el GLP-1 tiene un efecto sobre la homeostasis ósea, aunque el mecanismo exacto no está claro. Experimentos in vitro demuestran que la activación del GLP-1R es importante en el metabolismo óseo. In vivo, hay múltiples estudios en roedores que establecen un rol del GLP-1 en el metabolismo óseo. El impacto del GLP-1 sobre el metabolismo óseo involucra la activación de la función de los osteoblastos y la inhibición de los osteoclastos. Los resultados de los estudios en humanos son inconsistentes.

   El PYY, otra hormona secretada por las células L en el estado postprandial, a menudo es co-secretado con GLP-1 y GLP-2 en proporción  a la ingesta calórica y disminuye la ingesta de alimentos a través de acciones en el núcleo arcuato del hipotálamo que inhiben el apetito. El PYY pertenece a la familia del polipéptido pancreático conjuntamente con el neuropéptido Y (NPY) y el polipéptido pancreático (PP). El PYY es secretado en la forma molecular de 36 aminoácidos (PP_1-36) y después de la secreción es degradado por la DPP4 para formar PYY_3-36. Las diferentes formas moleculares del PYY tienen distintas vidas medias y actúan a través de cuatro receptores acoplados a proteína G con diferentes afinidades. Esto provoca efectos opuestos sobre el apetito y posiblemente también sobre la homeostasis de la glucosa. El PYY_3-36 es responsable de las acciones anorexigénicas y con el GLP-1 juega un rol en la pérdida de peso. Los metabolitos PYY_1/3-34 han sido descritos recientemente en humanos, pero el impacto biológico de estos metabolitos no ha sido dilucidado. El PYY puede ejercer efectos catabólicos sobre los huesos. Los estudios en humanos y roedores a poyan un rol del PYY en la regulación de la homeostasis ósea a través de la modulación de la actividad de osteoblastos y osteoclastos. La sobre producción de PYY reduce la masa ósea. El receptor Y1 es expresado en los osteoblastos y el PYY puede ejercer efectos supresores sobre la actividad de estas células a través de este receptor. Por otra parte, el receptor Y2 podría estar involucrado en el remodelado óseo.

   En conclusión, las hormonas intestinales, liberadas en respuesta a una comida, contribuye a la relación entre el intestino y el metabolismo óseo. Las hormonas responsables interactúan con receptores acoplados a proteína G en las células óseas. Varios estudios, incluyendo estudios en humanos, indican que GIP, GLP-1 y GLP-2 inhiben la resorción ósea y que el GIP también incrementa la formación de hueso. Otra hormona, el PYY, es mejor conocida por su efecto sobre la regulación del apetito, pero estudios recientes demuestran un efecto sobre el metabolismo óseo. 

Fuente: Schlellerup SP et al (2019). Gut hormones and their effect on bone metabolism. Potential drug therapies in future osteoporosis treatment. Frontiers in Endocrinology 10:75.

Efectos anti-inflamatorios de la testosterona

El desarrollo y la progresión de las enfermedades crónicas están correlacionados con bajos niveles de testosterona (T) y biomarcadores inflamatorios, pero sus mecanismos son pobremente entendidos. La deficiencia de T (también conocida como hipogonadismo) en hombres viejos ha sido asociada con síndrome metabólico, neurodegeneración y mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV), independientemente de otros factores de riesgo. El bajo nivel de T se correlaciona con  elevados niveles de proteína C reactiva (PCR), proteína inflamatoria de macrófagos 1α y 1β y factor de necrosis tumoral α (TNF-α) en hombres jóvenes y viejos. La PCR,  un marcador sensible de la inflamación producido por el hígado, se correlaciona con la enfermedad cardiaca coronaria y muertes por  otras causas. Un estado inflamatorio debido a citoquinas pro-inflamatorias es particularmente evidente en la vejez y en pacientes con bajos niveles de T y obesidad. Por otra parte, es conocido que las adipoquinas son mediadores de la resistencia a la insulina y las principales adipoquinas involucradas son adiponectina, leptina, resistina, visfatina, quemerina, TNF-α, interleuquina (IL)-1, IL-6, Il-8, IL-10, inhibidor del activador de plasminógeno-1, proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) y proteína ligadora de retinol-4 (RBP-4). Los niveles elevados de citoquinas pro-inflamatorias juegan un rol crucial en el desarrollo de ECV y la terapia con T proporciona efectos beneficiosos sobre los marcadores fisiopatológicos  y los síntomas clínicos de la enfermedad cardiaca coronaria. La etiología de la elevación de los marcadores inflamatorios es aun incompletamente definida, pero la nutrición y la inactividad física  ejercen un rol primario. Poco se conoce acerca de  cómo las hormonas esteroides sexuales y las rutas inflamatorias pueden interactuar para influir en el proceso de envejecimiento y la progresión de enfermedades crónicas, incluyendo ECV y cáncer de próstata, en hombres.

