Urotensina II: una citoquina inflamatoria

La urotensina II (UII) es un polipéptido con actividad similar a una neurohormona que fue obtenida  por primera vez de la urofisis de teleósteos en 1972. La UII no solo se encuentra en peces, también está presente en reptiles, roedores, primates y humanos.  Los primeros estudios demostraron que la UII tiene actividad vasoconstrictora, es el vasoconstrictor más potente conocido hasta ahora, con un efecto vasoconstrictor 100 veces mayor que la endotelina-1. Sin embargo, en el caso de las células endoteliales intactas, la UII induce vasodilatación. La UII está ampliamente distribuida en órganos y tejidos. Muchos órganos, incluyendo sistema cardiovascular, sistema nervioso central, pulmón, riñón, bazo, hipófisis, glándula adrenal, estómago, páncreas, ovario e hígado expresan UII. En humanos, el efecto de la UII sobre la resistencia vascular periférica y la hemodinámica sistémica no es obvio. En efecto, además de ser una molécula vasoactiva, la UII tiene una variedad de actividades fisiológicas y juega un rol en el inicio de muchas enfermedades. Por otra parte, en años recientes, la relación entre UII e inflamación ha atraído mucha atención. Está confirmado que la UII está involucrada en el proceso de daño inflamatorio y juega un rol notable en el desarrollo de enfermedades inflamatorias.

   La UII tiene una longitud variable en la secuencia de aminoácidos, predominantemente entre 11 y 17 residuos, en diferentes especies animales. Por ejemplo, hay 11 residuos de aminoácidos en la UII humana. En el extremo C-terminal polipéptido UII, hay un puente disulfuro covalente formado por el hexapéptido cíclico CFWKYC. La porción cíclica es la principal región funcional de la UII. El gen UII humano, también conocido como UTS2, contiene cinco exones. La UII madura es el resultado del “splicing” alternativo del precursor prepro-UII, el producto de la expresión del gen UTS2. La UII puede ser secretada en el líquido extracelular y entrar a la circulación. En condiciones fisiológicas, la UII plasmática se origina en el corazón, hígado y riñón,  y su nivel es muy bajo (rango picomolar). Las células que expresan UII incluyen células endoteliales, células endoteliales endocárdicas, células epiteliales renales, células epiteliales hepatobiliares y células de Kupffer.

   El receptor específico para UII es un receptor orfan acoplado a proteína G, conocido como GPR14 o UT. La actividad biológica de la UII debe ser transducida por la señal UT y comúnmente es referida como sistema UII/UT. In vivo, la distribución tisular de UT y UII es altamente consistente. En muchos casos, las células que expresan UII/UT son altamente consistentes, mostrando mecanismos reguladores autocrinos/paracrinos. La UII se une y activa la señal UT para inducir la movilización del calcio intracelular e incrementar los niveles de Ca²⁺ libre en la célula. El incremento intracelular de Ca²⁺ induce la contracción espástica de células de músculo liso vascular (VSMC), la proliferación de VSMC y la síntesis de colágeno a través de la activación de las rutas de señalización EGFR y TGF-β/Smad 2/3. Adicionalmente, la UII también induce la expresión en las células endoteliales de eNOS e incrementa la liberación de prostaciclina y PGE₂ en la sangre, lo cual resulta en vasodilatación. En el corazón, la UII puede aumentar la respuesta al estrés oxidativo cardiotóxico e incrementar la actividad de la PKA para inducir hipertrofia de miocitos cardiacos neonatales. La UII también juega un rol importante en el desarrollo de la cardiomiopatía hipertrófica del adulto y la enfermedad valvular reumática. 

