Relojes circadianos y resistencia a la insulina

La resistencia a la insulina en hígado, músculo y tejido adiposo es un proceso fisiopatológico central en el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Las principales complicaciones de la DMT2 son retinopatía, enfermedad renal crónica, neuropatía, enfermedad vascular periférica e infarto de miocardio. El aspecto central en la prevención y tratamiento de la resistencia a la insulina es la modificación del estilo de vida. La segunda etapa es la medicación con drogas, como la metformina, que disminuyen la glucosa sanguínea. Si es necesario, el control glucémico puede incluir medicación adicional, como sulfonilureas, inhibidores del co-transportador sodio-glucosa 2 (SGLT2), agonistas del receptor del péptido similar a glucagón (GLP-1) o insulina inyectable. Los factores circadianos incluyendo el tiempo de exposición a la luz, actividad física, ingesta de alimentos y el ciclo sueño-vigilia, también son importantes para la prevención y tratamiento de la resistencia a la insulina. El sistema del tiempo circadiano de los mamíferos comprende un reloj central en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo y relojes periféricos en otras regiones cerebrales y tejidos a través del cuerpo, incluyendo músculo esquelético, tejido adiposo e hígado. El NSQ recibe una proyección directa de la retina, vía por la cual la luz ambiental sincroniza el ritmo del NSQ de aproximadamente 24 horas con el ritmo exacto de 24 horas del ambiente. La señal entrenada del NSQ es enviada vía señales neurales y hormonales a los relojes periféricos.

   El mecanismo molecular del reloj central y los relojes periféricos se basa en asas de retroalimentación transcripción-translación (TTFL), las cuales están presentes en casi todas las células del cuerpo humano. La  TTFL involucra a los genes período (PER1, PER2 y PER3), criptocromo (CRY1 y CRY2), ARNTL (también conocido como BMAL1), CLOCK (o su ortólogo NPAS2) y los genes que codifican los receptores nucleares REV-ERB (NR1D1 y NR1D) y ROR (RORA, RORB y RORC). La señal rítmica producida por este reloj molecular tiene un período de aproximadamente 24 horas, el cual es un período circadiano. El período del sistema circadiano endógeno no es exactamente de 24 horas como el ritmo del mundo exterior, por lo que debe ser “reseteado” cada día. La luz ambiental es el más importante dador de tiempo (“zeitgeber”) para resetear el marcapaso central, alcanzando el NSQ mediante de una conexión directa de las células ganglionares de la retina, intrínsecamente fotosensibles, a través del tracto retinohipotalámico. Los restantes relojes en el sistema circadiano dependen principalmente del NSQ para el entrenamiento con el ciclo luz-oscuridad del mundo exterior. El NSQ envía su señal del tiempo a los relojes de los tejidos periféricos a través del sistema nervioso autónomo, señales hormonales (incluyendo melatonina y cortisol), modulación de la temperatura corporal y señales conductuales como actividad física e ingesta de alimentos. Como los relojes periféricos reciben información luminosa directa, son también sensibles a otros “zeitgebers”. Este escenario es especialmente cierto para relojes periféricos en tejido metabólicos como hígado, tejido adiposo blanco (TAB), tejido adiposo marrón (TAM), páncreas y músculo, los cuales usan las señales metabólicas que resultan de la ingesta de alimentos para su entrenamiento.

   En humanos sanos, la tolerancia a la glucosa depende del momento del día de la ingesta de glucosa, con mayor tolerancia en la mañana que en la tarde. Este ritmo diurno de la tolerancia a la glucosa es parcialmente mediado por el ritmo diurno de la sensibilidad a la insulina. Más aún, la tolerancia a la glucosa dependiente del tiempo en individuos sanos es mediada fuertemente por el ritmo de la sensibilidad a la glucosa de las células β del páncreas (esto es, secreción de insulina inducida por glucosa). Un estudio reciente demuestra que el ritmo diurno en la tolerancia a la glucosa es regulado fuertemente por el sistema circadiano, separado de las influencias de los cambios conductuales y ambientales. Consistente con estos datos, la influencia circadiana endógena sobre la tolerancia a la glucosa resulta de una respuesta de la célula β más fuerte en la mañana. 

   El reloj central en el NSQ no solo sincroniza los relojes periféricos, también afecta múltiples procesos que influyen en el ritmo diurno del metabolismo de la glucosa, incluyendo los ritmos fisiológicos ciclo-vigilia, ingesta de alimentos, secreción de hormonas, sensibilidad a la insulina y gasto de energía. El NSQ controla el ritmo diario del ciclo sueño-vigilia a través de sus conexiones con áreas hipotalámicas como la zona subparaventricular, el área preóptica ventrolateral y el hipotálamo dorsomedial. El NSQ  presumiblemente también tiene un rol directo en el control de la ingesta de alimentos, el cual aumenta a través de la regulación del ciclo sueño-vigilia pues la ingesta de alimentos requiere un estado de vigilia. El control circadiano de la ingesta de alimentos puede ser mediado a través de conexiones neuroanatómicas directas entre el NSQ y el núcleo arcuato del hipotálamo, el cual está involucrado en la ingesta de alimentos, y conexiones indirectas entre el NSQ y áreas involucradas en aspectos  del  sistema  recompensa de alimentos. Adicionalmente, el NSQ controla los ritmos diarios de liberación de varias hormonas que afectan la tolerancia a la glucosa. En primer lugar, el eje HHA es regulado vía conexiones del NSQ al núcleo paraventricular (NPV), lo cual resulta en el ritmo diario de secreción del glucocorticoide  cortisol, con un pico antes del inicio del período de actividad. El cortisol afecta la señal insulina y reduce la secreción de insulina. En segundo lugar, el ritmo circadiano de  melatonina, la cual afecta la secreción de insulina, orquestado a través de conexiones del NSQ vía NPV y columna intermedio lateral con la glándula pineal. En tercera lugar, el ritmo diurno de hormona de crecimiento, la cual antagoniza la acción de la insulina en hígado y músculo, parcialmente regulado por el NSQ a través del control del ciclo sueño-vigilia. Más aún, los estudios de lesiones del NSQ en roedores demuestran  que el NSQ controla el ritmo diurno de la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo humano. El reloj central es responsable de la regulación circadiana de múltiples componentes del gasto de energía como el ciclo sueño-vigilia, la termogénesis inducida por dieta, el gasto de energía en reposo y, al menos en roedores, la actividad del TAM.

   La glucosa entra al cuerpo a través del tracto gastrointestinal (TGI). Las células intestinales del TGI contienen un reloj molecular que es sincronizado por señales que resultan de la ingesta de alimentos. El reloj intestinal regula la motilidad intestinal y la absorción de nutrientes. El ARNTL regula la expresión de transportadores de glucosa en la membrana y así asimila la captación de monosacáridos con el período habitual de ingesta de alimentos. Las disacaridasas del borde en cepillo, incluyendo la sucrasa, exhiben un ritmo circadiano en su actividad, pero el mecanismo de regulación de esta actividad circadiana aún no está claro.

   El músculo esquelético humano tiene un reloj molecular autónomo. Los datos de roedores demuestran que el NSQ sincroniza el reloj del músculo esquelético, pero las señales que resultan del ejercicio físico y la ingesta de alimentos también están involucradas en la sincronización. Los genes CLOCK y ARNTL regulan la sensibilidad a la insulina en el músculo a través de cambios en los niveles de proteínas y la translocación a la membrana del transportador de glucosa sensible a insulina GLUT4, así como  a través de la modulación de la ruta de señalización de la insulina vía expresión de la desacetilasa SIRT1. Más aún, el reloj muscular regula la sensibilidad a la insulina vía desacetilación de histonas de genes metabólicos por la HDAC3. Consistentemente, el tejido muscular humano exhibe un ritmo diurno en la sensibilidad a la insulina con mayor sensibilidad en la mañana que en la tarde, así como un ritmo diurno en la capacidad oxidativa mitocondrial con un pico en la tarde.

   El TAB contiene un reloj circadiano autónomo  sincronizado por el NSQ y las señales que resultan de la ingesta de alimentos. Los adipocitos de roedores tienen ritmicidad circadiana en la captación de glucosa. En línea con esta observación, en el TAB aproximadamente 25% del transcriptoma muestra variación diurna incluyendo rutas involucradas en la regulación de la captación de glucosa. Los datos de roedores indican que el ritmo diurno de la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo podría ser el resultado de la regulación circadiana del receptor de la proteína ligadora de retinol STRA6. Adicionalmente, CLOCK y ARNTL regulan la expresión de enzimas claves en la regulación de la lipólisis como la lipasa de triglicéridos del tejido adiposo (ATGL), lipoproteína lipasa (LPL) y lipasa sensible a hormonas (HSL). El TAB de ratones también muestra un ritmo diurno en la captación de glucosa. En humanos,  los estudios reportan una ritmicidad diurna en la captación de glucosa en el TAB con actividad pico antes del despertar.

   El hígado contiene un reloj autónomo que es sincronizado por el NSQ a través de señales autonómicas y endocrinas. El reloj del hígado también responde fuertemente a la ingesta de alimentos y regula varias rutas involucradas en el control del metabolismo de glucosa y lípidos. El reloj hepático es esencial para el mantenimiento de la euglucemia a través de la sincronización de los ritmos diurnos en la gluconeogénesis y la exportación de glucosa con el período habitual de ayuno. La represión de la gluconeogénesis durante el estado alimentado es mediada por la interacción de CRY (que tiene su pico de expresión diurno durante el estado alimentado) con el receptor glucocorticoide y la señal del receptor acoplado a proteína G. El resultado de estas interacciones es la represión de la expresión de genes de etapa limitante de la gluconeogénesis. Adicionalmente, la supresión de la gluconeogénesis mediada por insulina depende parcialmente de la degradación de FOXO1 mediada por CRY. De acuerdo con esta información, es posible especular que el reloj hepático contribuye a los ritmos diurnos en el contenido hepático de glucógeno y la sensibilidad hepática a la insulina que se observa en individuos sanos. Además de la regulación de la gluconeogénesis, el reloj hepático regula el ritmo diurno en la dinámica mitocondrial. Por lo tanto, el reloj hepático está involucrado en la regulación de la oxidación mitocondrial de glucosa y ácidos grasos, lo cual protege al hígado contra el estrés oxidativo durante el ayuno.

   La presencia de un reloj circadiano ha sido demostrada en  islotes pancreáticos de roedores y humanos. El reloj pancreático es sincronizado al ciclo luz-oscuridad por señales derivadas del reloj central en el NSQ que incluye señales neuronales autonómicas, liberación de melatonina, liberación de glucocorticoides y temperatura corporal. En ratas, CLOCK y BMAL1 activan la transcripción de genes involucrados en la biosíntesis de insulina, el transporte de insulina y la secreción de insulina estimulada por glucosa. En línea con esta observación, la disrupción del reloj pancreático causa una secreción de insulina defectuosa. En  islotes pancreáticos humanos, el reloj pancreático controla la secreción de insulina.

