Prolactina y secreción de gonadotropinas

En 1964 John Everett describió una relación recíproca entre prolactina y gonadotropinas, según la cual cuando los niveles de prolactina son altos, como ocurre durante la lactancia o en mujeres con tratamiento crónico de estradiol, los niveles de gonadotropinas son bajos.  Esto ha sido confirmado muchas veces con evidencia que los niveles elevados de prolactina provocan la supresión  de la secreción hipotalámica pulsátil de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) e infertilidad. Por otra parte, a partir de 1983, con el hallazgo que las gonadotropinas son secretadas de una manera pulsátil, múltiples reportes señalan que el patrón de secreción de prolactina está relacionado con el de las gonadotropinas, con pulsos “concordantes” de prolactina  y  hormona luteinizante (LH), lo cual sugiere que un “pulso generador” común puede manejar la secreción de las dos hormonas. Por supuesto, el mejor ejemplo de secreción concordante de prolactina y LH ocurre durante el período preovulatorio del ciclo menstrual que se caracteriza por picos concurrentes de ambas hormonas inducidos por estradiol en muchas especies.

   El descubrimiento de las kisspeptinas ha sido un gran aporte en el entendimiento de los sistemas neuroendocrinos que controlan la reproducción porque pueden estar involucradas en diversas formas de coordinación entre prolactina y LH. La mayoría de células kisspeptina expresan el receptor de prolactina y la supresión de kisspeptinas inducida por prolactina subyace a la infertilidad asociada con la hiperprolactinemia. Un trabajo reciente indica que  las kisspeptinas pueden ser importantes  en el manejo de la secreción concordante de prolactina y LH por la hipófisis. Este estudio demuestra que el tratamiento con kisspeptinas puede estimular agudamente la liberación de prolactina por la hipófisis,  una respuesta que es altamente sensible a los niveles de esteroides ováricos.  Esta acción involucra la inhibición aguda de la secreción de dopamina  por las neuronas dopaminérgicas tuberoinfundibulares (TIDA) y por consiguiente la desinhibición de la secreción de prolactina por la hipófisis. Está claro actualmente que las neuronas kispeptina del núcleo arqueado del hipotálamo son el “pulso generador” que gobierna la secreción pulsátil de GnRH. Cada episodio de liberación fásica de kisspeptina por estas neuronas dispara un pulso de secreción de GnRH y, por consiguiente, un pulso de LH y simultáneamente reduce la salida de dopamina de la eminencia media  e induce un pulso de secreción de prolactina. En este escenario, los receptores de prolactina en las neuronas kisspeptina pueden formar parte de una retroalimentación negativa. Este efecto puede explicar cómo a largo plazo la elevación crónica de prolactina  podría tener un efecto supresor sobre la reproducción.

   No es sorprendente que las neuronas kisspeptina del núcleo arqueado influyan en la secreción de prolactina. Desde el año 2012, estas células han sido reconocidas como neuronas kisspeptina y poco tiempo después se demostró que coexpresan neurokinina B (NKB) y dinorfina, por lo que actualmente son conocidas como células KNDy. Las neuronas KNDy se proyectan  hacia -y regulan- las neuronas TIDA que son cruciales para el control de la secreción de prolactina. Esta evidencia anatómica ha sido confirmada por la demostración de aferencias KNDy en las neuronas TIDA. Entonces, existe la conexión entre las neuronas KNDy del núcleo arqueado y las neuronas TIDA para regular la secreción de prolactina. Las neuronas KNDy del núcleo arqueado, actuando como un pulso generador hipotalámico, pueden iniciar la secreción pulsátil concordante de LH y prolactina  a través de la estimulación de pulsos de liberación de GnRH en el hipotálamo y la reducción transitoria  de la liberación de dopamina por las neuronas  TIDA. La conexión anatómica ha sido demostrada, pero el mecanismo de acción, al menos en términos de la inhibición de neuronas TIDA, se mantiene incierto.

   Ahora bien, hasta cierto punto, es sorprendente el rol de las kisspeptinas en el pico preovulatorio de prolactina. Un estudio reciente reporta que la administración de un antagonista de kisspeptina a ratas ovariectomizadas preparadas con estradiol bloqueó completamente el pico preovulatorio de LH inducido por estradiol. Este tratamiento también suprimió el pico de prolactina que ocurre en estos animales. Este hallazgo sugiere que la acción de las kisspeptinas también es requerida para el pico de prolactina. Lo que resulta más sorprendente aún es el hecho que el pico de secreción de LH no involucra la misma población  de neuronas KNDy del núcleo arqueado. La evidencia reciente sugiere que el pico preovulatorio de LH inducido por estradiol  es estimulado por una población diferente de neuronas kisspeptina que se encuentra en la región periventricular rostral del tercer ventrículo (RP3V). Las dos poblaciones de neuronas kisspeptina  parecen segregar la acción de retroalimentación positiva del estradiol  para estimular la liberación de kisspeptinas (neuronas RP3V) del efecto de retroalimentación negativa del estradiol para inhibir la liberación de kisspeptinas (neuronas kisspeptina del núcleo arqueado) y por consiguiente suprimir la secreción pulsátil de LH. Por otra parte, los nuevos datos sugieren que las kisspeptinas tienen un rol fisiológico para estimular el pico preovulatorio de prolactina, en el cual está involucrada la población RP3V. Las neuronas kisspeptina RP3V manejan el pico preovulatorio de LH  y también juegan un rol en la estimulación del pico concurrente de prolactina. Por lo tanto, la elevación crónica de prolactina podría provocar la supresión de la secreción de LH. Sería interesante determinar si este efecto de las neuronas kisspeptina RP3V también es mediado por una acción sobre las neuronas TIDA o por otro mecanismo aún no determinado que potencialmente involucra un factor liberador de prolactina. Un efecto sobre las neuronas TIDA no está fuera de razón pues hay evidencia anatómica de una proyección de las neuronas kisspeptina RP3V en el núcleo arqueado.

   En conclusión, las kisspeptinas pueden estimular la secreción de prolactina y LH. La evidencia reciente sugiere una interacción compleja de neuronas kisspeptina con las neuronas dopaminérgicas TIDA que controlan la secreción de prolactina e involucra neuronas KNDy del núcleo arqueado y potencialmente  neuronas kisspeptina RP3V. Cada brote fásico de liberación de kispeptinas por las neuronas del núcleo arqueado dispara un pulso de liberación hipotalámica de GnRH y por consiguiente un pulso de LH en la hipófisis, pero simultáneamente reduce la liberación de dopamina por las neuronas TIDA e induce un pulso de secreción de prolactina por la hipófisis.

Fuente: Grattan DR (2018). Coordination  or coincidence? The relationship between prolactin and gonadotropin secretion. Trends in Endocrinology & Metabolism 29: 3-5.