Hormonas tiroideas y marronización de tejido adiposo

Las hormonas tiroideas (HT) son importantes moduladores fisiológicos  del metabolismo. La glándula tiroides toma el yodo de la dieta y lo incorpora en la tiroglobulina para producir las hormonas tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Aunque ambas hormonas son biológicamente activas, la T3 es considerada la forma funcionalmente dominante y se une a dos receptores nucleares (TRα y TRβ). Las HT tienen acceso a los tejidos blancos por acción de las proteínas de membrana: transportador monocarboxilato 8 (MCT8) y transportador de aniones orgánicos (OATP). El aporte local de HT es regulado a través de las desyodasas D1, D2 y D3. Las HT controlan varios aspectos del metabolismo de lípidos en los adipocitos blancos de ratones y humanos, desde la lipogénesis hasta la señal lipoproteína. En los adipocitos marones, las HT juegan un rol esencial en la termogénesis facultativa  a través de la proteína desacopladora 1 (UCP1) mitocondrial. Esto es activado a nivel de la región aumentadora del gen Ucp1, donde los TR forman un complejo heterodímero con el receptor de ácido retinoico  y se asocian con el coactivador gamma del receptor activado por proliferador de peroxisoma 1α (PGC-1α). Adicionalmente, los TR interactúan con la proteína de unión a los elementos de respuesta cíclica (CREB) y de una manera sinérgica regulan a la baja  la señal noradrenalina para incrementar la expresión de UCP1.  

   Los adipocitos son un tipo de célula altamente heterogéneo  con distintas características estructurales y funcionales. Los adipocitos blancos son uniloculares  y se especializan en almacenar  energía como triglicéridos. Por el contrario, los adipocitos marrones son multiloculares, con un alto contenido de mitocondrias y altos niveles de UCP1, lo cual los hace eficientes para disipar energía química en forma de calor. El tejido adiposo marrón (TAM) es ricamente inervado por nervios simpáticos y posee muchos vasos sanguíneos. Esto permite al TAM responder a los estímulos (el frío, por ejemplo), reclutar nervios simpáticos y generar calor localmente para distribuirlo a través de la circulación en otras partes del cuerpo. La disminución de TAM provoca intolerancia al frío, confirmando su rol en el mantenimiento de la temperatura corporal. Por el contrario, la expansión de TAM contrarresta el desarrollo de la obesidad por dieta rica en grasas. Por lo tanto, el TAM juega un rol esencial en la regulación de la temperatura corporal y el balance energético.

   En respuesta a la exposición crónica al frío, ocurre la marronización en varios depósitos de tejido adiposo blanco (TAB), lo cual provoca la formación de adipocitos beige. Estas células, como los adipocitos marrones, son multiloculares con moderado contenido mitocondrial y expresión inducible de UCP1. La capacidad termogénica del tejido adiposo beige (TABe) es alterada cuando el TAM se vuelve disfuncional. La disminución de TABe aumenta la susceptibilidad a la obesidad mientras la expansión de TABe protege contra la ganancia de peso. Por lo tanto, el TABe ejerce una fuerte influencia sobre el balance energético del cuerpo. Los adipocitos beige y marrones poseen diferentes perfiles de expresión de genes con el grupo de diferenciación 137 (CD137), la proteína transmembrana 26 (TMEM26) y el factor de transcripción  T-box 1 (TBX1) como marcadores específicos de los adipocitos beige  y el factor prematuro de célula B 3 (EBF3), el antígeno similar a epitelial V 1 (EVA1) y la proteína solamente F-box 31 (FBO319) como marcadores específicos de los adipocitos marrones.

   La acción local de las HT en el TAM durante la termogénesis  inducida por el frío fue descrita por primera vez en ratas. En este caso la función de los nervios simpáticos incrementa la actividad de la D2. Por otra parte, en los adipocitos marrones, la T3 generada a partir de la T4 circulante restaura los niveles de UCP1 en el hipotiroidismo sin afectar los niveles plasmáticos  de HT, lo cual corrobora la idea que las HT interactúan directamente con el TAM en el control de la termogénesis inducida por el frio.  Más aún, los ratones con disrupción de la señal TRβ presentan termogénesis adaptativa defectuosa y reducida expresión de UCP1 en el TAM. El rol de la acción central de las HT sobre la función del TAM se estableció a partir de los hallazgos en estudios con animales. Inicialmente se encontró en ratones que la D2 glial genera localmente T3 en el hipotálamo medial basal y tiene un rol importante en la hiperfagia inducida por el ayuno. Posteriormente, estudios en ratas revelaron que la administración intracerebroventricular (icv) de HT  incrementa la actividad de los nervios simpáticos y la expresión de UCP1 asociadas con la pérdida de peso. Más aún, los animales hipertiroideos con señal TR defectuosa en el hipotálamo ventromedial (HVM)  pierden menos peso que los animales con señal TR normal en el HVM. Estos hallazgos sugieren que las HT circulantes activan TR en el HVM para regular la función  del TAM  a través del sistema nervioso simpático.