   Las funciones biológicas de la UII no están confinadas al sistema cardiovascular, la UII tiene efectos extensos y profundos sobre muchos tejidos y células en el cuerpo. La UII funciona en los siguientes procesos: (1) proliferación celular: la UII induce la proliferación de células hepáticas para promover la regeneración del hígado y de las células mesangiales del glomérulo para  provocar enfermedades del riñón. (2) Actividad pro-fibrótica: la UII promueve fibrosis en hígado, pulmón y riñón a través de la ruta de señalización TGF-β. (3) Efecto neurosecretor: la UII causa desbalance emocional estimulando a la corteza cerebral a liberar noradrenalina y también induce al eje hipotálamo/hipófisis a secretar hormona de crecimiento. (4) Resistencia a la insulina: los niveles plasmáticos de UII aumentan en pacientes diabéticos y los altos niveles de UII pueden inducir resistencia a la insulina e inhibir la captación de glucosa en músculo  esquelético. (5) Efecto carcinogénico: la expresión de UII/UT se correlaciona con la progresión, metástasis y pronóstico de tumores. La UII media las rutas de señalización pro-mitogénicas dependientes de PKC y ERK1/2 e induce la transformación celular a fenotipos de tumor maligno. (6) Efecto pro-inflamatorio: como citoquina similar a hormona inflamatoria, la UII juega un rol crucial en la inflamación.

   La respuesta inflamatoria involucra células inmunes innatas como macrófagos, células endoteliales y otras. Los estímulos exógenos y endógenos pueden inducir la activación de estas células, lo cual resulta en la liberación de citoquinas pro-inflamatorias que causan inflamación y daño tisular. En este proceso, los estímulos dañinos incluyendo patógenos y toxinas (por ejemplo, LPS), activan al  receptor de reconocimiento TLR4 en la superficie celular. El TLR4, A través de proteínas adaptadoras, activa dos importantes rutas de señalización: la ruta dependiente de MyD88 y la ruta dependiente de TRIF (o independiente de MyD88). Después de la activación, la ruta dependiente de MyD88 induce la expresión y liberación de citoquinas pro-inflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6 a través de las rutas de señalización p38 MAPK  y NF-κB. La señal TRIF induce la producción de interferones tipo 1 como IFN-β a través de la activación del factor regulador de interferón 3 (IRF3) para promover una respuesta inmune innata. La UII y su receptor median la producción de mediadores pro-inflamatorios incluyendo TNF-α, IL-1β, IFN-γ, IL-8 y leucotrieno C4 y tiene un efecto positivo sobre la regulación a la baja de la ruta de señalización dependiente de MyD88. Está demostrado que este sistema de señalización regula al alza los niveles nucleares fosforilados de p38 MAPK. La proteína p38,  miembro de la familia MAPK, es activada por fosforilación en el núcleo e induce la  transcripción y expresión de citoquinas pro-inflamatorias. El sistema UII/UT también activa la ruta inflamatoria NF-κB  a través de la promoción de la translocación nuclear y la actividad de unirse al ADN de la subunidad p65, la cual induce la expresión y transcripción de varios genes relacionados con la inflamación, incluyendo las citoquinas pro-inflamatorias TNF-α y IL-1β. Adicionalmente, el sistema UII/UT puede activar la señal IRF3 independiente de MyD88 induciendo la transcripción del gen IRF3 y la translocación nuclear de la proteína. La molécula IRF3  incrementa los niveles de TNF-α e IL-β y promueve las reacciones inflamatorias regulando al alza al IFN-β sin afectar la actividad de p38 MAPK y NF-κB. Por lo tanto, la UII puede ser el factor unificador que subyace a las bases moleculares de las respuestas inmunes innatas e inflamatorias. 

   La inflamación de la pared vascular está involucrada en la patogénesis de las enfermedades vasculares. Por ejemplo, el desarrollo de ateroesclerosis e hipertensión esencial está asociado con inflamación vascular. Los altos niveles de UII no solo causan la contracción del músculo liso vascular y un incremento en el tono vascular, también participan en la inflamación crónica y el daño de la pared vascular. La hipertensión esencial es una enfermedad vascular inflamatoria crónica que se caracteriza por la activación de linfocitos y monocitos. En este proceso, la alta presión arterial y el estrés oxidativo pueden dañar el endotelio vascular y provocar un incremento en la permeabilidad vascular. Bajo la acción de moléculas de adhesión como ICAM-1 y VCAM-1, los monocitos llegan por quimiotaxis y se adhieren a la pared vascular, causando respuestas inflamatorias. En los vasos sanguíneos, la UII induce la expresión y secreción de ICAM-1 y VCAM-1, comúnmente asociadas con la quimiotaxis inflamatoria en la hipertensión. Los altos niveles de UII también pueden inducir la quimiotaxis de monocitos en los sitios de daño vascular a través de la ruta RhoA/Rho quinasa y la citoquina pro-inflamatoria IL-1β puede aumentar la actividad quimiotáctica de la UII en las células inflamatorias. En los pacientes con hipertensión esencial, los niveles plasmáticos de UII son significativamente mayores que en su contraparte sana y el grado de elevación se correlaciona positivamente con la presión sistólica/diastólica. Varios estudios demuestran que la UII puede activar leucocitos y promover en estas células la liberación de metabolitos de oxígeno, causando daño y exfoliación de las células endoteliales, así como un incremento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, una manifestación patológica de la hipertensión. 