   Los bajos niveles de T en hombres están significativamente asociados con niveles altos de marcadores inflamatorios en diferentes condiciones clínicas como obesidad, síndrome metabólico, insuficiencia cardiaca, hipogonadismo, diabetes tipo 2, entre otras. Todos los estudios reportan una correlación negativa entre bajos niveles de T y PCR. Un extenso estudio epidemiológico revela que los hombres con bajo nivel de T tienen mayor incidencia de obesidad, síndrome metabólico, cáncer e inflamación aguda. La mayoría de estudios reportan un evidente efecto protector de la T contra l inflamación independientemente de la condición clínica. Algunos estudios demuestran que la terapia con T en hombres con hipogonadismo produce una disminución en la concentración de adipoquinas. Aparentemente, la administración de T es más efectiva en reducir la inflamación en hombres con hipogonadismo que en hombres con eugonadismo. En hombres con eugonadismo, el efecto de la T es dosis-dependiente y las dosis bajas son inefectivas.

   La T y la obesidad son interactivas y la relación inversa entre nivel de T y masa grasa corporal ha sido confirmada. Los andrógenos son muy activos en la regulación del metabolismo y la distribución de tejido adiposo debido a la presencia del receptor de andrógeno (AR) en los adipocitos. El AR está presente en los preadipocitos con mayor expresión en los depósitos de grasa visceral que en los subcutáneos.  Los adipocitos también expresan receptor de estrógeno (ER), α y β. La activación del ERα en hombres y mujeres tiene un efecto  protector contra la acumulación de grasa corporal, la inflamación y la fibrosis. En hombres, la acumulación de grasa visceral es significativamente mayor que en las mujeres debido a la baja activación del ERα. La grasa visceral se correlaciona con síndrome metabólico y ECV, independientemente de otras medidas de adiposidad. El efecto más consistente de los andrógenos sobre la grasa corporal es la activación de la lipólisis y la inhibición de la actividad de la lipoproteína lipasa del tejido adiposo. Los andrógenos inhiben marcadamente la adipogénesis bloqueando la diferenciación de preadipocitos, subcutáneos y viscerales, en adipocitos en ambos sexos. La T y la dihidrotestosterona (DHT) regulan a las células pluripotentes mesenquimales determinando su desarrollo preferencial en la línea miogénica más que en la línea adipogénica. Las células pluripotentes mesenquimales son dependientes de andrógenos y tienen efectos recíprocos sobre células musculares y adiposas.  El efecto de los esteroides sexuales sobre la diferenciación de preadipocitos puede explicar el dimorfismo sexual de la distribución de grasa corporal. Los andrógenos no aromatizables, como la DHT, tienen un fuerte efecto inhibidor sobre la diferenciación de “stem cells” mesenquimales humanas y preadipocitos humanos en los depósitos de grasa subcutáneos y viscerales en hombres, mientras en las mujeres este efecto no está claro. Los estrógenos favorecen el desarrollo de células grasas en el tejido adiposo subcutáneo y lo inhiben en la grasa visceral. Un alto nivel de andrógenos inhibe los depósitos de tejido adiposo y mejora la resistencia a la insulina y la tolerancia a la glucosa en hombres y mujeres. Entonces, la administración de T ejerce un efecto anti-inflamatorio primario reduciendo la masa grasa, la cual es la fuente de muchas citoquinas inflamatorias.