   La resistencia a la insulina de hígado, músculo y tejido adiposo, inicialmente  compensada por un incremento en la secreción de insulina, es una característica temprana  en el desarrollo de la DMT2. Además de la resistencia a la insulina, la insuficiencia de la célula β también contribuye al desarrollo de DMT2. La resistencia a la insulina en músculo esquelético se caracteriza por una reducida captación de glucosa estimulada por insulina como resultado de la disminución de la señal de insulina y la translocación de GLUT4. Como el músculo esquelético es responsable de la mayor captación de glucosa en el estado postprandial, la resistencia a la insulina contribuye a elevar los niveles plasmáticos postprandiales de glucosa y a disminuir la tolerancia a la glucosa. El principal rol del hígado en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa es la producción endógena de glucosa cuando los niveles plasmáticos de glucosa e insulina son bajos. En condiciones normales, la producción endógena de glucosa es fuertemente suprimida por la insulina. En la resistencia hepática a la insulina, la producción endógena de glucosa no es suprimida a pesar de los altos niveles plasmáticos de insulina y por tanto contribuye a elevar los niveles de glucosa a través del incremento de la gluoconeogénesis y la disminución de la captación de glucosa. La insulina también suprime la lipogénesis y la producción de VLDL en el hígado y, por lo tanto, la resistencia hepática a la insulina también se caracteriza por una elevada secreción de VLDL. El rol de la resistencia a la insulina del tejido adiposo en el desarrollo de la DMT2 es más indirecto que el del músculo y el hígado. La insulina suprime la lipólisis en el tejido adiposo y los pacientes con DMT2 se caracterizan por niveles plasmáticos elevados de ácidos grasos libres. Los tejidos como el músculo y el hígado toman los ácidos grasos libres circulantes adicionales, lo cual contribuye a la acumulación ectópica de lípidos. La acumulación ectópica de grasa por si misma  contribuye fuertemente al desarrollo de resistencia a la insulina en músculo e hígado.

   La primera prueba que el sistema circadiano puede estar involucrado en la fisiopatología de la resistencia a la insulina ocurrió en 1960 con  la observación de un ritmo alterado en la tolerancia a la glucosa en  pacientes con DMT2. Más tarde,  las observaciones que incluyeron el desarrollo de síndrome metabólico en ratones con mutaciones del gen Clock, el descubrimiento que la ingesta de alimento en la fase circadiana equivocada causa obesidad en los ratones y la observación que las alteraciones circadianas resultan en disminución de la tolerancia a la glucosa en humanos dieron lugar a la hipótesis de disrupción circadiana. Modelos de tejido pancreático, hepático, muscular y adiposo de ratones transgénicos y  “knockout” han proporcionado soporte a esta hipótesis. De acuerdo con la hipótesis de la disrupción circadiana, la salud metabólica es óptima cuando los diferentes ritmos diarios incluyendo los ritmos conductuales ayuno-alimentación y sueño-vigilia, ritmos hormonales y del sistema nervioso autónomo y ritmos del reloj central y relojes periféricos, oscilan en sincronía uno con otro.  Por el contrario, la mala alineación entre ciertos componentes de este sistema puede resultar en disrupción circadiana y el desarrollo de resistencia a la insulina y DMT2.

   En línea con los estudios  de mutaciones de los genes reloj en roedores,  las mutaciones humanas en varios genes reloj contribuyen a la susceptibilidad genética a obesidad, resistencia a la insulina y DMT2. Los estudios observacionales han demostrado asociaciones entre polimorfismo de nucleótidos en ARNTL y DMT2, entre haplotipos específicos de CLOCK y obesidad, entre polimorfismos en CRY2 y elevada glucosa en ayuno y entre polimorfismos en el gen circadiano NR1D1 y obesidad. Inspirados por estos hallazgos, varios investigadores exploraron las interacciones gen-conducta y demostraron que las interacciones entre dieta y mutaciones de genes reloj afecta la glucosa en ayuno, la resistencia a la insulina, el peso corporal y la DMT2.

   La luz de día es el principal sincronizador del reloj central. Nuestro moderno estilo de vida, sin embargo, se caracteriza por reducida exposición a la luz durante el  día y mayor exposición a la luz durante la noche. Estos cambios en el estilo de vida tienen un sustancial efecto sobre la alineación del tiempo circadiano con el día solar. En varios modelos animales, los investigadores han demostrado que la luz nocturna altera los ritmos diurnos de ingesta de alimentos y locomoción, causando obesidad y reducción de la tolerancia a la glucosa en ratones. En línea con estos hallazgos, los estudios observacionales en humanos han demostrado correlaciones de la exposición a la luz en la noche con obesidad y DMT2. Bajo condiciones controladas de ingesta de alimentos y actividad física, la luz ambiental brillante reduce la sensibilidad a la insulina de manera dependiente del tiempo en individuos sanos. En pacientes con DMT2, la luz brillante matutina incrementa los niveles de glucosa en ayuno y postprandial. En ratas, los efectos de la luz ambiental dependientes de la longitud de onda sobre la tolerancia a la glucosa, con luz blanca y verde -pero no con luz azul y roja-  reducen la tolerancia a la glucosa.

   La melatonina es secretada por la glándula pineal y muestra un pronunciado ritmo circadiano. Durante el período de oscuridad, los niveles plasmáticos de melatonina son altos y la secreción de melatonina es agudamente suprimida por la exposición a la luz. La melatonina incrementa la secreción de insulina en cultivos de islotes pancreáticos humanos. Por el contrario, la administración de melatonina en mujeres sanas disminuye agudamente la tolerancia a la glucosa, un efecto que es dependiente del gen del receptor de melatonina MTNR1B. El rol de la señal melatonina en la fisiopatología de la DMT2 es aun motivo de debate. Por una parte, existe una asociación entre niveles reducidos de melatonina y la incidencia de DMT2 y, por otra parte, una publicación sugiere que el incremento de la señal melatonina en las células β puede reducir la secreción de insulina en humanos.

   Los estudios epidemiológicos y experimentales demuestran que el ritmo sueño-vigilia afecta el riesgo de desarrollar  resistencia a la insulina. Los estudios prospectivos han demostrado que los individuos que duermen períodos cortos y los que duermen períodos largos tienen mayor riesgo de desarrollar DMT2, con una duración optima de sueño de 7 a 8 horas por noche. La interpretación de los estudios epidemiológicos, sin embargo, debe hacerse con precaución. Los investigadores están de acuerdo en que la pobre calidad del sueño incrementa el riesgo de obesidad y DMT2. En línea con este hallazgo, los pacientes con apnea obstructiva del sueño tienen mayor riesgo de desarrollar DMT2, lo cual podría ser mediado por un incremento en la ingesta de alimentos y/o una disminución de la actividad física, entre otros mecanismos que alteran el sueño.  Los estudios en humanos reportan disminución de la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina después de cinco noches de pérdida parcial de sueño (4 horas por noche) en individuos sanos en condiciones controladas de ingesta de alimentos y actividad física. Otros estudios demuestran que la supresión experimental del sueño de ondas lentas resulta en disminución de la sensibilidad a la insulina en individuos sanos. Los mecanismos propuestos para los efectos de la restricción de sueño y los disturbios del sueño sobre la sensibilidad a la insulina incluyen alteración del balance simpático-vagal e incremento en los niveles circulantes de catecolaminas o cortisol. En condiciones de ingesta de alimentos ad libitum, el incremento en la ingesta de alimentos, como resultado de la restricción de sueño o disturbios del sueño, contribuye a la disminución de la sensibilidad a la insulina. En pacientes con apnea obstructiva del sueño y DMT2, el pobre control glucémico se correlaciona con la severidad de la apnea.

   La hipótesis que la disrupción circadiana contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina en humanos es apoyada por los siguientes hallazgos: disminución de la tolerancia a la glucosa causada por alteraciones circadianas experimentales en humanos; la asociación entre polimorfismos de los genes reloj humanos y resistencia a la insulina; los efectos observados experimentalmente con la exposición a luz en la noche y los disturbios del sueño sobre el metabolismo de la glucosa; y la asociación del sueño de corta duración, sueño de larga duración y baja calidad del sueño con resistencia a la insulina. Por lo tanto, es probable que los disturbios del ritmo del reloj central y los relojes periféricos contribuyan a la fisiopatología de la resistencia a la insulina a nivel tisular.  Más aún, la disrupción circadiana puede causar alteraciones  del flujo de nutrientes. Por ejemplo, una mala alineación entre producción hepática de  glucosa, captación muscular de glucosa e ingesta de carbohidratos podría contribuir a elevar los niveles de glucosa, y un desbalance entre el almacenamiento de lípidos en el TAB, la oxidación de lípidos en el TAM y la producción hepática de lípidos podría contribuir a la acumulación ectópica de lípidos.

   En conclusión, el sistema circadiano es responsable de la coordinación diaria de muchos procesos, incluyendo el ritmo diario del metabolismo de la glucosa en humanos. El reloj central regula ingesta de alimentos, el gasto de energía y la sensibilidad a la insulina. Estas acciones son coordinadas con relojes locales periféricos. Por ejemplo, el reloj periférico en el intestino regula la absorción de glucosa, los relojes en músculo, tejido adiposo e hígado regulan la sensibilidad local a la insulina y el reloj en el páncreas regula la secreción de insulina. La mala alineación de los diferentes componentes del sistema circadiano y los ritmos diarios del ciclo sueño-vigilia o la ingesta de alimentos como resultado de factores genéticos, conductuales o ambientales pueden contribuir al desarrollo de resistencia a la insulina. Específicamente, las mutaciones de los genes reloj, la exposición a ciclos luz-oscuridad artificiales y  los disturbios del sueño son factores que pueden contribuir a la disrupción circadiana.

Fuente: Stenvers DJ et al (2019). Circadian clocks and insulin resistance. Nature Reviews Endocrinology 15: 75-89.

Envejecimiento adrenal y respuesta al estrés

El envejecimiento normal está asociado con múltiples cambios endocrinos, incluyendo los relacionados con la estructura y función de las glándulas adrenales. Los cambios morfológicos de la glándula adrenal que ocurren durante el envejecimiento están asociados con alteraciones en la producción hormonal como, por ejemplo, un gradual y sostenido incremento en la secreción de glucocorticoides y una disminución en los niveles de andrógenos adrenales. El incremento en los niveles circulantes de cortisol en individuos viejos es de particular interés debido al impacto del cortisol en varios sistemas, incluyendo la cognición, y la relación inherente entre el estrés crónico, el cortisol elevado y el envejecimiento. El estrés es un factor constante en la vida moderna. La respuesta al estrés en organismos sanos ayuda al mantenimiento del balance de las funciones biológicas, u homeostasis, cuando se enfrentan a retos fisiológicos o psicológicos. La respuesta al estrés normal  involucra varias cascadas de respuestas adaptativas del sistema nervioso central y el sistema neuroendocrino que facilitan la homeostasis y, en última instancia, la supervivencia. Como parte integral de la respuesta al estrés, se activan circuitos neurales que relacionan regiones cerebrales responsables de las funciones sensoriales y motoras para la percepción y la respuesta motora ante el agente estresor, respectivamente, así como intrincadas actividades autónomas, neuroendocrinas, cognitivas y conductuales. Mientras la activación de estos circuitos neurales es considerada parte de la respuesta al estrés normal,  el estrés crónico puede desregular estos circuitos y respuestas, lo cual resulta en alteración de la función de estos sistemas.  

   El sistema de la respuesta al estrés comprende componentes centrales y periféricos. De estos, el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) ha sido definido como un elemento primario en la respuesta al estrés. Mientras el sistema estrés ha sido ampliamente estudiado, la magnitud y complejidad de las diversas interacciones entre sus componentes primarios se mantienen elusivas. Las células nerviosas en el núcleo paraventricular (NPV), las cuales secretan hormona liberadora de corticotropina (CRH) se proyectan hacia el cerebro anterior a regiones responsables del alerta y las funciones simpáticas. A su vez, el NPV recibe fibras catecolaminérgicas a través de un haz noradrenérgico  procedente del locus ceruleus y el sistema simpático central. La  CRH es liberada en el sistema porta hipofisario, para estimular la liberación de hormona adrenocorticotropa (ACTH) por la hipófisis. Mientras la liberación de CRH y la estimulación de los centros simpáticos son parte de un asa de retroalimentación positiva, la liberación de ACTH es parte de un asa de retroalimentación negativa que ejerce un efecto inhibidor sobre la secreción de CRH. La ACTH liberada en la circulación sanguínea actúa sobre la corteza adrenal, lo cual resulta en la liberación de cortisol. El cortisol, a su vez, ejerce retroalimentación negativa a nivel de la hipófisis y el hipotálamo. La activación aguda y crónica de los componentes del sistema estrés y el eje HHA está asociada con las consecuencias directas sobre la actividad e integridad de otros sistemas fisiológicos, incluyendo los involucrados en la reproducción, crecimiento e inmunidad. La evidencia acumulada sugiere que el estrés crónico puede acelerar el envejecimiento. Sin embargo, no está claro si las alteraciones estructurales y funcionales en el cerebro envejecido, con la concomitante disminución en la retroalimentación mediada por glucocorticoides, contribuyen a la hipersecreción de cortisol que se observa en la vejez, o si esto está relacionado a cambios funcionales en la glándula adrenal.

