Envejecimiento adrenal y respuesta al estrés

El envejecimiento normal está asociado con múltiples cambios endocrinos, incluyendo los relacionados con la estructura y función de las glándulas adrenales. Los cambios morfológicos de la glándula adrenal que ocurren durante el envejecimiento están asociados con alteraciones en la producción hormonal como, por ejemplo, un gradual y sostenido incremento en la secreción de glucocorticoides y una disminución en los niveles de andrógenos adrenales. El incremento en los niveles circulantes de cortisol en individuos viejos es de particular interés debido al impacto del cortisol en varios sistemas, incluyendo la cognición, y la relación inherente entre el estrés crónico, el cortisol elevado y el envejecimiento. El estrés es un factor constante en la vida moderna. La respuesta al estrés en organismos sanos ayuda al mantenimiento del balance de las funciones biológicas, u homeostasis, cuando se enfrentan a retos fisiológicos o psicológicos. La respuesta al estrés normal  involucra varias cascadas de respuestas adaptativas del sistema nervioso central y el sistema neuroendocrino que facilitan la homeostasis y, en última instancia, la supervivencia. Como parte integral de la respuesta al estrés, se activan circuitos neurales que relacionan regiones cerebrales responsables de las funciones sensoriales y motoras para la percepción y la respuesta motora ante el agente estresor, respectivamente, así como intrincadas actividades autónomas, neuroendocrinas, cognitivas y conductuales. Mientras la activación de estos circuitos neurales es considerada parte de la respuesta al estrés normal,  el estrés crónico puede desregular estos circuitos y respuestas, lo cual resulta en alteración de la función de estos sistemas.  

   El sistema de la respuesta al estrés comprende componentes centrales y periféricos. De estos, el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) ha sido definido como un elemento primario en la respuesta al estrés. Mientras el sistema estrés ha sido ampliamente estudiado, la magnitud y complejidad de las diversas interacciones entre sus componentes primarios se mantienen elusivas. Las células nerviosas en el núcleo paraventricular (NPV), las cuales secretan hormona liberadora de corticotropina (CRH) se proyectan hacia el cerebro anterior a regiones responsables del alerta y las funciones simpáticas. A su vez, el NPV recibe fibras catecolaminérgicas a través de un haz noradrenérgico  procedente del locus ceruleus y el sistema simpático central. La  CRH es liberada en el sistema porta hipofisario, para estimular la liberación de hormona adrenocorticotropa (ACTH) por la hipófisis. Mientras la liberación de CRH y la estimulación de los centros simpáticos son parte de un asa de retroalimentación positiva, la liberación de ACTH es parte de un asa de retroalimentación negativa que ejerce un efecto inhibidor sobre la secreción de CRH. La ACTH liberada en la circulación sanguínea actúa sobre la corteza adrenal, lo cual resulta en la liberación de cortisol. El cortisol, a su vez, ejerce retroalimentación negativa a nivel de la hipófisis y el hipotálamo. La activación aguda y crónica de los componentes del sistema estrés y el eje HHA está asociada con las consecuencias directas sobre la actividad e integridad de otros sistemas fisiológicos, incluyendo los involucrados en la reproducción, crecimiento e inmunidad. La evidencia acumulada sugiere que el estrés crónico puede acelerar el envejecimiento. Sin embargo, no está claro si las alteraciones estructurales y funcionales en el cerebro envejecido, con la concomitante disminución en la retroalimentación mediada por glucocorticoides, contribuyen a la hipersecreción de cortisol que se observa en la vejez, o si esto está relacionado a cambios funcionales en la glándula adrenal.

