Hormonas tiroideas y músculo esquelético

El músculo esquelético (ME) representa aproximadamente 40% de la masa del cuerpo humano y  cualquier cambio en su perfil energético tiene efectos importantes sobre la fisiología sistémica.  Por otra parte, el ME es uno de los tejidos involucrados en el gasto de energía y la homeostasis de glucosa y lípidos. En el ME, las hormonas tiroideas (HT –tiroxina o T4 y triyodotironina o T3) participan en la función contráctil, el metabolismo, la miogénesis y la regeneración.  Los niveles circulantes de HT dependen del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT), el cual a su vez, responde a varios cambios en la homeostasis. Además de los niveles circulantes, las concentraciones de HT en ME  dependen de los niveles locales de transportadores de HT, receptores de HT y la actividad desyodasa.

   Las fibras de ME se clasifican de acuerdo con la velocidad de la contracción  y la ruta primaria de producción de ATP en los siguientes tipos: I, IIa, IIb y IIx. El ME presenta fibras puras o fibras híbridas compuestas  por combinaciones  de estos tipos de fibras  que son  reclutados  por diferentes procedimientos según sus características individuales. En general, la contracción sostenida es mediada por fibras tipo I, las cuales son fibras de contracción  lenta, mientras las fibras tipo II desarrollan actividades cortas y son llamadas fibras de contracción rápida. Los metabolismos de las fibras  de contracción lenta y rápida también son diferentes, las fibras lentas son oxidativas y tienen más mitocondrias y mioglobina, mientras las fibras rápidas son más glucolíticas y exhiben más glucógeno y fosfocreatina. La actividad ATPasa es mayor en las fibras rápidas tipo IIb que en las fibras IIa y IIx,  las cuales a su vez tienen mayor actividad ATPasa que las fibras lentas tipo I. Durante la contracción muscular, la tasa de hidrólisis de ATP aumenta en todos los tipos de fibras  proporcionalmente  con la velocidad de producción de ATP de cada tipo de fibra, la cual es mayor en las fibras rápidas que en las fibras lentas. Por otra parte, la tasa de contracción-relajación depende de la regulación de captación y liberación de Ca²⁺ por el retículo sarcoplásmico. Las fibras tipo I presentan un retículo sarcoplásmico pobremente desarrollado en contraste con el retículo sarcoplásmico bien desarrollado en las fibras tipo II independientemente de su contenido de mitocondrias. Adicionalmente, la Ca²⁺-ATPasa del retículo sarcoplásmico tipo 1 (SERCA 1)  está asociada con un almacenamiento de Ca²⁺ más rápido  en comparación con la SERCA2a, las cuales son expresadas en fibras tipo II y I, respectivamente.  Además de la expresión de SERCA, la cadena pesada de miosina (MYH), la proteína motora más abundante  en ME de humanos y roedores, es un importante factor intrínseco determinante de la contracción muscular. Las fibras tipo I  expresan MYH7, las fibras tipo IIa presentan MYH2, las fibras tipo IIx expresan MYH1 y las fibras tipo IIb presentan MYH4.

   La T3 actúa en el ME por medio de  su ruta clásica que se basa en la regulación de la expresión de genes a través de la interacción  de la T3 con los receptores nucleares de HT α (HTRA) y β (HTRB), los cuales interactúan con elementos de respuesta a HT (ERT) en regiones promotoras específicas. Los HTR también actúan como factores de transcripción independientes de ligando. El HTRA  es la principal isoforma presente en el ME. Las HT también tienen efectos de corta duración  en el ME, como por ejemplo la regulación  de la actividad de transportadores de membrana. La T4 estimula rápidamente la actividad de la Na,K-ATPasa en los miotubos, lo cual resulta en un incremento en el potencial de reposo transmembrana y la frecuencia de potenciales de acción. La T3 también modifica la actividad quinasa de p38 y AMPK, las cuales son importantes en la biogénesis mitocondrial en fibras de ME.

   La disponibilidad intracelular de HT es el resultado  del transporte de HT a través de la membrana plasmática y la activación o inactivación local  de T4 y T3. Las HT cruzan la membrana plasmática por difusión facilitada mediada por transportadores de HT. En el ME de humanos y roedores, los transportadores primarios son los  transportadores monocarboxilato MCT10 y MCT8. Por otra parte, la actividad de las yodotironina desyodasas tipo 2 (D2) y tipo 3 (D3) contribuyen al control de los niveles intracelulares de HT. La D2 convierte T4 en T3, lo cual incrementa la disponibilidad y los efectos de la T3. La D3 convierte T4 en T3 reversa (rT3) y T3 en diyodotironina (D2), disminuyendo los efectos nucleares clásicos de la T3. El balance  entre las actividades de D2 y D3 cambia los niveles intramusculares de T3 y por consiguiente afecta la ocupación de HTR. La D2 es expresada constitutivamente  en ME de roedores y humanos y su actividad es mayor  en los músculos de contracción lenta que en los músculos de contracción rápida. El ayuno de corta duración disminuye los niveles circulantes de T3 e incrementa la actividad D2 en ME en sujetos eutiroideos.

