Rol de la TSH en la fisiología del esqueleto

El hueso secreta una variedad de hormonas: osteocalcina, osteoprotegerina, factor inhibidor de la osteoclastogénesis, esclerostina y factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23). Adicionalmente, recientemente se ha descubierto que el microambiente  de la médula ósea actúa como un circuito endocrino con los macrófagos residentes capaces de producir  una variante de la subunidad β de la hormona estimulante de la tiroides (TSH-βv), la cual puede modular la fisiología del esqueleto. El balance durante el remodelado óseo entre la formación de hueso inducida por los osteoblastos y la resorción ósea inducida por los osteoclastos es crucial para la maduración y preservación  de la integridad ósea. Sin embargo, el esqueleto puede ser alterado estructuralmente y funcionalmente por enfermedades, drogas, hormonas extra-óseas, factores de crecimiento y citoquinas. En este contexto, la glándula tiroides hiperactiva está asociada una significativa pérdida ósea y la osteoporosis puede acompañar al estado hipertiroideo. En modelos animales se ha observado que el recambio óseo aumenta y la masa ósea disminuye cuando los niveles de hormonas tiroideas son altos y los niveles de TSH son bajos. En estas condiciones, los niveles circulantes de TSH caen a niveles insignificantes pero los niveles de hormonas tiroideas (T3 y T4) pueden ser altos o normales, lo cual sugiere un rol de la TSH en la prevención de la pérdida ósea.

   La hormona liberadora de tirotropina  (TRH), también conocida como tiroliberina, es sintetizada en el núcleo paraventricular del hipotálamo y regula la síntesis y liberación  de TSH por la hipófisis anterior.  La producción de la subunidad β  en la hipófisis es regulada por factores de transcripción que se unen a CREB  y el factor de transcripción especifico de la hipófisis-1, mientras los niveles  de hormonas tiroideas ejercen retroalimentación negativa. La TSH a su vez actúa a través del  receptor TSHR para inducir la síntesis  y liberación por la glándula tiroides de T4 y una pequeña cantidad de T3. La mayor parte de T3 deriva de la desyodación periférica de la T4. Las hormonas tiroideas ejercen acciones  a través de receptores TR para inhibir la síntesis y secreción de TRH y TSH. Por lo tanto, cuando los niveles de hormonas tiroideas son altos, los niveles de TSH son bajos.  

    La TSH es una proteína heterodimérica  con una cadena α y una cadena β. En el ratón y el humano, la subunidad β  de la TSH exhibe una significativa  homología. En estas especies, la TSH-β contiene 138 aminoácidos,  de los cuales 20 representan al péptido señal y los otros 118 corresponden a la proteína madura. La subunidad α contiene 92 aminoácidos. El gen de la subunidad α tiene un patrón de expresión general mientras la expresión del gen de la subunidad β está restringida a la hipófisis anterior.  Aunque las subunidades TSH-α y TSH-β son transcriptas por genes diferentes, es entendido que la interacción molecular  de las dos subunidades confiere especificidad  a la molécula. La TSH interactúa  con el TSHR acoplado a proteína G en el control de la función tiroidea y también tiene actividad extratiroidea a través de la expresión  de TSHR en una variedad de sitios.

   Los estudios en ratones, demuestran claramente una actividad osteoprotectora asociada con el TSHR, aun cuando la TSH hipofisaria  sea suprimida por el exceso de hormonas tiroidea. Estos datos indican que la actividad intrínseca, constitutiva del TSHR  es capaz de proporcionar  la protección ósea  en ausencia de TSH hipofisaria. Esta posibilidad sugiere otra (s) isoforma (s)  de la molécula TSH en el hueso. En efecto, es conocido desde hace mucho tiempo la existencia de fuentes extra-hipofisarias de TSH. En paralelo con el circuito endocrino hipófisis-tiroides, hay circuitos adicionales relacionados con la TSH que involucran al sistema inmune.  Las células inmunes son capaces de producir TSH  y la variante TSH-βv  es producida por células de la médula ósea, principalmente  macrófagos. En el humano, el gen TSH contiene tres secuencias exónicas, pero el exón-2 desaparece en la TSH-βv. Los estudios moleculares y experimentales sugieren que TSH-β  y TSH-βv son capaces de unirse al TSHR y la afinidad de unión de la TSH-βv es comparable con la de la subunidad TSH-β. En el humano, la TSH-βv es expresada en hipófisis, médula ósea y macrófagos de sangre periférica. Estos datos apoyan el concepto de una molécula similar a TSH en tejidos extra-hipofisarios, la cual puede unirse al TSHR en osteoblastos y osteoclastos para iniciar la proliferación y diferenciación de estas células.

   El gen TSHR humano, clonado en 1989,  se localiza en el cromosoma 14q-3 y codifica a un receptor transmembrana acoplado a proteína G. El TSHR es el más grande de los receptores glucoproteicos y es descrito como un receptor acoplado a proteína G con G_αs y G_αq como efectores primarios y con actividad constitutiva, la cual es aumentada por la TSH. El promotor 5´es necesario para conferir expresión especifica en la glándula  tiroides y autorregulación por cAMP. Es bien conocido que además de la cascada de señalización G_αscAMP/proteína quinasa A/ERK, la TSH activa redes de señalización G_αq AKT/proteína quinasa C/Ca²⁺ principalmente en altas concentraciones. Aunque el TSHR es importante para el crecimiento y la función  de la glándula tiroides, tiene un perfil de expresión que incluye linfocitos, macrófagos, corazón, tejido adiposo, fibroblastos y hueso.