   La T interactúa con muchas citoquinas pro-inflamatorias.  La leptina, la hormona más específica secretada por los adipocitos, está asociada con la expansión del tejido adiposo y con el índice de masa corporal (IMC). La concentración de leptina es significativamente mayor en los individuos obesos que los delgados y para un IMC dado, la concentración de leptina  es mayor en mujeres que en hombres. La leptina reduce la secreción de T en el testículo de roedores inhibiendo la isoforma del receptor de leptina presente en las células de Leydig. La T, a su vez, inhibe la secreción de leptina en hombres, independientemente del IMC, lo cual sugiere que la T ejerce un efecto inhibidor sobre los adipocitos. En hombres con síndrome metabólico, el nivel de leptina es alto, mientras el nivel de T es más bajo que en sujetos normales. Por el contrario, en mujeres, los niveles de andrógenos se correlacionan positivamente con altos niveles de leptina en el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS), lo cual evidencia un dimorfismo sexual de la T sobre la secreción de leptina. Hay un efecto bidireccional entre la secreción de leptina y la de T. la carencia de leptina o de receptor de leptina en humanos y ratones provoca obesidad e infertilidad. La leptina tiene un efecto modulador sobre la función de las células de Leydig, inhibiendo la producción basal de T. Hay una significativa correlación inversa entre los niveles plasmáticos de leptina  con T e IMC en hombres. La administración de T por corto tiempo a jóvenes con pubertad retardada disminuye las concentraciones de leptina e insulina y, por lo tanto, la obesidad. El efecto anti-obesidad de la T puede ser mediado por la supresión de leptina.

   La adiponectina, la citoquina de mayor expresión en los adipocitos, se correlaciona inversamente con desordenes metabólicos y ECV. Un elevado nivel de adiponectina es expresado en hombres y mujeres  delgados y se correlaciona con una mejor sensibilidad a la insulina y un bajo nivel de TNF-α. El nivel de adiponectina es bajo en obesos en comparación con sujetos sanos quienes tienen mayor nivel de adiponectina y menor riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Los pacientes con DMT2 y ECV tienen menor nivel de adiponectina que los pacientes diabéticos sin ECV. Más aún, los niveles plasmáticos de adiponectina aumentan significativamente después de una reducción en el  peso corporal en sujetos diabéticos y no diabéticos. Los niveles circulantes de adiponectina tienen un dimorfismo sexual porque normalmente son mayores en mujeres que en hombres, la masa corporal influye más en las mujeres que en los hombres.  En las mujeres con PCOS, el nivel de adiponectina es reducido y se correlaciona más con la resistencia a la insulina que los andrógenos. En hombres jóvenes, el tratamiento agudo con T determina una reducción de los niveles de adiponectina de alto peso molecular (HMW) y un nivel bajo de T está asociado con aumento en los niveles de adiponectina HMW. La terapia con T ejerce un efecto supresor directo sobre la secreción de adiponectina en hombre con DMT2. El estradiol tiene un efecto opuesto, estimula la secreción de adiponectina. En ratas, la T controla directamente las diferencias sexuales en adiponectina mediante la activación de efectos mediados por andrógenos que regulan  la secreción y el metabolismo de la adiponectina. Los cambios en los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan altamente con los niveles de andrógenos,  pero no con los niveles de estrógenos.

   La osteoprotegerina (OPG) es una citoquina de la familia TNF que regula la resorción ósea y el metabolismo del calcio en huesos y tejidos vasculares. La grasa corporal es  una potencial fuente de OPG. La OPG ha sido propuesta como mediador de la calcificación vascular. Los altos niveles plasmáticos de OPG se correlacionan con mayor incidencia de mortalidad por ECV, calcificación vascular en coronarias y aorta y enfermedad arterial en DMT2. El nivel de OPG es inhibido por los andrógenos, mientras los estrógenos muestran el efecto opuesto. Esta diferencia sobre la secreción de OPG puede explicar porque la T es menos eficiente que el estradiol para inhibir la resorción ósea en humanos. La administración de T en hombres reduce significativamente el nivel de OPG, lo cual disminuye la incidencia del riesgo de ECV. En mujeres, los niveles de OPG se correlacionan positivamente con el nivel de T. en mujeres premenopáusicas,  la obesidad favorece el incremento en los niveles plasmáticos de OPG, mientras la pérdida de peso tiene el efecto contrario. En mujeres con PCOS, el nivel de OPG es menor que las mujeres no hiperandrogénicas. Entonces, la producción de OPG es inhibida por T en hombres, menos evidente en mujeres donde la masa grasa corporal tiene un efecto prevalente.