   En los estados iniciales del desarrollo postnatal, diferentes estímulos inducen la maduración del ME, la célula muscular pierde inervaciones polineuronales, incrementa la carga mecánica en músculos específicos y aumentan los niveles de HT, simultáneamente. La inervación neuronal y el incremento de HT disparan la transformación  del perfil de fibras musculares, tales como la pérdida de miosina embrionaria y neonatal y un incremento en genes miosina rápida o lenta en músculos específicos.  El desarrollo postnatal de las fibras lentas depende  de la actividad relacionada con el peso  y la estimulación eléctrica, mientras en las fibras rápidas, la señal T3 es crucial, especialmente para la transición de fibras neonatales a fibra IIb. Sin embago, la desnervación de músculos rápidos neonatales no altera el “switch” de miosina neonatal a adulta. Por lo tanto, los niveles fisiológicos  de HT contribuyen a la determinación del patrón normal de distribución de fibras  en cada músculo. La T3 reprime la expresión de MYH7, miosina de fibras tipo I, y estimula la expresión de MYH 2 y MYH4, miosinas de fibras IIa, IIx y IIb, respectivamente, induciendo una contracción muscular más rápida en ratas. Más aún, la T3 estimula la conversión de fibras musculares lentas a rápidas a través de la inducción  de la transición  de MYH7 a MYH2, MYH2 a MYH1 y MYH1 a MYH4. Adicionalmente, la T3 altera los perfiles de contracción  modulando la expresión de miARN. Por ejemplo, el miR-133a es inducido por T3  y es altamente expresado en músculos de contracción rápida. La transición lenta-rápida inducida por T3 es afectada por la expresión de miR-133a. El desarrollo postnatal del retículo sarcoplásmico también depende de T3 especialmente la expresión de SERCA1 en músculos de contracción rápida, la cual está asociada con incremento del almacenamiento de Ca²⁺. Esto explica parcialmente el incremento de velocidad del ciclo contracción-relajación. Las HT aceleran la relajación muscular  a través de la estimulación directa  de la expresión de ATP2A1 (SERCA1A) y ATP2A2 (SERCA2A).

   El tratamiento con T3 incrementa el consumo de oxígeno máximo, el cual es más de dos veces mayor en el sóleo que en el plantar formados por fibras oxidativas  de contracción lenta  y fibras mixtas de contracción rápida, respectivamente. El estímulo para el cambio  de una fibra glucolítica  a una oxidativa incrementa no solo el contenido mitocondrial  sino también la fusión mitocondrial, formando mitocondrias alargadas. Los niveles de T3 promueven la respuesta apropiada del músculo a la insulina y este efecto depende  de la conversión  de T4 a T3 por la D2 local. Este efecto está parcialmente asociado con el incremento en la captación de glucosa por la regulación en alza de transportadores GLUT4 en condiciones basal e inducida por insulina. El HTR forma un complejo con el factor de diferenciación miogénica 1 (MYOD1) y el factor aumentador de miocitos 2 (MEF2) en el HTE del promotor del gen Sk2a4 contribuyendo a la regulación transcripcional. Las fibras musculares oxidativas lentas y rápidas presentan una mayor expresión de GLUT4 y una mayor capacidad de captación de glucosa que las fibras glucolíticas rápidas. Además de la captación de glucosa, las HT estimulan rutas oxidativas a través de un incremento en la biogénesis mitocondrial. Esto ocurre a través de la estimulación de la expresión de factores intermediarios, especialmente el factor de transcripción coactivador-1α del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PGC1A), el cual es un regulador clave de la biogénesis mitocondrial en el ME. La T3 regula positivamente al PGC1A.

   Las proteínas desacopladoras 2 y 3 (UCP2, UCP3) promueven el desacoplamiento mitocondrial en el ME, la disipación de energía en forma de calor y la disminución de la eficiencia  de energía de la célula. La UCP2  está ampliamente distribuida y la UCP3 es expresada primariamente en ME. Las HT podrían incrementar la tasa metabólica en reposo a través de modulaciones en la UCP3. La T3 también incrementa la expresión de citrato sintetasa que interviene en la primera etapa  del ciclo del ácido cítrico y estimula a la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, una enzima clave del metabolismo intermediario. Por lo tanto, el mecanismo asociado con el incremento en la actividad mitocondrial, la fosforilación oxidativa  y el consumo de oxígeno está relacionado con la estimulación de enzimas mitocondriales y UCP3.