   Los osteoblastos llevan a cabo varias funciones incluyendo formación de hueso, soporte para la adherencia de músculos y reservorio  para minerales como fósforo y calcio. Los osteoblastos contribuyen al nicho de la médula ósea y también están involucrados en la acción de la insulina. Adicionalmente, los osteocitos derivados de los osteoblastos producen FGF23. La formación de osteoblastos  requiere una serie de etapas secuenciales  a partir de los precursores. Una vez formado el hueso, los osteoblastos se diferencian en osteocitos.  La TSH induce genes involucrados en la regulación y diferenciación  de stem cells mesenquimales en la médula ósea.  La inhibición del mRNA de la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad 5 por la TSH  sugiere un rol de la TSH en la osteoblastogénesis. La TSH  activa la señal Wnt-5a en la diferenciación de osteoblastos. La TSH también estimula la proliferación y diferenciación de osteoblastos. Recientemente, se ha demostrado que la TSH estimula a la  arrestina I, lo cual provoca la activación  de moléculas de señalización intracelular como ERK, p38, MAPK y AKT.

   Los osteoclastos se diferencian a través de colonias de stem cells hematopoyéticas. El factor estimulante de colonias (CSF) también estimula la expresión del receptor activado por NF-κB (RANK). El ligando de RANK (RANKL) es esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos. Más aún, la señal RANKL/RANK induce al factor nuclear κB (NF-κB) y al factor nuclear de células T activadas 1, los cuales provocan  la diferenciación de osteoclastos. Los osteoclastos reabsorben matriz ósea y mineral. Ellos se adhieren al hueso a través de integrinas αVβ3 e interactúan con proteínas de la matriz ósea. Estas interacciones  forman extensiones citoplasmáticas con procesos similares a dedos conocidos como bordes fruncidos, los cuales incrementan el área de superficie cuando contacta con el hueso y a través de ellos, los osteoclastos secretan HCl a partir de vacuolas acídicas. El HCl disuelve el mineral óseo y también activa  hidrolasas ácidas como la catepsina K para degradar la matriz ósea. Estudios recientes indican que la TSH reduce la osteoclastogénesis. Estudios en animales reportan que los ratones que carecen  de TSHR exhiben osteoporosis  debido a un incremento en la formación de osteoclastos. Por otra parte, el RANKL estimula la expresión endógena de factor de necrosis tumoral α (TNFα) que incrementa la formación de osteoclastos. La TSH regula a la baja la transcripción  de TNFα inducida por RANKL.

   Los osteocitos representan 90-95% de las células óseas y se permanecen embebidos en la matriz ósea por décadas. En la matriz mineralizada, los osteocitos residen en lagunas y extienden sus procesos dendríticos  a través de canalículos para formar una red que conecta con células en la superficie ósea y vasos sanguíneos. Sin embargo, es pobremente entendido cómo los osteoblastos quedan embebidos en la matriz ósea  y comienzan a convertirse en osteocitos. Los osteocitos son reconocidos como el mayor orquestador  de la actividad ósea, particularmente porque secretan una glucoproteína  de 190 aminoácidos que disminuye la formación de hueso  a través de la inhibición de la diferenciación terminal  de osteoblastos al tiempo que promueve la apoptosis. Los osteocitos también regulan la fisiología de los osteoblastos controlando la actividad de osteoblastos y osteoclastos durante el remodelado óseo. El estrés mecánico  y el microdaño estimulan a los osteocitos para que liberen citoquinas, señales quimiotácticas o para inducir su apoptosis. Un incremento en el estrés mecánico estimula la formación de hueso a través de la actividad  de los osteoblastos, mientras el microdaño resulta en resorción ósea inducida por actividad de osteoclastos. Esta capacidad mecano-sensora  de los osteocitos les permite controlar el remodelado óseo a través de la regulación de osteoblastos y osteoclastos vía ruta RANKL/RANK y modulación de la señal Wnt. Los efectos de la TSH sobre los osteocitos son pobremente conocidos.

   En estudios con humanos, los bajos niveles de TSH se correlacionan con baja densidad mineral ósea, especialmente en mujeres postmenopausicas, y con un incremento en el riesgo de fractura de cadera en mujeres eutiroideas. Estos estudios también demuestran que la duración de la supresión de TSH es un predictor de fracturas osteoporóticas. Por otra parte, la TSH se correlaciona inversamente con marcadores de recambio óseo.

   En conclusión, las subunidades TSH-β y TSH-βv son producidas a través de circuitos neurales centrales en las células tirotropas  de la hipófisis y son reguladas negativamente por la T3 producida por la glándula tiroides. Sin embargo, en el sistema inmune periférico, solamente es producida la TSH-βv por macrófagos de la médula ósea y aparentemente es regulada positivamente por la T3, y en presencia de sobre actividad tiroidea se acentúa la regulación. La TSH intacta ejerce efectos anabólicos y osteoprotectores sobre el hueso a través de la estimulación de la diferenciación de osteoblastos  y la inhibición de la formación de osteoclastos. Dado que el TSHR es ampliamente distribuido en las células óseas, la producción de TSH-βv por los macrófagos sugiere la existencia de un circuito TSH-TSHR local  que regula la fisiología ósea.

Fuente: Baliram R et al (2017). Expanding the role of thyroid-stimulating hormone in skeletal physiology. Frontiers in Endocrinology 6:252.