Utilidad clínica de esteroides derivados del cortisol

 Aunque la síntesis química de esteroides derivados de cortisol  fue reportada en 1963, no fue sino a inicios de  los años 80 que se relacionaron con el incremento en la secreción de aldosterona en pacientes con adenomas productores de aldosterona (APA). En la orina de un paciente con APA se aisló e identificó  el 18-hidroxicortisol y poco tiempo después se identificó el 18-oxocortisol. Estudios posteriores reportaron el origen, la biosíntesis y la actividad biológica de estos esteroides, así como el incremento de su secreción en pacientes con enfermedad adrenocortical. En sujetos sanos, la secreción de ambos esteroides por las adrenales es baja con la secreción de18-hidroxicortisol sustancialmente mayor que la de 18-oxocortisol. Los niveles más altos de estos esteroides han sido detectados en pacientes con hiperaldosteronismo familiar tipo 1 (HF tipo1, aldosteronismo remediable con glucocorticoides)  y tipo 3 (HF tipo 3), causados por mutaciones KCN/5. Dado que los pacientes con HF tipo 1 expresan un gen hibrido o quimérico responsable del incremento en la secreción  de 18-hidrocortisol y 18-oxicortisol, estos esteroides son conocidos como esteroides “híbridos”. Sin embargo, el término “hibrido” refleja propiamente la estructura molecular hibrida que comprende características del metabolismo de la zona glomerulosa (18-hidroxilación y 18-oxidación) y de la zona fasciculada (17-hidroxilación) de la glándula suprarrenal. Esto es producto de la recombinación de la región promotora y exones iniciales del gen CYP11B1 y los últimos exones del gen CYP11B2 que resulta en un gen adicional expresado en la zona fasciculada, regulado por la ACTH, el cual es responsable de la síntesis de aldosterona y los dos esteroides híbridos. 

   El sitio adrenal de la síntesis de los esteroides híbridos no es completamente entendido aunque está claro que para la síntesis de 18-hidrocortisol y 18-oxocortisol se requiere la acción de la aldosterona sintetasa  y la 17α-hidroxilasa con el cortisol como principal sustrato. Las adrenales expresan aldosterona sintetasa solamente en la zona glomerulosa y 17α-hidroxilasa solamente en la zona fasciculada. Un estudio con cortes de adrenales de bovino reporta que  la síntesis de aldosterona y esteroides híbridos ocurre en los cortes externos próximos a la cápsula, los cuales comprenden principalmente zona glomerulosa. Por otra parte, el cortisol circulante puede ser convertido en 18-oxocortisol por las adrenales. Las enzimas CYP11B1 Y CYP11B2 son capaces de transformar el cortisol en 18-hidrocortisol, pero la CYP11B2 es más eficiente. El 18-hidrocortisol es convertido en 18-oxocortisol por la CYP11B2.

   La actividad biológica del 18-oxocortisol es cualitativamente similar a la de la aldosterona, pero la potencia es baja con solo 3-4%  de la actividad del cortisol como glucocorticoide  y 0,6-1,3%  de la actividad de la aldosterona como mineralocorticoide, mientras el 18-hidrocortisol no tiene actividad biológica conocida. En ratas, la administración de 18-oxocortisol induce hipertensión tipo mineralocorticoide con hipokalemia, agrandamiento cardiaco y renal y lesiones cardiovasculares. La excreción urinaria de los esteroides híbridos es aumentada por eosintropina e inhibida por dexametasona. El eje hipófisis-adrenal y el sistema renina-angiotensina regulan la secreción de ambos esteroides. La supresión por dexametasona es mediada por la inhibición de cortisol. La restricción de sodio de la dieta y la carga de sodio incrementan y disminuyen la excreción urinaria de esteroides híbridos, respectivamente.