   El crecimiento y la regeneración del ME dependen de la proliferación  y diferenciación de la población de “stem cells” musculares, células satélites (CS), en un proceso conocido como miogénesis. Los nichos de CS se localizan entre el sarcolema y la lámina basal de las fibras musculares, las cuales normalmente están cercanas al área endotelial.  La localización del nicho de stem cell permite a las CS recibir señales extrínsecas de la circulación sanguínea y señales intrínsecas de las fibras musculares. Ambos estímulos pueden modular la proliferación y la diferenciación  de células progenitoras. La miogénesis es controlada por la expresión jerárquica  de factores de transcripción  que depende de las condiciones ambientales y el estado de diferenciación de la célula. Las CS quiescentes expresan Pax7 y Foxo3, los cuales están involucrados en la supervivencia y la autorenovación  de las células. Bajo los estímulos apropiados, las CS entran en diferenciación y expresan Pax7 y D3. El bajo nivel intracelular de T3 favorece la supervivencia y la proliferación celular. Las CS activadas expresan PAX7 y factor miogénico 5 (MYF5) y disminución de  la expresión de D3, por lo que pueden aumentar los niveles intracelulares de T3, e inducir la expresión de FOXO3, el cual a su vez induce la expresión de D2 y reprime la expresión de D3. El  Pax7 regula la expresión  de los factores reguladores miogénicos (MRF), una familia de factores de transcripción que son esenciales para la progresión de la miogénesis, como  MYF5 y MYOD1, los cuales tienen roles redundantes en la miogénesis e inducen la expresión de miogenina (MYOG) y MRF4 por los mioblastos. MYOD1 y MYOG están involucrados  en la diferenciación miogénica terminal y son regulados positivamente  por la T3. T3 y FOXO3  inducen la expresión de MYOD1 provocando la progresión de la diferenciación  de CS activadas en el mioblasto proliferativo. El control de los niveles intracelulares de T3 es fundamental para la progresión de la miogénesis. La expresión de D3 es uno de los controladores  de la proliferación y la supervivencia de CS. La D3 es altamente expresada en CS activadas y proliferantes, pero es regulada a la baja durante el proceso de diferenciación. La estimulación de la diferenciación de mioblastos por la T3 involucra la inhibición de AP1, un inhibidor de la diferenciación, vía HTRA.  Durante la fase proliferativa de los mioblastos, el HTRA1 reprime la actividad transcripcional de MYOD1 y MYOG independientemente de la presencia de T3. Sin embargo, MYOD1 induce la actividad transcripcional  de HTRA1 en un asa de retroalimentación negativa en la actividad de MYOD1. El HTRA es esencial para la proliferación y diferenciación de mioblastos a través de la activación de la ruta de señalización  Wnt/beta catenina. Adicionalmente, FOXO3  induce la expresión de D2, provocando un incremento intracelular de T3, la cual reprime a AP1 e induce la expresión de MYOD1 y MYOG. El incremento en los niveles intracelulares de T3 es importante para la diferenciación terminal de los miocitos, la T3 regula positivamente  la expresión de MYOD1 y MYOG. Adicionalmente, los efectos de T3, MYOG y MF4 son cruciales para la diferenciación terminal  de miocitos en miotubos/miofibras  a través de la expresión de MYH y SERCA. Entonces, bajos niveles intracelulares de T3 son importantes  para apoyar la proliferación inicial de CS, mientras un incremento en la respuesta intracelular a HT está asociado con la diferenciación terminal de ME.

   En conclusión, las HT influyen en la función contráctil, la miogénesis y el metabolismo bioenergético  del ME. Estos efectos dependen de la presencia de los transportadores de HT, MCT8 y MCT10, en la membrana plasmática, la expresión  de receptores de HT (HTRA y HTRB) y la disponibilidad de hormona, la cual está determinada por la conversión  de T4 en T3 por la D2 o por la inactivación  de T4 en rT3 por la D3. La tasa de contracción y relajación del ME depende de la regulación por T3 de la expresión de miosina  y el aporte de energía por la oxidación de sustratos en la mitocondria. El balance entre la expresión de D2 y D3  determina los niveles intracelulares de HT y por lo tanto influye en la proliferación y diferenciación de CS, lo cual sugiere un importante rol de las HT en la reparación del músculo y la miogénesis.

Fuente: Bloise FF et al (2018). Role of thyroid hormone in skeletal muscle physiology. Journal of Endocrinology 236: R57-R58.