   Del examen crítico de las numerosas teorías propuestas para explicar el proceso de envejecimiento, emergen dos categorías que no son mutuamente excluyentes: (1) teorías basadas en la noción que el envejecimiento es programado; (2) teorías basadas en la idea que el envejecimiento está relacionado con la acumulación de daño en una amplia gama de tejidos. La teoría de la senescencia celular/telómero apoya la idea de un reloj biológico y sugiere que hay una limitada replicación de las células normales. La senescencia celular puede ser disparada en respuesta al estrés a través de diferentes mecanismos, incluyendo mutaciones en la señal, daño del ADN por radicales libres, o replicación. La senescencia replicativa  a partir del daño de los telómeros, resulta después de cada división celular y puede ser revertida a través de la activación de la telomerasa, una enzima que ayuda a regenerar los telómeros. En la senescencia inducida por estrés, la hipótesis es que el ADN presenta alteraciones debidas a estresores extrínsecos y procesos intrínsecos, vía mutaciones de las enzimas reparadoras, como resultado de la disfunción y posterior envejecimiento. La teoría de la regulación de genes apoya la noción que los genes son responsables de la vida y la muerte. Esta teoría ha sido apoyada por los hallazgos que demuestran que algunos genes son responsables de  la longevidad disminuyendo la señal similar a insulina y que la vida podría ser regulada, en parte, por la expresión de genes como las sirtuinas, una familia de genes anti-envejecimiento. Otras teorías, como la teoría inmunológica, apoyan la idea que hay un deterioro de la función normal del sistema inmune a través del envejecimiento, con el consiguiente aumento  de la vulnerabilidad a las enfermedades infecciosas y la muerte. La teoría del envejecimiento por estrés, algunas veces referida como teoría hormonal, apoya la noción que los efectos acumulativos del estrés y el ambiente estresante provocan disrupción de la función celular normal, daño celular y, eventualmente, envejecimiento.

   La frecuencia de condiciones  y enfermedades relacionadas con el estrés como desordenes de ansiedad, resistencia a la insulina, depresión, enfermedad cerebrovascular y otros aumenta radicalmente a lo largo de la vida. Adicionalmente, las diferencias individuales en la vulnerabilidad y resistencia al estrés y las patologías relacionadas con el estrés pueden ser atribuidas en parte a la heterogeneidad del proceso de envejecimiento. Las rutas de señalización primarias que responden al estrés incluyen insulina/IGF-1, TOR y sirtuinas. Los cambios en el grado de nutrientes o el número de estímulos estresantes resultan en alteraciones en estas rutas de señalización, lo cual altera la función mitocondrial y la actividad metabólica, vía proteoestasis y circuitos de mantenimiento. La evidencia disponible sugiere que  la disminución de la respuesta al estrés y la integración de varios componentes de la respuesta al estrés pueden contribuir al envejecimiento y a las enfermedades relacionadas con la edad.

   La glándula suprarrenal pesa aproximadamente 5 g y consiste en dos estructuras, anatómica y químicamente, distintas: una región interna, o médula, que contiene células cromafines que producen catecolaminas y una región externa, o corteza, que es importante para la síntesis de esteroides. La médula recibe inervación simpática, mientras la corteza es regulada por hormonas de la hipófisis. La corteza se divide en tres zonas: reticularis (aproximadamente 7% de la masa de la glándula), glomerulosa (15%) y fasciculada (50%), donde cada zona secreta hormonas diferentes. Todas las células adrenocorticales contienen cantidades excesivas de lípidos, principalmente en la parte externa de la zona fasciculada. Las dos zonas internas (fasciculada y reticularis) producen cortisol y hormonas sexuales, incluyendo dehidroepiandrosterona (DHEA). El cortisol y sus derivados son conocidos como glucocorticoides debido a que estimulan la gluconeogénesis, aumentan la presión sanguínea y regulan la inflamación. La zona cortical externa (glomerulosa) produce aldosterona en respuesta al sistema renina-angiotensina. La médula adrenal constituye el 28% de la glándula, es rodeada por la corteza y está hecha por cordones  densamente inervados formados por  células adyacentes a los senos venosos que contienen gránulos. Las células de la médula derivan del sistema nervioso  y producen catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina), las cuales son liberadas en la circulación sanguínea.  La médula de la glándula adrenal es considerada un componente importante del sistema nervioso simpático y tiene dos tipos primarios de células: células que secretan adrenalina (90%) y células que secretan noradrenalina (10%). Aunque no es esencial para la vida, la médula adrenal ayuda significativamente al organismo a responder al estrés a través de la secreción de adrenalina y noradrenalina, las cuales incrementan la frecuencia cardiaca y convierten glucógeno en glucosa en el hígado, entre otras acciones.

   La exposición a un estímulo estresante resulta en la activación del eje HHA y el sistema alerta/simpático, los cuales comprenden componentes, centrales y periféricos, del sistema estrés. De la variedad de factores que son producidos y liberados en la respuesta al estrés, los mediadores del eje HHA, particularmente los glucocorticoides, son críticos. Normalmente, después de la exposición a un estresor, los glucocorticoides actúan sobre el cerebro para restaurar la homeostasis fisiológica y conductual. Los glucocorticoides producen respuestas adaptativas ejerciendo efectos en varios sitios centrales y periféricos además de sus efectos sobre las actividades neuronales como excitabilidad, plasticidad, neurogénesis, muerte neuronal y respuestas conductuales. El asa de retroalimentación negativa mediada por el cortisol  es una parte crítica de la respuesta adrenal al estrés que actúa para terminar la activación del eje HHA. El cortisol ejerce su efecto vía interacción con receptores intracelulares que muestran alta afinidad por el ligando. Dos tipos de receptores para esteroides adrenales han sido identificados en el cerebro y la hipófisis y han sido implicados en el control por retroalimentación negativa asociada al estrés del eje HHA. El tipo I o receptor mineralocorticoide (MR) parece mediar y regular la influencia tónica de los glucocorticoides sobre las funciones cerebrales a nivel basal. La activación del tipo II o receptor glucocorticoide (GR) juega un rol importante a través de  la supresión de la retroalimentación negativa  de la respuesta al estrés. Cambios en el aprendizaje y la memoria, así como el incremento en la ansiedad están asociados con la activación del GR. Estos cambios funcionales son anatómicamente codificados en distintas regiones y estructuras neurales.  El hipocampo (HC) y la corteza prefrontal (CPF) son inhibidores de la actividad del eje límbico-HHA y la amígdala activa la respuesta al estrés. Los elevados niveles de glucocorticoides alteran la plasticidad sináptica en el HC y la adquisición de memoria dependiente del HC. Los receptores GR y MR son expresados abundantemente en HC, CPF y amígdala. Por otra parte, MR y GR tiene funciones opuestas en la regulación de la neuroplasticidad sináptica en el HC durante la respuesta al estrés. La activación de MR puede ser un prerrequisito para la plasticidad del hipocampo, mientras el GR puede ejercer un efecto inhibidor sobre la plasticidad.

   Las funciones fisiológicas disminuyen gradualmente durante el envejecimiento, incluyendo una reducción en la actividad del eje HHA, el cual es fundamental para la homeostasis, actuando como un regulador de la respuesta al estrés. Durante el proceso multifactorial de envejecimiento, el patrón secretor de las adrenales, especialmente de la corteza adrenal, muestra alteraciones cualitativas y cuantitativas que probablemente contribuyan a la patogénesis de los desórdenes relacionados con la edad, particularmente la disminución en la cognición. Varios estudios sugieren que el envejecimiento está relacionado con la pérdida de balance entre dos procesos fundamentales, daño y reparación. Este deterioro gradual de la función es modulado por el sistema estrés y el debilitamiento de las rutas normales de reparación, como reparación del ADN, metabolismo mitocondrial y proteoestasis. En humanos, el envejecimiento se caracteriza por un incremento en la secreción adrenal de glucocorticoides y una disminución en la síntesis de andrógenos adrenales (DHEA y su ester sulfato DHEAS disminuyen significativamente durante el envejecimiento). La reducción en los niveles de andrógenos con la simultánea elevación de cortisol plasmático revela una disociación del patrón de secreción adrenal.  El patrón de secreción por la corteza adrenal muestra varias modificaciones con la edad. Las concentraciones de cortisol aumentan con patrones de secreción irregulares y un perfil circadiano aplanado con un mayor nadir en la tarde y la noche y un nivel pico más temprano en la mañana. Adicionalmente, hay una retroalimentación negativa disminuida sobre la secreción de cortisol debida a la alteración de la sensibilidad del eje HHA. Esta atenuación de la retroalimentación negativa puede estar asociada con varios factores, como componentes vasculares, reducido número de receptores GR en el cerebro, diferencias de la concentración de cortisol en el líquido cerebroespinal y alteraciones en el aclaramiento de cortisol en la barrera hematoencefálica. Los mayores niveles de cortisol y la disminución de la sensibilidad del eje HHA generalmente están relacionados con disminución del estatus cognitivo, demencia de causa degenerativa y vascular, depresión y ansiedad. Por otra parte, la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1), la cual transforma cortisona en cortisol activo, aumenta su actividad durante el envejecimiento, afectando la disponibilidad de cortisol en los tejidos. Como hormona catabólica, los elevados niveles de cortisol, están relacionados con características clínicas de debilidad como pérdida de peso, disminución de la masa muscular y anorexia. Por el contrario, los bajos niveles diurnos de cortisol están asociados con longevidad. El cortisol tiene efectos neurotóxicos, estimula la degeneración neuronal a través del incremento de la susceptibilidad al daño metabólico y vascular, reducción de la longitud de las dendritas y muerte celular. Esto probablemente contribuye a la ocurrencia de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad.

   El envejecimiento involucra una gradual disminución en todas las funciones humanas, incluyendo el deterioro adrenal. La inevitable secuela clínica incluye alteraciones en la composición del cuerpo como disminución de la densidad mineral ósea, pérdida de masa muscular e incremento de la masa grasa. Estos cambios también pueden estar relacionados con los ajustes en el sistema endocrino en el envejecimiento. Específicamente, a través del envejecimiento, el incremento de los niveles de cortisol causa varios efectos sobre múltiples sistemas y cambios adversos en las personas viejas. Esto puede ser clínicamente correlacionado con declive cognitivo, sarcopenia, osteopenia u osteoporosis y atrofia de la piel. El exceso de cortisol durante el envejecimiento contribuye a la inhibición de la formación de hueso a través de la estimulación de la apoptosis de osteoblastos y osteocitos, la extensión de la vida de los osteoclastos y la supresión de la formación de nuevos osteoblastos. Adicionalmente, el cortisol afecta significativamente el metabolismo de la glucosa. Las elevadas concentraciones de cortisol están asociadas con resistencia a la insulina,  aumento de la glucosa en ayuno y mayor riesgo de desarrollar diabetes. Por otra parte, hay evidencia que los efectores del eje HHA, particularmente los glucocorticoides, pueden influir en la función inmune. En general, los elevados niveles circulantes de cortisol durante el estrés crónico o el envejecimiento ejercen efectos inmunosupresores y anti-inflamatorios. Asimismo, el proceso de envejecimiento y el estrés crónico han sido asociados con alteración de la función cerebral. El estrés psicológico parece ser un aspecto crítico en la promoción del envejecimiento biológico y el inicio de enfermedades relacionadas con la edad. El HC, la CPF y la amígdala son regiones cerebrales interconectadas implicadas en el estrés. El estrés induce cambios conductuales profundos en paralelo con cambios estructurales y plásticos en estas áreas. El HC sirve como una importante conexión entre la corteza cerebral y el hipotálamo, regulando en parte, el ritmo diurno de cortisol. El HC tiene un efecto inhibidor sobre la actividad del eje HHA, sirve como blanco central de las hormonas del estrés y es extraordinariamente vulnerable al estrés. Una función clave de la CPF es el almacenamiento transitorio y la manipulación de información para guiar la conducta posterior. La disfunción de la CPF forma parte de varios desórdenes psiquiátricos. En contraste con el HC y CPF, los cuales disminuye de volumen después del estrés crónico, la amígdala aumenta de volumen, lo cual está asociado con un incremento de la ansiedad. Los elevados niveles de glucocorticoides asociados con estrés crónico han sido implicados en alteraciones de la memoria espacial, la función del HC y  el estatus cognitivo.