   La principal característica morfopatológica de la ateroesclerosis es la formación de placas ateroescleróticas debajo de la capa íntima de las arterias. Estas placas son  resultado del depósito constante de lípidos y una variedad de células inflamatorias, incluyendo monocitos/macrófagos, células espuma y leucocitos en la pared arterial, produciendo respuesta inflamatoria inmune.  La UII no es significativamente expresada en las arterias coronarias normales, pero altos niveles de UII se encuentran en las placas de pacientes con ateroesclerosis. En las placas ateroescleróticas coronarias, las células que expresan UII son principalmente células endoteliales y macrófagos y la UII puede jugar un rol en la etiología de la ateroesclerosis. Estudios recientes revelan que los linfocitos también son una fuente importante de UII. Adicionalmente, las células espuma y las células de músculo liso también pueden expresar UII en áreas dañadas. El receptor UT es expresado principalmente en monocitos y macrófagos, lo cual sugiere que estas células son los principales efectores de la UII en la formación de la placa ateroesclerótica. Los estudios han confirmado que la UII puede, sola o en combinación con IL-1β, inducir la agregación de monocitos en los sitios de daño vascular o placas ateroescleróticas y promover la transformación de monocitos en macrófagos en el sitio de la lesión inflamatoria a través de la regulación al alza de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa 1 (ACAT-1), y por tanto  aumentar la capacidad de estas células para internalizar lípidos. La UII también puede reducir el flujo de colesterol  en los macrófagos promoviendo su conversión en células espumas. Adicionalmente, macrófagos y linfocitos secretan citoquinas pro-inflamatorias como IL-6, Il-1β e IFN-γ en las placas ateroescleróticas. Los reportes de años recientes demuestran que la UII puede inducir la expresión y secreción de varias citoquinas inflamatorias, como MCP-1 y TGF-β, causando daño inflamatorio arterial. La UII también puede inducir la expresión de la apolipoproteína apoB y suprimir la expresión de la apoA-1, promoviendo el desarrollo de ateroesclerosis. La UII también puede promover la proliferación de VSMC para promover estenosis vascular, activando la ruta de señalización ERK/ROS en lesiones ateroescleróticas.

   La insuficiencia cardiaca es una enfermedad inflamatoria crónica del miocardio. La inflamación inmune contribuye grandemente a la patogénesis de la insuficiencia cardiaca. Durante este proceso, muchas citoquinas y moléculas inflamatorias son expresadas y  liberadas, incluyendo TNF-α, Il-1β, IL-6, moléculas de adhesión y CRP. La UII puede promover la expresión y secreción de IL-6 por los miocitos cardiacos. La IL-6 es una citoquina con significativos efectos pro-inflamatorios. Los niveles plasmáticos de UII aumentan significativamente en los pacientes con insuficiencia aguda y crónica. Adicionalmente, altos niveles de UII y su receptor UT se observan en el miocardio de pacientes con insuficiencia cardiaca. En modelos de ratas con insuficiencia cardiaca, los niveles de expresión de UII, UT, IL-1β e IL-6 aumentan prominentemente en los miocitos ventriculares en paralelo con la duración y el grado del daño miocárdico. Al mismo tiempo, la UII, a través de la IL-6, actúa sobre su receptor gp130 para activar la señal JAK/STAT, lo cual resulta en hipertrofia de los miocardiocitos  y remodelación ventricular. La UII también inhibe la proliferación de stem cells endógenas cardiacas a través de la ruta JNK. Esto agrava la insuficiencia cardiaca y dificulta su reversión.