   El TNF-α es una potente citoquina secretada por los macrófagos que infiltran el tejido adiposo en humanos obesos. El TNF-α media la apoptosis, la resistencia a la insulina y la lipólisis en el tejido adiposo. Asimismo, promueve el primer estadio de la ateroesclerosis incrementando el transporte de lipoproteínas de baja densidad  a través de las células endoteliales. La T atenúa significativamente la liberación de TNF-α de una manera dosis dependiente, puede reducir la respuesta inflamatoria y modular al sistema inmune. La terapia con T en hombres con DMT2 causa una reducción de la producción de TNF-α. En mujeres jóvenes con sobre peso y mujeres obesas con PCOS, los altos niveles de TNF-α se correlacionan positivamente con el nivel de andrógenos y la resistencia a la insulina.

   La MCP-1 es una citoquina secretada por adipocitos en sujetos obesos y promueve la infiltración de monocitos/macrófagos en el tejido adiposo. El nivel de MCP-1 es significativamente alto en sujetos obesos, lo cual sugiere que la inflamación crónica se debe al exceso de adiposidad. El nivel bajo de T y el nivel alto de estradiol tienen efectos adversos directos sobre la MCP-1. En adipocitos cultivados con monocitos, la activación del AR determina la supresión de la liberación de MCP-1. En mujeres, un alto nivel de andrógenos se correlaciona con un significativo incremento en el nivel de MCP-1 y con obesidad abdominal.

   La IL-6 es una citoquina que juega un rol fundamental en la inflamación, la respuesta inmune y la hematopoyesis. La IL-6 es secretada principalmente por tejido adiposo blanco, músculo esquelético e hígado. La expresión de IL-6 se correlaciona con la obesidad abdominal, el IMC y el nivel de ácidos grasos libres. En tejido adiposo e hígado, la IL-6 ejerce la actividad pro-inflamatoria responsable de la resistencia a la insulina. La IL-6 también es producida por el músculo esquelético durante el ejercicio y afecta la masa de tejido adiposo blanco regulando la capacidad de captación de glucosa y factores lipogénicos y lipolíticos. Después de un ejercicio físico intenso, la producción de IL-6 se correlaciona inversamente con el nivel de T. Después de una pérdida de peso, el nivel plasmático de IL-6 disminuye y mejora la sensibilidad a la insulina. El tratamiento con T en hombres viejos con DMT2 reduce la producción de IL-6.

   La resistina es una citoquina pro-inflamatoria que tiene el mayor efecto en la promoción de ateroesclerosis y ECV, y es usada como marcador de insuficiencia cardiaca. El nivel plasmático de resistina se correlaciona positivamente con la enfermedad arterial coronaria. La resistina muestra una significativa correlación con resistencia a la insulina, obesidad e inflamación en los pacientes con DMT2 y puede ser un enlace entre resistencia a la insulina y andrógenos. Sin embargo, aunque la terapia con T en hombres hipogonadales con DMT2 disminuye los niveles de leptina y adiponectina, no se ha observado ningún efecto significativo sobre el nivel de resistina.

   La concentración plasmática de visfatina está aumentada en personas con sobrepeso/obesidad, DMT2, síndrome metabólico y ECV. En pacientes con síndrome metabólico, la visfatina se correlaciona con adiponectina, mientras en los pacientes sin síndrome metabólico, los niveles circulantes de visfatina se correlacionan significativamente con los niveles de glucosa, insulina y triglicéridos. El elevado nivel circulante de visfatina es una característica intrínseca de PCOS, lo cual convierte a esta adipoquina en un potencial biomarcador de PCOS.

   En conclusión, el nivel de T es determinante en la regulación de los procesos inflamatorios a través de la inhibición de  la expansión, diferenciación y función de los adipocitos, y la supresión de la formación de citoquinas (leptina, TNF-α, IL-6, MCP-1, resistina). Un bajo nivel de T tiene implicaciones para la salud metabólica en hombres y mujeres y debe ser considerado un factor de riesgo. Los adipocitos son la fuente primaria de las más importantes adipoquinas responsables de la inflamación y enfermedades crónicas. El efecto inhibidor de los andrógenos sobre la secreción de adipoquinas también puede interferir en la carcinogénesis reduciendo la progresión y difusión  de la enfermedad. El bajo nivel de T se correlaciona con un alto nivel de adipoquinas  e inflamación y la terapia con T es necesaria para restaura el nivel fisiológico.

Fuente: Bianchi VE (2019). The anti-inflammatory effects of testosterone. Journal of the Endocrine Society 3: 91-107.