   En conclusión, el envejecimiento normal resulta en cambios en la secreción adrenal de glucocorticoides, particularmente un incremento en los niveles circulantes de cortisol. Los niveles crónicamente elevados de cortisol también afectan la respuesta al estrés provocando una alteración en la capacidad de recuperación frente al estímulo estresante. El envejecimiento y el estrés crónico afectan el cuerpo a través de mecanismos relacionados con la función de los glucocorticoides. La cronicidad del proceso de envejecimiento, particularmente en relación con alteraciones en la estructura y función de la glándula adrenal, y el estrés pueden ser perjudiciales para la salud del individuo. La evidencia disponible sugiere que la sinergia de envejecimiento y estrés crónico, a través de su efector común cortisol, puede afectar adversamente la función de numerosos sistemas vitales, provocando cambios neurales y cognitivos, osteopenia, diabetes mellitus, obesidad visceral e inmunocompetencia alterada, entre otros.

Fuente: Ylallouris A et al (2019). Adrenal aging and its implications on stress responsiveness in humans. Frontiers in Endocrinology 10:54.

Urotensina II: una citoquina inflamatoria

La urotensina II (UII) es un polipéptido con actividad similar a una neurohormona que fue obtenida  por primera vez de la urofisis de teleósteos en 1972. La UII no solo se encuentra en peces, también está presente en reptiles, roedores, primates y humanos.  Los primeros estudios demostraron que la UII tiene actividad vasoconstrictora, es el vasoconstrictor más potente conocido hasta ahora, con un efecto vasoconstrictor 100 veces mayor que la endotelina-1. Sin embargo, en el caso de las células endoteliales intactas, la UII induce vasodilatación. La UII está ampliamente distribuida en órganos y tejidos. Muchos órganos, incluyendo sistema cardiovascular, sistema nervioso central, pulmón, riñón, bazo, hipófisis, glándula adrenal, estómago, páncreas, ovario e hígado expresan UII. En humanos, el efecto de la UII sobre la resistencia vascular periférica y la hemodinámica sistémica no es obvio. En efecto, además de ser una molécula vasoactiva, la UII tiene una variedad de actividades fisiológicas y juega un rol en el inicio de muchas enfermedades. Por otra parte, en años recientes, la relación entre UII e inflamación ha atraído mucha atención. Está confirmado que la UII está involucrada en el proceso de daño inflamatorio y juega un rol notable en el desarrollo de enfermedades inflamatorias.

   La UII tiene una longitud variable en la secuencia de aminoácidos, predominantemente entre 11 y 17 residuos, en diferentes especies animales. Por ejemplo, hay 11 residuos de aminoácidos en la UII humana. En el extremo C-terminal polipéptido UII, hay un puente disulfuro covalente formado por el hexapéptido cíclico CFWKYC. La porción cíclica es la principal región funcional de la UII. El gen UII humano, también conocido como UTS2, contiene cinco exones. La UII madura es el resultado del “splicing” alternativo del precursor prepro-UII, el producto de la expresión del gen UTS2. La UII puede ser secretada en el líquido extracelular y entrar a la circulación. En condiciones fisiológicas, la UII plasmática se origina en el corazón, hígado y riñón,  y su nivel es muy bajo (rango picomolar). Las células que expresan UII incluyen células endoteliales, células endoteliales endocárdicas, células epiteliales renales, células epiteliales hepatobiliares y células de Kupffer.

   El receptor específico para UII es un receptor orfan acoplado a proteína G, conocido como GPR14 o UT. La actividad biológica de la UII debe ser transducida por la señal UT y comúnmente es referida como sistema UII/UT. In vivo, la distribución tisular de UT y UII es altamente consistente. En muchos casos, las células que expresan UII/UT son altamente consistentes, mostrando mecanismos reguladores autocrinos/paracrinos. La UII se une y activa la señal UT para inducir la movilización del calcio intracelular e incrementar los niveles de Ca²⁺ libre en la célula. El incremento intracelular de Ca²⁺ induce la contracción espástica de células de músculo liso vascular (VSMC), la proliferación de VSMC y la síntesis de colágeno a través de la activación de las rutas de señalización EGFR y TGF-β/Smad 2/3. Adicionalmente, la UII también induce la expresión en las células endoteliales de eNOS e incrementa la liberación de prostaciclina y PGE₂ en la sangre, lo cual resulta en vasodilatación. En el corazón, la UII puede aumentar la respuesta al estrés oxidativo cardiotóxico e incrementar la actividad de la PKA para inducir hipertrofia de miocitos cardiacos neonatales. La UII también juega un rol importante en el desarrollo de la cardiomiopatía hipertrófica del adulto y la enfermedad valvular reumática. 

   Las funciones biológicas de la UII no están confinadas al sistema cardiovascular, la UII tiene efectos extensos y profundos sobre muchos tejidos y células en el cuerpo. La UII funciona en los siguientes procesos: (1) proliferación celular: la UII induce la proliferación de células hepáticas para promover la regeneración del hígado y de las células mesangiales del glomérulo para  provocar enfermedades del riñón. (2) Actividad pro-fibrótica: la UII promueve fibrosis en hígado, pulmón y riñón a través de la ruta de señalización TGF-β. (3) Efecto neurosecretor: la UII causa desbalance emocional estimulando a la corteza cerebral a liberar noradrenalina y también induce al eje hipotálamo/hipófisis a secretar hormona de crecimiento. (4) Resistencia a la insulina: los niveles plasmáticos de UII aumentan en pacientes diabéticos y los altos niveles de UII pueden inducir resistencia a la insulina e inhibir la captación de glucosa en músculo  esquelético. (5) Efecto carcinogénico: la expresión de UII/UT se correlaciona con la progresión, metástasis y pronóstico de tumores. La UII media las rutas de señalización pro-mitogénicas dependientes de PKC y ERK1/2 e induce la transformación celular a fenotipos de tumor maligno. (6) Efecto pro-inflamatorio: como citoquina similar a hormona inflamatoria, la UII juega un rol crucial en la inflamación.

   La respuesta inflamatoria involucra células inmunes innatas como macrófagos, células endoteliales y otras. Los estímulos exógenos y endógenos pueden inducir la activación de estas células, lo cual resulta en la liberación de citoquinas pro-inflamatorias que causan inflamación y daño tisular. En este proceso, los estímulos dañinos incluyendo patógenos y toxinas (por ejemplo, LPS), activan al  receptor de reconocimiento TLR4 en la superficie celular. El TLR4, A través de proteínas adaptadoras, activa dos importantes rutas de señalización: la ruta dependiente de MyD88 y la ruta dependiente de TRIF (o independiente de MyD88). Después de la activación, la ruta dependiente de MyD88 induce la expresión y liberación de citoquinas pro-inflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6 a través de las rutas de señalización p38 MAPK  y NF-κB. La señal TRIF induce la producción de interferones tipo 1 como IFN-β a través de la activación del factor regulador de interferón 3 (IRF3) para promover una respuesta inmune innata. La UII y su receptor median la producción de mediadores pro-inflamatorios incluyendo TNF-α, IL-1β, IFN-γ, IL-8 y leucotrieno C4 y tiene un efecto positivo sobre la regulación a la baja de la ruta de señalización dependiente de MyD88. Está demostrado que este sistema de señalización regula al alza los niveles nucleares fosforilados de p38 MAPK. La proteína p38,  miembro de la familia MAPK, es activada por fosforilación en el núcleo e induce la  transcripción y expresión de citoquinas pro-inflamatorias. El sistema UII/UT también activa la ruta inflamatoria NF-κB  a través de la promoción de la translocación nuclear y la actividad de unirse al ADN de la subunidad p65, la cual induce la expresión y transcripción de varios genes relacionados con la inflamación, incluyendo las citoquinas pro-inflamatorias TNF-α y IL-1β. Adicionalmente, el sistema UII/UT puede activar la señal IRF3 independiente de MyD88 induciendo la transcripción del gen IRF3 y la translocación nuclear de la proteína. La molécula IRF3  incrementa los niveles de TNF-α e IL-β y promueve las reacciones inflamatorias regulando al alza al IFN-β sin afectar la actividad de p38 MAPK y NF-κB. Por lo tanto, la UII puede ser el factor unificador que subyace a las bases moleculares de las respuestas inmunes innatas e inflamatorias. 

   La inflamación de la pared vascular está involucrada en la patogénesis de las enfermedades vasculares. Por ejemplo, el desarrollo de ateroesclerosis e hipertensión esencial está asociado con inflamación vascular. Los altos niveles de UII no solo causan la contracción del músculo liso vascular y un incremento en el tono vascular, también participan en la inflamación crónica y el daño de la pared vascular. La hipertensión esencial es una enfermedad vascular inflamatoria crónica que se caracteriza por la activación de linfocitos y monocitos. En este proceso, la alta presión arterial y el estrés oxidativo pueden dañar el endotelio vascular y provocar un incremento en la permeabilidad vascular. Bajo la acción de moléculas de adhesión como ICAM-1 y VCAM-1, los monocitos llegan por quimiotaxis y se adhieren a la pared vascular, causando respuestas inflamatorias. En los vasos sanguíneos, la UII induce la expresión y secreción de ICAM-1 y VCAM-1, comúnmente asociadas con la quimiotaxis inflamatoria en la hipertensión. Los altos niveles de UII también pueden inducir la quimiotaxis de monocitos en los sitios de daño vascular a través de la ruta RhoA/Rho quinasa y la citoquina pro-inflamatoria IL-1β puede aumentar la actividad quimiotáctica de la UII en las células inflamatorias. En los pacientes con hipertensión esencial, los niveles plasmáticos de UII son significativamente mayores que en su contraparte sana y el grado de elevación se correlaciona positivamente con la presión sistólica/diastólica. Varios estudios demuestran que la UII puede activar leucocitos y promover en estas células la liberación de metabolitos de oxígeno, causando daño y exfoliación de las células endoteliales, así como un incremento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, una manifestación patológica de la hipertensión. 