   Del examen crítico de las numerosas teorías propuestas para explicar el proceso de envejecimiento, emergen dos categorías que no son mutuamente excluyentes: (1) teorías basadas en la noción que el envejecimiento es programado; (2) teorías basadas en la idea que el envejecimiento está relacionado con la acumulación de daño en una amplia gama de tejidos. La teoría de la senescencia celular/telómero apoya la idea de un reloj biológico y sugiere que hay una limitada replicación de las células normales. La senescencia celular puede ser disparada en respuesta al estrés a través de diferentes mecanismos, incluyendo mutaciones en la señal, daño del ADN por radicales libres, o replicación. La senescencia replicativa  a partir del daño de los telómeros, resulta después de cada división celular y puede ser revertida a través de la activación de la telomerasa, una enzima que ayuda a regenerar los telómeros. En la senescencia inducida por estrés, la hipótesis es que el ADN presenta alteraciones debidas a estresores extrínsecos y procesos intrínsecos, vía mutaciones de las enzimas reparadoras, como resultado de la disfunción y posterior envejecimiento. La teoría de la regulación de genes apoya la noción que los genes son responsables de la vida y la muerte. Esta teoría ha sido apoyada por los hallazgos que demuestran que algunos genes son responsables de  la longevidad disminuyendo la señal similar a insulina y que la vida podría ser regulada, en parte, por la expresión de genes como las sirtuinas, una familia de genes anti-envejecimiento. Otras teorías, como la teoría inmunológica, apoyan la idea que hay un deterioro de la función normal del sistema inmune a través del envejecimiento, con el consiguiente aumento  de la vulnerabilidad a las enfermedades infecciosas y la muerte. La teoría del envejecimiento por estrés, algunas veces referida como teoría hormonal, apoya la noción que los efectos acumulativos del estrés y el ambiente estresante provocan disrupción de la función celular normal, daño celular y, eventualmente, envejecimiento.

   La frecuencia de condiciones  y enfermedades relacionadas con el estrés como desordenes de ansiedad, resistencia a la insulina, depresión, enfermedad cerebrovascular y otros aumenta radicalmente a lo largo de la vida. Adicionalmente, las diferencias individuales en la vulnerabilidad y resistencia al estrés y las patologías relacionadas con el estrés pueden ser atribuidas en parte a la heterogeneidad del proceso de envejecimiento. Las rutas de señalización primarias que responden al estrés incluyen insulina/IGF-1, TOR y sirtuinas. Los cambios en el grado de nutrientes o el número de estímulos estresantes resultan en alteraciones en estas rutas de señalización, lo cual altera la función mitocondrial y la actividad metabólica, vía proteoestasis y circuitos de mantenimiento. La evidencia disponible sugiere que  la disminución de la respuesta al estrés y la integración de varios componentes de la respuesta al estrés pueden contribuir al envejecimiento y a las enfermedades relacionadas con la edad.

   La glándula suprarrenal pesa aproximadamente 5 g y consiste en dos estructuras, anatómica y químicamente, distintas: una región interna, o médula, que contiene células cromafines que producen catecolaminas y una región externa, o corteza, que es importante para la síntesis de esteroides. La médula recibe inervación simpática, mientras la corteza es regulada por hormonas de la hipófisis. La corteza se divide en tres zonas: reticularis (aproximadamente 7% de la masa de la glándula), glomerulosa (15%) y fasciculada (50%), donde cada zona secreta hormonas diferentes. Todas las células adrenocorticales contienen cantidades excesivas de lípidos, principalmente en la parte externa de la zona fasciculada. Las dos zonas internas (fasciculada y reticularis) producen cortisol y hormonas sexuales, incluyendo dehidroepiandrosterona (DHEA). El cortisol y sus derivados son conocidos como glucocorticoides debido a que estimulan la gluconeogénesis, aumentan la presión sanguínea y regulan la inflamación. La zona cortical externa (glomerulosa) produce aldosterona en respuesta al sistema renina-angiotensina. La médula adrenal constituye el 28% de la glándula, es rodeada por la corteza y está hecha por cordones  densamente inervados formados por  células adyacentes a los senos venosos que contienen gránulos. Las células de la médula derivan del sistema nervioso  y producen catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina), las cuales son liberadas en la circulación sanguínea.  La médula de la glándula adrenal es considerada un componente importante del sistema nervioso simpático y tiene dos tipos primarios de células: células que secretan adrenalina (90%) y células que secretan noradrenalina (10%). Aunque no es esencial para la vida, la médula adrenal ayuda significativamente al organismo a responder al estrés a través de la secreción de adrenalina y noradrenalina, las cuales incrementan la frecuencia cardiaca y convierten glucógeno en glucosa en el hígado, entre otras acciones.