   La mayoría de las enfermedades renales crónicas (ERC) incluyendo glomerulonefritis, enfermedad tubular renal y fibrosis renal, son enfermedades relacionadas con la inflamación. La respuesta inflamatoria inmune innata es considerada el principal mecanismo fisiopatológico de las enfermedades renales y el daño renal. Los macrófagos están involucrados en la ocurrencia y desarrollo de varias ERC. Durante el proceso de la enfermedad, la señal TRL4 es activada y son liberadas  muchas citoquinas pro-inflamatorias como TNF-α, IL-6 e IL-17A. Los estudios de inmunohistoquímica demuestran que el riñón expresa UII y su receptor UT. En el riñón humano normal, la UII es expresada principalmente en las células epiteliales de los túbulos renales, mientras las células endoteliales glomerulares exhiben solo expresión focal, y la UII circulante es baja y difícil de detectar (<50 pg/ml). En los pacientes con glomerulonefritis crónica, se observa abundante UII en la membrana basal glomerular, la membrana mesangial y la cápsula glomerular. Los niveles plasmáticos de UII aumentan significativamente en los pacientes con ERC y los mayores niveles se encuentran en pacientes con ERC y acidosis metabólica. En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la UII urinaria aumenta considerablemente, alcanzando valores de hasta 1650 veces mayores  que los valores sanguíneos.  La UII puede inducir la liberación de mediadores inflamatorios vía mecanismos pracrinos/autocrinos durante la deposición de complejos antígeno-anticuerpo, disparando y amplificando la respuesta inflamatoria para agravar el daño renal. En la ERC, el incremento en la secreción de UII es un evento temprano, seguido por una elevación en los parámetros de estrés oxidativo y la expresión de la citoquina TGF-β en las células epiteliales de los túbulos renales. El estrés oxidativo inducido por UII, la liberación de citoquinas y la inflamación constituyen un triángulo que promueve y agrava el daño inflamatorio de la ERC.

   La insuficiencia hepática aguda (IHA) es una enfermedad inflamatoria inmune. La liberación de citoquinas inflamatorias es el principal mecanismo fisiopatológico del desarrollo de IHA. Las células de Kupffer son la principal fuente de citoquinas inflamatorias incluyendo IFN-γ, IL-6 y TNF-α. Los pacientes con IHA no solamente muestran un gran número de citoquinas inflamatorias en la circulación, también exhiben altos niveles de UII/UT en el hígado y los niveles plasmáticos de UII se correlacionan con los elevados niveles de IFN-γ e IL-6. En la IHA, la UII media el daño inflamatorio inmune principalmente activando la ruta de señalización TRL4 y la liberación de citoquinas pro-inflamatorias incluyendo TNF-α e IL-1β. Es conocido que las células del parénquima hepático no expresan UII/UT sino solamente las células inmunes innatas como las células de Kupffer, las células endoteliales vasculares y las células epiteliales de los conductos biliares. Los mecanismos reguladores autocrinos/paracrinos de la UII de las células de Kupffer pueden establecer un asa de retroalimentación positiva que induce la liberación de citoquinas pro-inflamatorias y gradualmente aumentan las reacciones inflamatorias intra-hepáticas. En la IHA, la elevación de los niveles plasmáticos de UII es un evento que ocurre más tempranamente que la producción de   TNF-α e IL-1β.

   En conclusión, la UII, un polipéptido con actividad similar a una neurohormona, es ampliamente distribuida en numerosos órganos. La distribución tisular de UII/UT puede ser regulada por mecanismos autocrinos y paracrinos. En el cuerpo, la UII tiene muchas actividades fisiológicas y fisiopatológicas como acciones vasoconstrictoras y vasodilatadoras, proliferación celular, actividad pro-fibrosis, actividad neuroendocrina, resistencia a la insulina, efectos carcinogénicos y efectos inflamatorios. La UII está involucrada en el proceso de daño inflamatorio y juega un rol clave en el inicio y desarrollo de enfermedades  inflamatorias.

Fuente: Sun S, Liu L (2019). Urotensin II: an inflammatory cytokine. Journal of Endocrinology 240: R107-R117.