   La principal característica morfopatológica de la ateroesclerosis es la formación de placas ateroescleróticas debajo de la capa íntima de las arterias. Estas placas son  resultado del depósito constante de lípidos y una variedad de células inflamatorias, incluyendo monocitos/macrófagos, células espuma y leucocitos en la pared arterial, produciendo respuesta inflamatoria inmune.  La UII no es significativamente expresada en las arterias coronarias normales, pero altos niveles de UII se encuentran en las placas de pacientes con ateroesclerosis. En las placas ateroescleróticas coronarias, las células que expresan UII son principalmente células endoteliales y macrófagos y la UII puede jugar un rol en la etiología de la ateroesclerosis. Estudios recientes revelan que los linfocitos también son una fuente importante de UII. Adicionalmente, las células espuma y las células de músculo liso también pueden expresar UII en áreas dañadas. El receptor UT es expresado principalmente en monocitos y macrófagos, lo cual sugiere que estas células son los principales efectores de la UII en la formación de la placa ateroesclerótica. Los estudios han confirmado que la UII puede, sola o en combinación con IL-1β, inducir la agregación de monocitos en los sitios de daño vascular o placas ateroescleróticas y promover la transformación de monocitos en macrófagos en el sitio de la lesión inflamatoria a través de la regulación al alza de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa 1 (ACAT-1), y por tanto  aumentar la capacidad de estas células para internalizar lípidos. La UII también puede reducir el flujo de colesterol  en los macrófagos promoviendo su conversión en células espumas. Adicionalmente, macrófagos y linfocitos secretan citoquinas pro-inflamatorias como IL-6, Il-1β e IFN-γ en las placas ateroescleróticas. Los reportes de años recientes demuestran que la UII puede inducir la expresión y secreción de varias citoquinas inflamatorias, como MCP-1 y TGF-β, causando daño inflamatorio arterial. La UII también puede inducir la expresión de la apolipoproteína apoB y suprimir la expresión de la apoA-1, promoviendo el desarrollo de ateroesclerosis. La UII también puede promover la proliferación de VSMC para promover estenosis vascular, activando la ruta de señalización ERK/ROS en lesiones ateroescleróticas.

   La insuficiencia cardiaca es una enfermedad inflamatoria crónica del miocardio. La inflamación inmune contribuye grandemente a la patogénesis de la insuficiencia cardiaca. Durante este proceso, muchas citoquinas y moléculas inflamatorias son expresadas y  liberadas, incluyendo TNF-α, Il-1β, IL-6, moléculas de adhesión y CRP. La UII puede promover la expresión y secreción de IL-6 por los miocitos cardiacos. La IL-6 es una citoquina con significativos efectos pro-inflamatorios. Los niveles plasmáticos de UII aumentan significativamente en los pacientes con insuficiencia aguda y crónica. Adicionalmente, altos niveles de UII y su receptor UT se observan en el miocardio de pacientes con insuficiencia cardiaca. En modelos de ratas con insuficiencia cardiaca, los niveles de expresión de UII, UT, IL-1β e IL-6 aumentan prominentemente en los miocitos ventriculares en paralelo con la duración y el grado del daño miocárdico. Al mismo tiempo, la UII, a través de la IL-6, actúa sobre su receptor gp130 para activar la señal JAK/STAT, lo cual resulta en hipertrofia de los miocardiocitos  y remodelación ventricular. La UII también inhibe la proliferación de stem cells endógenas cardiacas a través de la ruta JNK. Esto agrava la insuficiencia cardiaca y dificulta su reversión.

   La mayoría de las enfermedades renales crónicas (ERC) incluyendo glomerulonefritis, enfermedad tubular renal y fibrosis renal, son enfermedades relacionadas con la inflamación. La respuesta inflamatoria inmune innata es considerada el principal mecanismo fisiopatológico de las enfermedades renales y el daño renal. Los macrófagos están involucrados en la ocurrencia y desarrollo de varias ERC. Durante el proceso de la enfermedad, la señal TRL4 es activada y son liberadas  muchas citoquinas pro-inflamatorias como TNF-α, IL-6 e IL-17A. Los estudios de inmunohistoquímica demuestran que el riñón expresa UII y su receptor UT. En el riñón humano normal, la UII es expresada principalmente en las células epiteliales de los túbulos renales, mientras las células endoteliales glomerulares exhiben solo expresión focal, y la UII circulante es baja y difícil de detectar (<50 pg/ml). En los pacientes con glomerulonefritis crónica, se observa abundante UII en la membrana basal glomerular, la membrana mesangial y la cápsula glomerular. Los niveles plasmáticos de UII aumentan significativamente en los pacientes con ERC y los mayores niveles se encuentran en pacientes con ERC y acidosis metabólica. En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la UII urinaria aumenta considerablemente, alcanzando valores de hasta 1650 veces mayores  que los valores sanguíneos.  La UII puede inducir la liberación de mediadores inflamatorios vía mecanismos pracrinos/autocrinos durante la deposición de complejos antígeno-anticuerpo, disparando y amplificando la respuesta inflamatoria para agravar el daño renal. En la ERC, el incremento en la secreción de UII es un evento temprano, seguido por una elevación en los parámetros de estrés oxidativo y la expresión de la citoquina TGF-β en las células epiteliales de los túbulos renales. El estrés oxidativo inducido por UII, la liberación de citoquinas y la inflamación constituyen un triángulo que promueve y agrava el daño inflamatorio de la ERC.

   La insuficiencia hepática aguda (IHA) es una enfermedad inflamatoria inmune. La liberación de citoquinas inflamatorias es el principal mecanismo fisiopatológico del desarrollo de IHA. Las células de Kupffer son la principal fuente de citoquinas inflamatorias incluyendo IFN-γ, IL-6 y TNF-α. Los pacientes con IHA no solamente muestran un gran número de citoquinas inflamatorias en la circulación, también exhiben altos niveles de UII/UT en el hígado y los niveles plasmáticos de UII se correlacionan con los elevados niveles de IFN-γ e IL-6. En la IHA, la UII media el daño inflamatorio inmune principalmente activando la ruta de señalización TRL4 y la liberación de citoquinas pro-inflamatorias incluyendo TNF-α e IL-1β. Es conocido que las células del parénquima hepático no expresan UII/UT sino solamente las células inmunes innatas como las células de Kupffer, las células endoteliales vasculares y las células epiteliales de los conductos biliares. Los mecanismos reguladores autocrinos/paracrinos de la UII de las células de Kupffer pueden establecer un asa de retroalimentación positiva que induce la liberación de citoquinas pro-inflamatorias y gradualmente aumentan las reacciones inflamatorias intra-hepáticas. En la IHA, la elevación de los niveles plasmáticos de UII es un evento que ocurre más tempranamente que la producción de   TNF-α e IL-1β.

   En conclusión, la UII, un polipéptido con actividad similar a una neurohormona, es ampliamente distribuida en numerosos órganos. La distribución tisular de UII/UT puede ser regulada por mecanismos autocrinos y paracrinos. En el cuerpo, la UII tiene muchas actividades fisiológicas y fisiopatológicas como acciones vasoconstrictoras y vasodilatadoras, proliferación celular, actividad pro-fibrosis, actividad neuroendocrina, resistencia a la insulina, efectos carcinogénicos y efectos inflamatorios. La UII está involucrada en el proceso de daño inflamatorio y juega un rol clave en el inicio y desarrollo de enfermedades  inflamatorias.

Fuente: Sun S, Liu L (2019). Urotensin II: an inflammatory cytokine. Journal of Endocrinology 240: R107-R117.

Osteocalcina: una hormona versátil

El hueso es conocido por su rol como tejido conectivo que no solo proporciona soporte y protección a órganos vitales sino también movilidad al cuerpo. Estas funciones son ejercidas por tres tipos de células del esqueleto: osteoblastos, osteoclastos y osteocitos. Los osteoblastos se originan a partir de “stem cells” esqueléticas, son responsables de la síntesis y secreción de colágeno tipo I para producir y mantener la matriz extracelular, también son capaces de controlar la diferenciación de osteoclastos. Las investigaciones recientes sugieren que los osteoblastos secretan factores que poseen función hormonal y por tanto son capaces de controlar otros órganos. El hueso es un órgano endocrino esencial que controla una variedad de procesos fisiológicos como metabolismo energético, adipogénesis, desarrollo neuronal, crecimiento muscular y fertilidad masculina.

   Una molécula clave en la  endocrinología ósea es la osteocalcina, o proteína γ-ácido carboxiglutámico óseo, un factor secretado únicamente por los osteoblastos. Después de la síntesis de la proteína, el péptido maduro experimenta varios eventos de “splicing” hasta obtener tres residuos γ-carboxilados, lo cual resulta en un péptido con alta afinidad por el hueso y la matriz extracelular. Sin embargo, debido al bajo pH dentro de los compartimentos de resorción ósea provocada por los osteoclastos, la osteocalcina es nuevamente descarboxilada, lo cual reduce su afinidad por el hueso y dispara la liberación de osteocalcina no carboxilada en la circulación. Inicialmente, se estableció que la osteocalcina  actúa en la mineralización de la matriz ósea y ha sido utilizada como marcador de la formación de hueso. Sin embargo, en los años 90, se reportó que la depleción de osteocalcina tiene solo efectos menores sobre la densidad y mineralización óseas en ratones. A partir de entonces, se han revelado varios roles de la osteocalcina en modelos animales y estudios in vitro, los cuales sugieren que la forma no carboxilada de la osteocalcina controla rutas fisiológicas de una manera endocrina.

   En los mamíferos, el metabolismo de la glucosa es la mayor fuente de generación de energía y el hueso demanda una significativa cantidad de energía para sus funciones. La primera evidencia de la osteocalcina como reguladora de la homeostasis de la glucosa fue proporcionada por investigaciones en ratones con deficiencia de osteocalcina en 1996. En contraste con el fenotipo esperado de fragilidad ósea, los ratones solo mostraron moderado incremento de la masa ósea, pero también glucosa sanguínea significativamente elevada y un incremento en el número de adipocitos y la masa grasa. Posteriormente, en 2007, estudios in vitro e in vivo en ratones demostraron que la osteocalcina no carboxilada induce la producción de insulina en los islotes pancreáticos y la expresión de adiponectina en los adipocitos. Estos hallazgos apoyan la idea de un asa endocrino hueso-páncreas en ratones donde la señal insulina induce la expresión de osteocalcina en los osteoblastos, la cual a su vez estimula la secreción de insulina en los islotes pancreáticos. Si esta asa de retroalimentación es también funcional en humanos es aun pobremente entendido. Hasta ahora, la osteocalcina ha demostrado estimular la proliferación de células β humanas y los polimorfismos en el locus Bglap (osteocalcina) humano han sido asociados con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y obesidad. Más aún, varios estudios sugieren que la osteocalcina se correlaciona negativamente con la masa grasa y  positivamente con la sensibilidad a la insulina y los niveles de adiponectina.

   La osteocalcina, además de su rol en la homeostasis energética, regula el desarrollo y la función cerebrales. Los ratones con deficiencia de osteocalcina son más más pasivos y sufren de un incremento de la ansiedad y una disminución de la memoria en comparación con los controles sanos. Anatómicamente, el cerebro, especialmente el hipocampo, es más pequeño y menos desarrollado. La osteocalcina regula la síntesis  de neurotransmisores cerebrales como dopamina, serotonina o noradrenalina. Estos datos sugieren que la osteocalcina es requerida durante el desarrollo embrionario para el adecuado desarrollo neuronal y no es sintetizada por el embrión sino proporcionada por la madre. Las investigaciones sugieren que el receptor blanco de la osteocalcina en el cerebro es el receptor acoplado a proteína G, GPR158. Sin embargo, el GPR158 no es expresado en todas las regiones cerebrales donde la osteocalcina es activa, lo cual indica que otros receptores y mecanismos contribuyen a la señal osteocalcina en el cerebro de ratón. En humanos, la correlación entre osteocalcina y rendimiento cognitivo es aun motivo de debate. Por una parte, hay reportes de una correlación positiva entre osteocalcina y rendimiento cognitivo en mujeres viejas y pacientes obesas. Por otra parte, un estudio reciente en individuos viejos no encontró ninguna asociación entre memoria y niveles de osteocalcina no carboxilada o total. Considerando el efecto de la osteocalcina sobre la función cognitiva, surge la pregunta sobre por qué una hormona derivada del hueso puede controlar al cerebro. La literatura indica que el cerebro controla la adquisición de masa ósea y que los pacientes que sufren desordenes neuropsiquiátricos a menudo muestran osteoporosis o baja masa ósea. Más aún, los ratones que carecen de osteocalcina muestran disminución de los niveles de dopamina y serotonina. Esto sugiere que, como ocurre en el metabolismo de la glucosa, la osteocalcina puede funcionar como una señal de retroalimentación en el cerebro para estimular la adquisición de masa ósea.