   La exposición a un estímulo estresante resulta en la activación del eje HHA y el sistema alerta/simpático, los cuales comprenden componentes, centrales y periféricos, del sistema estrés. De la variedad de factores que son producidos y liberados en la respuesta al estrés, los mediadores del eje HHA, particularmente los glucocorticoides, son críticos. Normalmente, después de la exposición a un estresor, los glucocorticoides actúan sobre el cerebro para restaurar la homeostasis fisiológica y conductual. Los glucocorticoides producen respuestas adaptativas ejerciendo efectos en varios sitios centrales y periféricos además de sus efectos sobre las actividades neuronales como excitabilidad, plasticidad, neurogénesis, muerte neuronal y respuestas conductuales. El asa de retroalimentación negativa mediada por el cortisol  es una parte crítica de la respuesta adrenal al estrés que actúa para terminar la activación del eje HHA. El cortisol ejerce su efecto vía interacción con receptores intracelulares que muestran alta afinidad por el ligando. Dos tipos de receptores para esteroides adrenales han sido identificados en el cerebro y la hipófisis y han sido implicados en el control por retroalimentación negativa asociada al estrés del eje HHA. El tipo I o receptor mineralocorticoide (MR) parece mediar y regular la influencia tónica de los glucocorticoides sobre las funciones cerebrales a nivel basal. La activación del tipo II o receptor glucocorticoide (GR) juega un rol importante a través de  la supresión de la retroalimentación negativa  de la respuesta al estrés. Cambios en el aprendizaje y la memoria, así como el incremento en la ansiedad están asociados con la activación del GR. Estos cambios funcionales son anatómicamente codificados en distintas regiones y estructuras neurales.  El hipocampo (HC) y la corteza prefrontal (CPF) son inhibidores de la actividad del eje límbico-HHA y la amígdala activa la respuesta al estrés. Los elevados niveles de glucocorticoides alteran la plasticidad sináptica en el HC y la adquisición de memoria dependiente del HC. Los receptores GR y MR son expresados abundantemente en HC, CPF y amígdala. Por otra parte, MR y GR tiene funciones opuestas en la regulación de la neuroplasticidad sináptica en el HC durante la respuesta al estrés. La activación de MR puede ser un prerrequisito para la plasticidad del hipocampo, mientras el GR puede ejercer un efecto inhibidor sobre la plasticidad.

   Las funciones fisiológicas disminuyen gradualmente durante el envejecimiento, incluyendo una reducción en la actividad del eje HHA, el cual es fundamental para la homeostasis, actuando como un regulador de la respuesta al estrés. Durante el proceso multifactorial de envejecimiento, el patrón secretor de las adrenales, especialmente de la corteza adrenal, muestra alteraciones cualitativas y cuantitativas que probablemente contribuyan a la patogénesis de los desórdenes relacionados con la edad, particularmente la disminución en la cognición. Varios estudios sugieren que el envejecimiento está relacionado con la pérdida de balance entre dos procesos fundamentales, daño y reparación. Este deterioro gradual de la función es modulado por el sistema estrés y el debilitamiento de las rutas normales de reparación, como reparación del ADN, metabolismo mitocondrial y proteoestasis. En humanos, el envejecimiento se caracteriza por un incremento en la secreción adrenal de glucocorticoides y una disminución en la síntesis de andrógenos adrenales (DHEA y su ester sulfato DHEAS disminuyen significativamente durante el envejecimiento). La reducción en los niveles de andrógenos con la simultánea elevación de cortisol plasmático revela una disociación del patrón de secreción adrenal.  El patrón de secreción por la corteza adrenal muestra varias modificaciones con la edad. Las concentraciones de cortisol aumentan con patrones de secreción irregulares y un perfil circadiano aplanado con un mayor nadir en la tarde y la noche y un nivel pico más temprano en la mañana. Adicionalmente, hay una retroalimentación negativa disminuida sobre la secreción de cortisol debida a la alteración de la sensibilidad del eje HHA. Esta atenuación de la retroalimentación negativa puede estar asociada con varios factores, como componentes vasculares, reducido número de receptores GR en el cerebro, diferencias de la concentración de cortisol en el líquido cerebroespinal y alteraciones en el aclaramiento de cortisol en la barrera hematoencefálica. Los mayores niveles de cortisol y la disminución de la sensibilidad del eje HHA generalmente están relacionados con disminución del estatus cognitivo, demencia de causa degenerativa y vascular, depresión y ansiedad. Por otra parte, la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1), la cual transforma cortisona en cortisol activo, aumenta su actividad durante el envejecimiento, afectando la disponibilidad de cortisol en los tejidos. Como hormona catabólica, los elevados niveles de cortisol, están relacionados con características clínicas de debilidad como pérdida de peso, disminución de la masa muscular y anorexia. Por el contrario, los bajos niveles diurnos de cortisol están asociados con longevidad. El cortisol tiene efectos neurotóxicos, estimula la degeneración neuronal a través del incremento de la susceptibilidad al daño metabólico y vascular, reducción de la longitud de las dendritas y muerte celular. Esto probablemente contribuye a la ocurrencia de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad.