   Las HT también regulan la marronización del TAB. Una investigación en ratas reveló el ácido triyodoacético (TRIAC), metabolito de la T3, en dosis bajas induce la expresión ectópica de  UCP1 en el TAB abdominal. El TRIAC tiene mayor afinidad por el TRβ1 que la T3 en varios tipos de células incluyendo adipocitos marrones. En este contexto, la administración crónica de GC-1, un agonista selectivo de TRβ, a ratones obesos induce una marcada marronización del TAB subcutáneo e incrementa la temperatura corporal  y el gasto de energía. En ratones ob/ob, la administración de GC-1 está asociada con una disminución en la función termogénica del TAB. Por lo tanto, los efectos metabólicos de GC-1 son completamente mediados por la marronización del TAB y no por el incremento de la función del TAB. En apoyo de esto, la desnervación del TAB no afecta la reducción, mediada por GC-1, en la adiposidad o el incremento en la temperatura corporal. Un efecto directo del GC-1 en la marronización del TAB es sugerido por la inducción de UCP1 en cultivos de adipocitos blancos.

   Las HT regulan la marronización del TAB a través de un mecanismo central. La infusión icv  de T3 incrementa el consumo de oxígeno y la temperatura corporal al tiempo que previene la ganancia de peso corporal en roedores. Esto está asociado con un incremento en la expresión de UCP1 en el TAB y marronización del TAM. Los efectos de la administración icv de T3 sobre el gasto de energía, la termogénesis y el peso corporal están ausentes en ratones con deficiencia de UCP1. Los estudios en ratones carentes  de  receptor hepático X (LXR)α  y  LXRβ proporcionaron información sobre la ruta central por la cual las HT causan la marronización del TAB. Está claro que LXRα y LXRβ en las neuronas TRH del núcleo periventricular (NPV) del hipotálamo tienen un rol inhibidor en la marronización del TAB. Los ratones con deficiencia de LXRα/LXRβ exhiben un incremento en la expresión de UCP1 en tejido adiposo subcutáneo asociado con un aumento de la expresión de TRH en el NPV, incremento de células TSH en la hipófisis anterior, hipertrofia de tirocitos e incremento en los niveles circulantes de T3.

   En humanos, hay datos conflictivos con relación al reclutamiento de TAB  durante el hipertiroidismo. Un estudio en una cohorte de pacientes con hipertiroidismo, la mayoría con enfermedad de Graves, reveló un incremento en la captación de glucosa por el TAM, en comparación con sujetos eutiroideos, asociado con un aumento en el gasto de energía, lo cual sugiere un incremento en la función del TAM. Otro estudio  con pacientes hipotiroideos por carcinoma tiroideo reporta un relativo incremento  en la captación de glucosa radioactiva en el TAM cuando los pacientes reciben  tratamiento supresor de HT y presentan hipotiroidismo leve. Por lo tanto, el hipertiroidismo subclínico/clínico puede ser asociado con un leve incremento en la actividad del TAM con relación al hipotiroidismo/eutiroidismo.  Datos recientes en humanos demuestran que la expresión de UCP1 en TAB se correlaciona con los niveles circulantes de T4 y los estudios en cultivos de células sugieren que las TH causan marronización.

   En conclusión, un blanco importante de las HT es la termogénesis del TAM, la cual puede ser estimulada directamente a través  de los TR expresados en los adipocitos marrones  e indirectamente a través  de TR expresados en neuronas hipotalámicas. El TAB adopta características del TAM en un proceso referido como marronización. Las HT inducen la marronización del TAB a través de mecanismos periféricos  y centrales. Los estudios en animales y humanos indican que las alteraciones  de HT están asociadas con cambios  en la termogénesis  del TAM y la marronización del TAB y por consiguiente influyen en la regulación de la temperatura del cuerpo y el peso corporal.

Fuente: Weiner J et al. (2017) Thyroid hormones and browning of adipose tissue. Molecular and Celular Endocrinology 458: 296-299.