   Las hormonas sexuales son importantes reguladores de la fuerza ósea durante varias etapas de la vida, como la adolescencia y la menopausia, y la osteocalcina puede funcionar en un asa de retroalimentación en este proceso metabólico. La osteocalcina activa puede indicar la fuerza y la salud óseas y junto con otros marcadores en el cuerpo puede contribuir a la fertilidad. Los estudios de experimentos con explantes de ovario y testículo incubados con osteoblastos de ratón, reportan que los osteoblastos inducen la secreción de testosterona pero no la producción de estradiol o progesterona. Para confirmar que este efecto es mediado por la osteocalcina, las células de Leydig  fueron suplementadas con osteocalcina no carboxilada y se observó un incremento de la secreción de testosterona de una manera dosis dependiente. En el proceso de descifrar el mecanismo molecular, los investigadores identificaron el receptor requerido como GPRC6A, el cual es también crítico para la acción de osteocalcina en el control de la secreción de insulina. La investigación en dos pacientes portadores de una mutación en el locus GPRC6A confirmó las observaciones hechas en ratones. Estos individuos sufrían insuficiencia testicular y mostraban aumento de la tolerancia a la glucosa. La razón por la cual este efecto de la osteocalcina sobre la fertilidad solamente se observa en varones se mantiene elusiva. Los niveles bajos de osteocalcina y GPRC6A resultan en insuficiencia testicular, pero los niveles altos de osteocalcina y la sobre expresión de GPRC6A han sido relacionados con el desarrollo de cáncer de próstata. Otro rol de la osteocalcina en el desarrollo de cáncer de pulmón ha sido demostrado recientemente, las células que expresan osteocalcina son activadas por factores secretados por adenocarcinoma de pulmón, los cuales reclutan neutrófilos al sitio del tumor y promueven su crecimiento. La eliminación de las células que expresan osteocalcina provoca una significativa  supresión del tumor. Sin embargo, los autores no demuestran un efecto directo de la osteocalcina sobre la progresión del tumor, tampoco está claro si la osteocalcina por sí misma promueve la activación de neutrófilos o si otro factor expresado por estas células es el mediador de este proceso. 

   Dado que la osteocalcina regula el metabolismo de la glucosa, lo cual proporciona energía a los músculos durante el ejercicio, puede estar involucrar en la comunicación entre los tejidos óseo y muscular. Los estudios iniciales  demostraron que los niveles de osteocalcina incrementan en ratones y humanos durante el ejercicio. Por otra parte, los niveles de osteocalcina disminuyen con la edad, coincidiendo con una disminución de la capacidad de ejercicio y una disminución de la masa muscular. Para probar que estos fenotipos son causados por la osteocalcina, los ratones fueron inyectados con osteocalcina no carboxilada, lo cual podría restaurar la capacidad de ejercicio en estos ratones y parcialmente revertir la disminución dependiente de la edad en el peso muscular. En los ratones que carecen de Gprc6A, las inyecciones de osteocalcina no incrementaron la capacidad de ejercicio en estos animales, lo cual indica que la señal osteocalcina es específicamente requerida en las miofibras para la adaptación al ejercicio. Más aún, la señal osteocalcina apoya la utilización de glucosa y ácidos grasos durante el ejercicio, lo cual está en línea con los estudios in vitro que demuestran que la captación de glucosa por el músculo aumenta con la exposición a osteocalcina.  El análisis transcriptoma de ratones con carencia de Gprc6A revela que la mioquina interleuquina-6 (IL-6), la cual es secretada por el músculo esquelético en la sangre durante el ejercicio es significativamente regulada a la baja. Por lo tanto, los investigadores sugieren que la osteocalcina se une a su receptor GPRC6A en las células musculares y es requerida para la generación de ATP durante el ejercicio a través del control de la captación de glucosa y ácidos grasos. Más aún, puede existir un asa entre músculo y hueso donde la IL-6 es secretada por el músculo para estimular la producción de glucosa y ácidos grasos y la secreción de osteocalcina no carboxilada. Los estudios clínicos reportan que los niveles de osteocalcina están elevados en el ejercicio en grupos de diferentes  edades. Por otra parte, los niveles de osteocalcina no carboxilada en mujeres mayores de 70 años se correlacionan positivamente con la fuerza muscular. Esto sugiere que la osteocalcina y su receptor pueden ser un blanco para combatir la disminución relacionada con la edad de la fuerza muscular o para aliviar enfermedades musculares.

   En conclusión, la osteocalcina es secretada únicamente por los osteoblastos y tiene efectos menores en la mineralización y la densidad óseas. La osteocalcina no solo está involucrada en el remodelado óseo, también juega una función crítica en múltiples procesos fisiológicos de una manera endocrina, como la homeostasis de la glucosa, la capacidad de ejercicio, el desarrollo cerebral, la cognición y la fertilidad masculina.

Fuente: Moser SC, van der Eerden BCJ (2019). Osteocalcin-a versatile bone- derived hormone. Frontiers in Endocrinology 9: 794.

Testosterona y secreción de insulina

El rol del sexo en las enfermedades metabólicas es un tema fundamental en la endocrinología. Quizá, el aspecto más sexualmente dimórfico de la regulación metabólica es la modulación bidireccional de la homeostasis de la glucosa y el balance energético por la hormona testosterona en hombres y mujeres. Está bien establecido que la deficiencia de testosterona predispone a los hombres  a la obesidad visceral, síndrome metabólico y diabetes tipo 2 (DT2).  Por el contrario, el exceso de testosterona predispone a las mujeres a la obesidad, síndrome metabólico y DT2. Los hombres con deficiencia de testosterona y las mujeres con exceso de andrógenos representan un gran segmento de la población (18% de hombres mayores de 70 años y 5-20% de mujeres en edad reproductiva, respectivamente).

   El efecto metabólico de la deficiencia de testosterona en la promoción de la obesidad visceral y la alteración de la sensibilidad a la insulina en hombres está bien establecido. Por el contrario, y sorprendentemente, el rol de la deficiencia de testosterona en predisponer a las células β pancreáticas a la disfunción y por tanto a la deficiencia de insulina, ha sido bastante ignorado. Esto es particularmente sorprendente, pues los estudios observacionales han implicado a los bajos niveles de testosterona en el desarrollo de la resistencia a la insulina y la patogénesis de la hiperglucemia y la diabetes en hombres y, es conocido que en el desarrollo de la hiperglucemia se requiere  la disfunción de las células β. En el Massachusetts Male Aging Study, un estudio prospectivo que hizo seguimiento a una población de aproximadamente 1000 hombres con edades entre 40 y 70 años durante 10 años, los autores reportaron que las bajas concentraciones de testosterona juegan un rol en  el desarrollo de DT2. En el Rancho Bernardo Study, un estudio observacional de la asociación entre hormonas sexuales endógenas y el desarrollo prospectivo de DT2, los autores también concluyeron que las bajas concentraciones de testosterona predicen la incidencia de DT2 en hombres viejos. Consistente con el rol de la testosterona endógena en favorecer la homeostasis de la glucosa en hombres, dos grandes estudios (más de 200 sujetos) que examinaron el efecto de la terapia con testosterona sobre la hiperglucemia en pacientes con hipogonadismo y DT2, reportan mejoría en la glucosa sanguínea de una manera dosis-dependiente.  

   En contraste con los pacientes con hipogonadismo y DT2, los pacientes con cáncer de próstata tratados con terapia de privación de andrógenos (TPA) exhiben deficiencia primaria de testosterona. El objetivo de la TPA es suprimir la producción de testosterona por orquidectomía bilateral o mediante el uso de análogos de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Alternativamente, la TPA también puede involucrar el bloqueo de las acciones de la testosterona sobre  el receptor de andrógenos (RA) mediante antagonistas AR. Ambos tratamientos, individualmente o en combinación, producen severa deficiencia celular de testosterona. Por lo tanto, la TPA representa un modelo experimental más riguroso que el hipogonadismo para examinar el efecto de la depleción de testosterona sobre el desarrollo de hiperglucemia. En un estudio de más de 70000 hombres mayores de 66 años con tratamiento para cáncer de próstata y sin diagnóstico previo de DT2, la TPA con análogos de GnRH se asoció con 44% de incremento en el riesgo de diabetes en comparación con  controles con cáncer de próstata sin TPA. Entonces, la TPA y la severa depleción de testosterona resultante predisponen a hiperglucemia y diabetes a estos hombres. Es conocido que ni la resistencia a la insulina ni la obesidad visceral pueden inducir hiperglucemia sin insuficiencia de la célula β para compensar la resistencia a la insulina. Esto sugiere que la hiperglucemia en los hombres tratados con TPA es, al menos en parte, debida a la disfunción de la célula β, provocando deficiencia de insulina. Por lo tanto, la deficiencia severa de testosterona puede predisponer a la insuficiencia de célula β para compensar la deficiencia de insulina y la testosterona puede mejorar la secreción de insulina en estos sujetos.   

   En los clásicos tejidos sensibles a andrógenos, el RA es un receptor nuclear activado por ligando que regula la expresión de genes a través de la unión a un elemento de respuesta en el promotor del gen blanco. Sin embargo, en las células β, el RA exhibe una localización predominantemente extranuclear y permanece fuera del núcleo después de la estimulación del ligando.  La localización extranuclear del RA es suficiente para aumentar la secreción de insulina estimulada por glucosa (SIEG) en islotes de ratones machos y hombres. En las células β, la SIEG es manejada por el metabolismo de la glucosa a través de la glucólisis y la fosforilación oxidativa, lo cual genera ATP y dispara  el incremento intracelular de Ca²⁺. El efecto insulinotrópico de la testosterona requiere un factor secretado, producido por células no β de los islotes, que actúa sobre las células β para facilitar el efecto de la testosterona de una manera paracrina. Estudios recientes demuestran que el efecto insulinotrópico de la testosterona vía RA en las células β es dependiente de la activación del receptor GLP-1R por el péptido similar a glucagón 1 (GLP-1), producido por las células α de los islotes,  y es abolido en presencia de antagonistas del GLP-1R. Por tanto, emerge un modelo en el cual la testosterona estimula la secreción de insulina en ratones machos aumentando las acciones insulinotrópicas del GLP-1. La estimulación de la secreción de insulina por la testosterona en ratones machos promueve el anabolismo, pues tanto la testosterona como la insulina son hormonas anabólicas. La secreción de testosterona es pulsátil y estimulada agudamente, lo cual requiere depósitos óptimos de energía. Los pulsos de testosterona sensibilizan las células β aumentando el nivel basal de cAMP. Por lo tanto, la integración de las señales androgénica y metabólica podría ser una estrategia en la evolución para aumentar el anabolismo muscular y el almacenamiento de glucógeno en animales machos cuando el alimento está disponible. Entonces, la secreción pulsátil de testosterona podría constituir otro mecanismo de regulación que afecta la función de la célula β.

   El RA también es importante para la salud de la célula β masculina. Las investigaciones demuestran que la acción de la testosterona vía RA es necesaria para la salud de la célula β y la SIEG normal en ratones machos y probablemente también en hombres. De acuerdo con los resultados de las investigaciones, la deficiencia moderada de andrógenos promueve la adiposidad y la resistencia a la insulina, pero con una moderada disfunción de las células β, y la incidencia de DT2 es leve. Sin embargo, durante la deficiencia severa de andrógenos debida a TPA, los hombres muestran una disfunción de célula β más profunda que acelera la progresión hacia la DT2. Estos datos tienen implicaciones clínicas y terapéuticas. Los modulares selectivos de RA proporcionan una terapia con actividad anabólica androgénica en músculo y hueso, pero sin estimulación androgénica de la próstata. Obviamente, el diseño de tales moduladores con acción agonista de RA en las células β representa un adelanto terapéutico para prevenir la diabetes relacionada con deficiencia de andrógenos en hombres.