   El envejecimiento involucra una gradual disminución en todas las funciones humanas, incluyendo el deterioro adrenal. La inevitable secuela clínica incluye alteraciones en la composición del cuerpo como disminución de la densidad mineral ósea, pérdida de masa muscular e incremento de la masa grasa. Estos cambios también pueden estar relacionados con los ajustes en el sistema endocrino en el envejecimiento. Específicamente, a través del envejecimiento, el incremento de los niveles de cortisol causa varios efectos sobre múltiples sistemas y cambios adversos en las personas viejas. Esto puede ser clínicamente correlacionado con declive cognitivo, sarcopenia, osteopenia u osteoporosis y atrofia de la piel. El exceso de cortisol durante el envejecimiento contribuye a la inhibición de la formación de hueso a través de la estimulación de la apoptosis de osteoblastos y osteocitos, la extensión de la vida de los osteoclastos y la supresión de la formación de nuevos osteoblastos. Adicionalmente, el cortisol afecta significativamente el metabolismo de la glucosa. Las elevadas concentraciones de cortisol están asociadas con resistencia a la insulina,  aumento de la glucosa en ayuno y mayor riesgo de desarrollar diabetes. Por otra parte, hay evidencia que los efectores del eje HHA, particularmente los glucocorticoides, pueden influir en la función inmune. En general, los elevados niveles circulantes de cortisol durante el estrés crónico o el envejecimiento ejercen efectos inmunosupresores y anti-inflamatorios. Asimismo, el proceso de envejecimiento y el estrés crónico han sido asociados con alteración de la función cerebral. El estrés psicológico parece ser un aspecto crítico en la promoción del envejecimiento biológico y el inicio de enfermedades relacionadas con la edad. El HC, la CPF y la amígdala son regiones cerebrales interconectadas implicadas en el estrés. El estrés induce cambios conductuales profundos en paralelo con cambios estructurales y plásticos en estas áreas. El HC sirve como una importante conexión entre la corteza cerebral y el hipotálamo, regulando en parte, el ritmo diurno de cortisol. El HC tiene un efecto inhibidor sobre la actividad del eje HHA, sirve como blanco central de las hormonas del estrés y es extraordinariamente vulnerable al estrés. Una función clave de la CPF es el almacenamiento transitorio y la manipulación de información para guiar la conducta posterior. La disfunción de la CPF forma parte de varios desórdenes psiquiátricos. En contraste con el HC y CPF, los cuales disminuye de volumen después del estrés crónico, la amígdala aumenta de volumen, lo cual está asociado con un incremento de la ansiedad. Los elevados niveles de glucocorticoides asociados con estrés crónico han sido implicados en alteraciones de la memoria espacial, la función del HC y  el estatus cognitivo.

   En conclusión, el envejecimiento normal resulta en cambios en la secreción adrenal de glucocorticoides, particularmente un incremento en los niveles circulantes de cortisol. Los niveles crónicamente elevados de cortisol también afectan la respuesta al estrés provocando una alteración en la capacidad de recuperación frente al estímulo estresante. El envejecimiento y el estrés crónico afectan el cuerpo a través de mecanismos relacionados con la función de los glucocorticoides. La cronicidad del proceso de envejecimiento, particularmente en relación con alteraciones en la estructura y función de la glándula adrenal, y el estrés pueden ser perjudiciales para la salud del individuo. La evidencia disponible sugiere que la sinergia de envejecimiento y estrés crónico, a través de su efector común cortisol, puede afectar adversamente la función de numerosos sistemas vitales, provocando cambios neurales y cognitivos, osteopenia, diabetes mellitus, obesidad visceral e inmunocompetencia alterada, entre otros.

Fuente: Ylallouris A et al (2019). Adrenal aging and its implications on stress responsiveness in humans. Frontiers in Endocrinology 10:54.