   Después de la identificación  de los esteroides híbridos  en humanos, varios estudios han confirmado  la presencia  de ambos esteroides  en plasma y orina. En sujetos normotensos, la excreción urinaria de 18-hidrocortisol  es casi diez veces mayor  que la de 18-oxocortisol. En pacientes con hipertensión, la excreción urinaria de esteroides híbridos no es diferente de la de sujetos normotensos. Todos los estudios sobre los niveles plasmáticos y urinarios de esteroides híbridos  reportan mayores niveles en pacientes con aldosteronismo primario que en los pacientes con hipertensión primaria. Un estudio reciente reporta que los niveles plasmáticos de 18-oxocortisol  son 12 veces mayores en pacientes con APA en comparación con los pacientes con hiperplasia adrenal bilateral (HAB), mientras los niveles de 18-hidrocortisol son solamente tres veces mayores. Los niveles plasmáticos de 18-oxocortisol  se correlacionan positivamente con los niveles plasmáticos de aldosterona en ambos grupos de pacientes, pero los niveles plasmáticos de 18-hidrocortisol muestran esta correlación solamente en los pacientes con APA. El mecanismo del aumento de secreción  de esteroides híbridos y en particular de 18-oxocortisol en los pacientes con APA es similar al de los pacientes con HF tipo 1. Los esteroides híbridos, particularmente el 18-oxocortisol pueden contribuir al desarrollo y severidad  de la hipertensión en los pacientes con aldosteronismo primario. Esta presunción se basa en la observación que en algunos pacientes la severidad de la hipertensión  está disociada de la elevación en la secreción de aldosterona, lo cual da lugar a la posibilidad de involucrar a otros esteroides mineralocorticoides. Sin embargo, debido a la ausencia de -o la baja- actividad biológica  de ambos esteroides es poco probable que los esteroides híbridos tengan un rol significativo en la elevación de la presión arterial en el aldosteronismo primario.

   Varios estudios han investigado el valor diagnóstico de los esteroides híbridos para distinguir APA de HAB. En este contexto, un estudio reporta una clara diferencia en la excreción urinaria de estos esteroides entre pacientes con APA y pacientes con HAB. En otro estudio, los pacientes con HAB expresaron niveles plasmáticos de 18-oxocortisol por debajo de 6,1 ng/dl, mientras ningún paciente con APA expresó niveles plasmáticos de 18-oxocortisol por debajo de 1,2 ng/dl. Resultados similares han sido reportados  en otros estudios. En general, las concentraciones plasmáticas de 18-oxocortisol son 8,5 veces mayores  en los pacientes con APA que en los pacientes con HAB. Por el contrario, los niveles de 18-hidrocortisol solamente son 1,25 veces mayores en los pacientes con APA que en los pacientes con HAB.  Por otra parte, un estudio reciente reporta que las concentraciones plasmáticas de 18-oxocortisol  son 21 veces mayores en pacientes con APA y mutación KCNJ5 en comparación con un grupo control de sujetos sin APA y sin mutación, mientras en los pacientes con APA pero con otra mutación, las concentraciones de 16-oxocortisol son 16 veces mayores. Aparentemente, las concentraciones plasmáticas de 18-oxocortisol son marcadores específicos  de APA con mutación KCNJ5.

   La causa molecular del HF tipo1 fue dilucidada a inicios de los años 90. Como resultado de un desigual “crossover” durante la meiosis, un gen quimérico con secuencias que codifican a la CYP11B2  es expresado en la zona fasciculada de las adrenales donde se co-localiza con CYP17A1 y cortisol, el cual sirve como sustrato  para la aldosterona sintetasa. La fuerte elevación  (8-20 veces) de 18-oxocortisol en estos pacientes fue confirmada por otros estudios y, en menor grado, esto también ocurrió con el 18-hidroxicortisol.

En conclusión, la excreción urinaria de esteroides híbridos aumenta en el aldosteronismo primario. En pacientes hipertensos jóvenes  con aldosteronismo primario, una fuerte elevación  de uno o ambos esteroides híbridos  puede indicar la presencia  de HF tipo 1. Los pacientes con aldosteronismo primario debido a un APA tienen mayores niveles plasmáticos esteroides híbridos, particularmente 18-oxocortisol, que los pacientes con HAB.

Fuente: Lenders JWM et al. (2018) 18-oxocortisol and 18-hydroxycortisol: is there clinical utility of these steroids? European Journal of Endocrinology 18: R1-R9.