   La asociación entre exceso de testosterona y el desarrollo de hiperglucemia en mujeres es bastante conocido. El síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS), la principal causa de exceso de testosterona, predispone a las mujeres a la DT2. En síndromes de resistencia a la insulina extrema y en mujeres obesas con PCOS, la resistencia a la insulina maneja la producción de andrógenos en los ovarios. Sin embargo, en la forma más común de PCOS, el exceso de andrógenos es instrumental en la promoción de hiperglucemia. El desarrollo de hiperglucemia en mujeres con PCOS sugiere que el exceso de andrógenos promueve disfunción de células β en mujeres. En efecto, la evidencia clínica sugiere que este es el caso. En primer lugar, las mujeres con hiperandrogenemia exhiben mayor secreción basal de insulina y disminución de la secreción postprandial de insulina o una respuesta aguda exagerada de la insulina a la glucosa. Estas alteraciones en la función de la célula β están asociadas con los niveles de testosterona y  no pueden ser explicadas por la resistencia a la insulina. Hay una fuerte relación entre la disfunción de célula β y las concentraciones de testosterona en estas mujeres. La expresión de RA en las células β de mujeres aumenta la posibilidad que el exceso de testosterona produzca hipersecreción de insulina y disfunción de célula β. Consistente con esta posibilidad, ratas hembras expuestas a un exceso de andrógenos por tratamiento  con dihidrotestosterona (DHT) exhiben hiperinsulinemia a través de un incremento en la transcripción del gen de insulina en las células β pancreáticas. El exceso de testosterona puede predisponer a las mujeres a DT2  a través de la activación crónica de RA en las células β de los islotes pancreáticos, produciendo hipersecreción de insulina e insuficiencia secundaria de células β. La inflamación inducida por hiperglucemia deteriora aún más la función de la célula β. Adicionalmente, la testosterona aumenta la primera y la segunda fase de la secreción de insulina en ratones hembras. La testosterona también aumenta la respiración mitocondrial y el consumo de oxígeno en cultivos de islotes de ratones hembras. Ratones hembras expuestas a exceso crónico de testosterona son más susceptibles al estrés oxidativo en los islotes pancreáticos.

   En conclusión, la testosterona actúa diferencialmente en las células β de hombres y mujeres. El RA está presente en las células β de hombres y mujeres. En hombres, las concentraciones fisiológicas de testosterona aumentan la SIEG de una manera fisiológica, potenciando la acción insulinotrópica del GLP-1, y la pérdida de acción del RA en las células β produce deficiencia de insulina, lo cual predispone a la diabetes. Por el contrario, en mujeres, el incremento en las concentraciones circulantes de testosterona en los niveles observados en los hombres activa el RA en las células β para aumentar la SIEG de una manera no fisiológica, provocando disfunción mitocondrial, estrés oxidativo y disfunción en la célula β que predispone a la diabetes.

Fuente: Xu W et al (2019). Emerging role of testosterone in pancreatic β cell function and insulin secretion. Journal of Endocrinology 240: R97-R105.

Una perspectiva autofágica del envejecimiento

La autofagia es un proceso catabólico en las células eucarióticas por medio del cual componentes intracelulares y material extracelular incorporado son manejados en los lisosomas, donde ocurre su degradación. Desde su descubrimiento, la autofagia ha sido asociada con el mantenimiento de la homeostasis celular así como con el proceso de control de calidad citoplasmático. La desregulación de la autofagia está relacionada con una diversidad de procesos patológicos o fisiológicos como desordenes neurodegenerativos, infecciones y enfermedades metabólicas. Varios estudios demuestran que la autofagia puede ser selectiva en sus procesos de degradación de los componentes intracelulares. En este contexto, tres tipos de autofagia han sido identificados: macroautofagia, microautofagia y autofagia mediada por chaperona (AMC).  La macroautofagia (o simplemente autofagia) comienza con la extensión de una membrana especializada, conocida como fagoporo, derivada del retículo endoplásmico (RE), las mitocondrias y el aparato  e Golgi. El fagoporo engloba las moléculas y los organelos  a ser eliminados, formando una vesícula de doble membrana llamada autofagosoma. Los autofagosomas se fusionan con los lisosomas y el material secuestrado es degradado y liberado en el citoplasma. En la microautofagia, el lisosoma secuestra directamente los componentes citoplasmáticos a través de una invaginación de la membrana lisosomal. Por otra parte, la AMC es un proceso que involucra el transporte directo de los componentes citoplasmáticos a través de la membrana lisosomal vía proteínas chaperonas. La AMC es un evento altamente regulado y degradativo que involucra al HSC70 (complejo de proteína de shock térmico 70) y la multimerización del receptor LAMP2A (proteína de membrana asociada a lisosoma tipo 2A). No todas las proteínas son capaces de ser sustrato de AMC. Las proteínas para ser degradadas por AMC  deben contener un motivo KFERQ en su secuencia de aminoácidos, el cual es necesario para unirse a la proteína chaperona HSC70. El sustrato y el complejo HSC70 pueden unirse a un dominio citoplasmático de 12 aminoácidos del LAMP2A. La multimerización de LAMP2A es necesaria para la translocación  de sustratos en la luz lisosomal. El HSC70 citoplasmático es liberado del complejo multimérico y entonces una chaperona HSC90 (localizada en la luz de la membrana lisosomal) interactúa con LAMP2A, estabilizando durante el proceso de translocación del sustrato. Una chaperona luminal HSC70 es requerida para finalizar el proceso de translocación y una vez internalizada, la proteína es degradada por las enzimas lisosomales.

   La autofagia puede ser inducida por una variedad de estresores, y la restricción de nutrientes es uno de los mayores estímulos, capaz de activar rápidamente el proceso autofágico con la concomitante inhibición de la síntesis de proteínas. Los estudios en levaduras y mamíferos han caracterizado al menos 40 genes relacionados con la autofagia (Atg) que codifican proteínas que participan en la autofagia. Adicionalmente, la ruta autofágica canónica incluye la inactivación del complejo blanco de rapamicina de mamíferos 1 (mTORC1), provocando la fosforilación y activación del complejo similar a quinasa Unc-51 (ULK1/2) con la consiguiente activación de otros miembros del complejo ULK como FIP200 y ATG13.  Otro importante complejo que es activado es el BECLINI, en el cual el VPS34, uno de sus miembros, es trasladado a las membranas de RE y produce altos niveles de fosfatidilinositol-3-fosfato, el cual es necesario para el reclutamiento de otros efectores como el WIPI2b. Este efector interactúa y recluta ATG16L, el cual se une al complejo ATG5-ATG12 para generar el complejo ATG5-ATG12-ATG16L. Este complejo es requerido para la unión a lípidos de la LC3 (proteína de cadena liviana asociada al microtúbulo) porque determina donde la LC3 será conjugada y activada como LC3-II. Más aún, la ATG3 (una proteína similar a E2) está asociada con LC3-1 y se une al complejo a través de ATG12, provocando la conjugación de LC3-I con fosfatidiletanolamina para generar LC3-II. La LC3-II está presente en las membranas interna y externa de los autofagosomas y es necesaria para la extensión del fagoporo, envolver las partículas y  cerrar la vesícula para formar el autofagosoma. Adicionalmente, la partícula es capaz de unirse a moléculas receptor/adaptador como p62, NDP52 y NIX. Estas proteínas contienen una región para interactuar con LC3 (LIR) que permite el reconocimiento de los elementos a ser atrapados por el fagoporo y eliminados de una manera autofágica.

   Además de la degradación, la autofagia o parte de su maquinaria, puede mediar una muerte celular regulada, llamada muerte celular dependiente de autofagia (ADCD), aunque también puede participar en otros tipos de muerte celular. A pesar del hecho que la muerte celular regulada de células malignas es un mecanismo pro-supervivencia a nivel del organismo completa, puede provocar degeneración tisular y pérdida de función, y esto puede reducir la capacidad del individuo viejo.

   El envejecimiento, evento natural que ocurre en todos los organismos vivos, puede ser definido como un deterioro de las funciones celulares debido al daño acumulado en el tiempo. Los organismos vivos tienen diferente longevidad, lo que indica que la evolución ha jugado un importante rol en la regulación y flexibilización del envejecimiento entre las especies. A pesar del concepto generalmente aceptado que el envejecimiento es un proceso multifactorial, varias teorías tratan de explicarlo a través de un simple cambio predominante relacionado con la edad. Una teoría popular es la “Teoría Estocástica” que sugiere que el envejecimiento resulta de la acumulación de daño. Esto puede deberse  a fuentes externas o internas a lo largo del tiempo, además de una insuficiencia en la capacidad  de reparación. Otras teorías apoyan la idea que el envejecimiento es un proceso regulado, principalmente por el código genético, como la longitud del telómero, el número de divisiones que una célula somática puede tener (“límite Hayflick”) y la regulación espacio-temporal de la expresión de genes. Por otra parte,  la Teoría de los Radicales Libres (o Estrés Oxidativo), la cual propone que una acumulación de especies reactivas de oxigeno (ROS) cusa un daño oxidativo de las biomoléculas con el consiguiente declive de la función celular. Un considerable cuerpo de evidencias apoya esta teoría, que puntualiza el incremento en el nivel celular de ROS durante el envejecimiento debido a una mayor producción y a la concomitante  falla de los sistemas antioxidantes.

   Varios modelos animales han contribuido al entendimiento de como la alteración de la autofagia y la homeostasis redox puede resultar en enfermedades relacionadas con la edad. De la misma manera, numerosos estudios de ablación genética o inducción de genes autofágicos han revelado la importancia de este proceso en el envejecimiento. La sobre expresión de Atg5 en ratones aumenta el proceso de autofagia y las propiedades antienvejecimiento. La vida media también aumentó, lo cual sugiere la importancia de la autofagia en longevidad de los ratones. Otro estudio revela que el aumento del receptor CMA puede prevenir el envejecimiento a nivel celular y de órgano. Adicionalmente, los ratones que sobre expresan Atg5 demuestran una mayor resistencia a la obesidad relacionada con la  edad y aumentan la sensibilidad a la insulina. Otra relación entre aumento de la autofagia y extensión de la vida ha sido reportada en humanos centenarios excepcionalmente sanos, quienes tienen niveles aumentados de BECLINI, en comparación con personas jóvenes. El “knockout” de genes Atg esenciales es letal en ratones. Específicamente, ratones Atg5 o Atg7 KO presentan neurodegeneración o anormalidades tisulares. Por otra parte, con el aumento de la edad, incrementa la incidencia de cáncer, probablemente debido al declive de los procesos homeostáticos y al aumento de la acumulación de moléculas potencialmente peligrosas como ROS y agregados de proteínas. La autofagia tiene un rol dual en la tumorigénesis, con acciones tanto en la supresión como en la progresión del tumor.

   Las ROS, metabolitos del oxígeno molecular durante la respiración celular, son muy reactivas debido a que poseen un electrón no apareado. Las mitocondrias son los mayores productores de ROS y al mismo tiempo el organelo más afectada por ellas. Para evitar los efectos perjudiciales de las ROS, existen dos procesos importantes: mitofagia y sistema antioxidante. Las ROS mitocondriales pueden disparar la ruta autofágica en el ayuno por la activación de Atg4, y esto a su vez provoca la degradación autofágica de mitocondrias (mitofagia) para reducir los niveles de ROS limitando el número de mitocondrias por célula. Adicionalmente, la hipoxia y el ejercicio también pueden disparar la autofagia dependiente de redox, lo cual sugiere que las ROS pueden regular la respuesta autofágica a varios estresores. Con relación al segundo proceso, el sistema antioxidante consiste de varias enzimas y moléculas que reaccionan con las ROS y las neutralizan. La sobre expresión de catalasa en ratones extiende la duración de la vida y reduce la cantidad total de ROS, reforzando la Teoría de Radicales Libres del Envejecimiento. Más aún, estos ratones muestran una reducción de las patologías relacionadas con la edad. Por otra parte, las ROS están implicadas en la proliferación y supervivencia bajo ciertas condiciones. Recientemente, ha surgido un nuevo concepto en el campo del envejecimiento, llamado “hormesis”, según el cual dosis bajas de un estresor pueden mejorar la respuesta celular a una condición perjudicial en el futuro.  Esto podría incrementar el tiempo de vida y la función celular. En este contexto, bajos niveles de ROS pueden ser beneficiosos porque disparan la respuesta homeostática, pero el aumento desproporcionado puede provocar daño o envejecimiento. Desde una perspectiva autofágica, si el aumento en los niveles de ROS y la disminución de la mitofagia ocurren simultáneamente, provocan envejecimiento.

   En los últimos años, el envejecimiento es visto como un proceso activo y altamente regulado. Los cambios relacionados con la edad a nivel celular incluyen un incremento en ROS, pérdida de la proteoestasis, inestabilidad genómica y acortamiento del telómero, entre otros. La autofagia juega un rol importante en algunas de estos cambios del envejecimiento, en la salud y la enfermedad. La proteoestasis es una de las principales funciones de la autofagia en los tejidos normales. El desbalance de la proteoestasis debido al envejecimiento provoca agregación de proteínas, acumulación de proteínas defectuosas y disfunción celular, entre otros. La carbonilación debida a estrés oxidativo es uno de los cambios que provocan pérdida de la proteoestasis. Para evitar la muerte o disfunción celular, se activan numerosos procesos homeostáticos, principalmente la autofagia y el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS). Dado que la autofagia es considerada uno de los más importantes procesos homeostáticos intracelulares, una alteración o deterioro de esta ruta puede afectar el funcionamiento celular normal, incluyendo una variedad de enfermedades y la disminución de la fisiología celular normal. Los autofagosomas y lisosomas disminuyen de una manera dependiente de la edad en músculos, corazón y otros tejidos. Más aún, el receptor CMA ha sido implicado en la remoción de proteína oxidada y potencialmente dañina a través de la degradación lisosomal directa. La UPS está implicada en la degradación de proteínas defectuosas así como proteínas de  corta y larga vida por su ubiquitinización. Este proceso es activado gracias a tres proteínas que secuencialmente activan la ubiquitina (E1), la transferencia a una segunda enzima (E2) y la unión de la ubiquitina a una molécula blanco (E3 ligasa), la cual eventualmente alcanza el proteasoma para la degradación. La inhibición de la actividad proteasómica altera la proliferación celular y acorta el tiempo de vida, reforzando la importancia de una correcta proteoestasis en el envejecimiento sano y la longevidad.

   Varios estudios sobre enfermedades degenerativas relacionadas con el envejecimiento y la autofagia reportan acumulación de ROS, proteínas defectuosas y organelos dañados, con el envejecimiento como principal factor de riesgo. Esta acumulación interfiere con el tráfico axonal y aumenta la neurotoxicidad. La autofagia y el daño de receptores CMA alteran la correcta degradación de los agregados de proteínas y la remodelación de dendritas y axones, disminuyendo la plasticidad neuronal. En la enfermedad de Parkinson (EP), los agregados citoplasmáticos son formados por α-sinucleína y ubiquitina (cuerpos de Lewy) en neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, provocando su muerte. De la misma manera, la enfermedad de Alzheimer (EA), se caracteriza por la acumulación intracelular de proteína tau y β-amiloides (A-β) derivados de la proteína precursora amiloide. Esta formación de agregados altera la función celular, provocando la muerte celular. Adicionalmente, las placas Aβ) extracelulares secretadas por los autofagosomas pueden interrumpir la comunicación intercelular, otra característica del envejecimiento. Otras enfermedades neurodegenerativas implican alteraciones en el proceso autofágico. En estos casos, la carencia de una adecuada degradación por la autofagia promueve la agregación de varias proteínas  y el consiguiente mal funcionamiento del transporte axonal. Con relación a las enfermedades metabólicas y la autofagia, es bien conocido que los depósitos de amiloide en los islotes provocan diabetes tipo 2 en humanos debido a las propiedades amiloidogénicas del polipéptido amiloide de los islotes humanos (hIAPP). Por otra parte, la sarcopenia se caracteriza por una progresiva pérdida de masa y fuerza muscular gracias a  un desbalance entre producción y degradación de proteínas. La disminución de la autofagia relacionada con la edad promueve la sarcopenia porque la acumulación de proteínas interfiere con la función normal de las miofibrillas y una exacerbación de la autofagia puede resultar en estrés celular  y muerte celular.

   La mitofagia, un proceso involucrado en la degradación autofágica de mitocondrias, es necesaria en la diferenciación normal de ciertos tipos de células como los eritrocitos, en la embriogénesis, la respuesta inmune, la programación celular y la muerte celular. La mitofagia es requerida no solo para remover mitocondrias deñadas, sino también para promover la biosíntesis de nuevas mitocondrias, apoyando el control de calidad mitocondrial. Dado que las mitocondrias están involucradas en la bioenergética y la producción de ROS, la mitofagia juega un rol importante en la homeostasis celular. La disminución de la autofagia se observa en animales viejos y esto contribuye al fenotipo envejecido. La mitofagia es disparada por la exposición citoplasmática de proteínas de la membrana externa  mitocondrial (MOM), las cuales tienen un dominio LIR, y es regulada por varias proteínas como NIX y BNIP, entre otras. La activación de NIX está asociada con un incremento en la degradación mitocondrial. La proteína NIX tiene un dominio LIR que se une a LC3 una vez que es activado por fosforilación. Adicionalmente, PINK1 y PARKIN han sido involucradas en el desbalance que dispara rutas involucradas en la activación de proteínas pro-apoptosis de la familia Bcl2 como BAX y BAK, lo cual resulta en un daño de las proteínas MOM y la consiguiente liberación de citocromo C y SMAC (second mitochondrial-derived activator of caspace) al citoplasma, activando la ruta apoptósica intrínseca a través de la caspasa 9. La disrupción de la mitofagia, y por tanto de la homeostasis redox, puede producir diferentes patologías cardiovasculares.

   La respuesta celular a la privación de nutrientes implica alguna clase de sensor intracelular, capaz de disparar los correspondientes mecanismos de supervivencia. Varias rutas de señalización relacionadas con nutrientes convergen en mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), el cual dispara la respuesta a cambios en factores de crecimiento, energía, glucosa o aminoácidos. La quinasa mTOR es capaz de relacionar las condiciones ambientales con la reproducción y el mantenimiento somático, influyendo en el tiempo de vida individual. La proteína p62, adaptadora autofágica,  estabiliza la actividad del complejo mTORC1 en la superficie de los lisosomas.  Debido a que la autofagia es un mecanismo catabólico, puede estar implicada en el metabolismo celular y sistémico. La respuesta al estrés metabólico  podría ser comprometida por una disminución en la actividad autofágica. La hiperactivación de mTOR ha sido reportada en varias enfermedades como obesidad, síndrome metabólico y diabetes tipo 2, lo cual apoya la importancia de la regulación de la autofagia y las rutas sensoras de nutrientes. Dado que el mTOR es capaz de “sensar” el estado nutricional de la célula, se propone que podría jugar un rol  importante  en la terapia de restricción calórica (RC). La ruta de señalización mTOR media la extensión del tiempo de vida por RC. En efecto, la pérdida de peso ha sido sugerida como prevención para una variedad de enfermedades relacionadas con la edad.

   Varios estudios recientes demuestran que la autofagia o moléculas relacionadas con la autofagia actúan como factor de seguridad  de la estabilidad genómica, directamente (modulación de la reparación del ADN) o indirectamente (actuando como una respuesta homeostática). La autofagia emerge como importante proceso en el mantenimiento del genoma. En este contexto, la deficiencia de autofagia provoca inestabilidad genómica bajo condiciones de estrés metabólico. La proteína p62 ha sido implicada en la inestabilidad genómica en varios estudios. La acumulación de p62 provoca la activación de la respuesta al daño del ADN. Por el contrario, la sobre expresión de p62 (o deficiencia de autofagia) suprime dicha respuesta por interacción inhibidora directa con la RNF168, una importante E3 ligasa para la ubiquitinización de histonas H2A y la respuesta al daño del ADN.

   Los cambios epigenéticos debidos a factores externos o internos manejan varios procesos, incluyendo al desarrollo y el envejecimiento. En “stem cells” musculares y hematopoyéticas, diferentes modificaciones de histonas ayudan a establecer el estado de quiescencia con la edad. Además, las alteraciones epigenéticas  provocan diferentes respuestas en el envejecimiento y la longevidad en modelos de ratones. Los macrófagos de ratones viejos tienen hipermetiladas las regiones promotoras LC3 y Atg5, en comparación con ratones jóvenes, promoviendo el declive de la autofagia en el envejecimiento. El polifenol natural resveratrol es un inductor autofágico que ejerce su acción a través del receptor de inositol 1,4,5-trifosfato (IP₃R) y por disminución de la acetilación de proteínas. El balance entre los diferentes grados de acetilación de proteínas es importante para la autofagia. Los altos niveles de acetil-CoA, la cual sirve como donadora de grupo acetil, promueven la hiperacetilación de histonas, regulan a la baja la expresión de Atg y, por tanto, inhiben la autofagia y acortan la duración de la vida. Por el contrario, la desacetilación de proteínas relacionadas con el metabolismo, activa la autofagia. Otro inductor autofágico, espermidina, es una poliamina estudiada como agente anti-envejecimineto. La espermidina, como el resveratrol, puede inducir cambios en la acetilación y desacetilación de proteínas que promueven rutas autofágicas vía señal de quinasas dependientes de AMP.

   Los telómeros son secuencias repetitivas específicas en el extremo de los cromosomas, la telomerasa es la polimerasa especial involucrada en la elongación de esta zona protectora y es altamente regulada de una manera espacio-temporal. En cada ciclo celular, el telómero se acorta provocando la vulnerabilidad del extremo del cromosoma. El acortamiento del telómero puede causar inestabilidad genómica que contribuye a enfermedades relacionadas con la edad. La respuesta autofágica evita la inestabilidad genómica y la disfunción telomérica y, por tanto, promueve la supervivencia celular.  Por otra parte, la senescencia celular puede ser inducida por daño del ADN, acortamiento del telómero u otras señales de estrés, con la consiguiente detención del ciclo celular. Varios estudios proponen que el tipo de autofagia, el momento exacto cuando actúa y el lugar donde ocurre pueden definir el rol pro o anti-senescencia de la autofagia.  Otra importante característica del envejecimiento es el agotamiento de stem cells con la consiguiente disminución del potencial de reparación tisular. La autorenovación es importante para mantener la población de stem cells a través de la vida. En el envejecimiento disminuye la actividad de las stem cells. La autofagia es necesaria para la preservación y quiescencia de las stem cells hematopoyética.

   En conclusión, el envejecimiento involucra varios hechos que promueven  el desarrollo de una variedad de desórdenes como enfermedades neurodegenerativas, cardiacas, metabólicas y cáncer. Estas características relacionadas con la edad involucran un gradual incremento en la producción de ROS, inestabilidad genómica, disminución de antioxidantes, reparación de ADN y sistemas proteostáticos. La autofagia como un proceso homeostático, juega un  rol importante en el mantenimiento de la fisiología celular y para evitar cualquier daño que eventualmente podría aparecer.  La actividad autofágica disminuye con la edad, lo cual contribuye a la acumulación de macromoléculas y organelos dañados durante el envejecimiento. Rapamicina, resveratrol y espermidina son inductores autofágicos clínicamente disponibles que podrían mejorar el envejecimiento y los desórdenes relacionados con la edad.

Fuente: Barboza MC et al (2019). Hallmarks of aging: an autophagic perspective. Frontiers in  Endocrinology 9: 790.