Efecto antidiabético del BDNF

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es un miembro de la familia neurotrofina (NT)  que juega un importante rol  en el desarrollo del  sistema nervioso central (SNC). El BDNF regula la maduración, la conexión sináptica, la reparación neuronal y la plasticidad en muchos grupos de neuronas del SNC y el sistema nervioso periférico. Adicionalmente, el BDNF también influye en la patología y el tratamiento de enfermedades neurológicas. Por otra parte, varios estudios reportan una asociación entre BDNF plasmático y condiciones inflamatorias sistémicas o periféricas, como síndrome coronario agudo y diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). Recientemente, el BDNF ha recibido mucha atención, con relación a un posible rol  en la protección  contra la progresión  de la T2DM. Algunos estudios  sugieren que el BDNF puede ser un futuro blanco para el desarrollo  de nuevas terapias antidiabéticas.

   Los receptores de superficie celular del BDNF como el p75NT (p75^NTR), miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral, y el receptor tirosina quinasa B (TrKB), miembro de la familia de quinasas relacionadas con la tropomiosina, median funciones opuestas en las neuronas. El pro-BDNF tiene una alta afinidad por el p75^NTR y estimula la apoptosis neuronal. Por el contrario, el BDNF maduro, considerado la forma biológicamente activa,  tiene una gran afinidad por el  receptor TrKB. El BDNF promueve el desarrollo y la diferenciación  de neuronas, la supervivencia celular y la plasticidad sináptica. Hay dos isoformas del receptor TrKB abundantemente expresadas en el cerebro: el TrKB de  longitud completa (o simplemente TrKB)  y el trKB truncado. El BDNF activa cascadas de señalización intracelulares a través del TrKB para  inducir proliferación y supervivencia neuronal. El TrKB truncado regula la concentración extracelular de BDNF y activa rutas de señalización intracelulares. El TrKB truncado induce el crecimiento  de neuritas a través de mecanismos independientes de BDNF. Aunque el mecanismo no está claro, es mutuamente inhibitorio con el crecimiento mediado por  el TrKB. Además del sistema nervioso, el TrKB está presente en numerosas células/tejidos como el miocardio y las células α del páncreas. En los mamíferos, BDNF y TrKB,  producidos y liberados en varios núcleos de hipotálamo e hipocampo, están involucrados en la homeostasis energética y de la glucosa. Es conocido que la estimulación  del receptor melanocortina-4 (MC₄R) disminuye la ingesta de alimentos e incrementa el gasto de energía. Más aún, varios estudios reportan que el BDNF es un importante mediador de la activación de la ruta de señalización melanocortinérgica, la cual es ampliamente expresada  en el hipotálamo ventromedial donde su expresión es regulada por la señal MC₄R.  Aunque el BDNF está presente principalmente en el sistema nervioso, también se encuentra en células endoteliales, músculo esquelético, hígado, tejido adiposo y células del sistema inmune. Adicionalmente, el BDNF es almacenado en grandes cantidades en plaquetas. Sin embargo, la regulación del BDNF en sangre periférica es pobremente entendida.

   El BDNF es una proteína clave en la regulación de la ingesta de alimentos y el control del peso corporal. En 1992, se demostró por primera vez que la infusión intracerebroventricular (icv) crónica de BDNF atenúa la ganancia de peso  en ratas. Estudios posteriores confirmaron la reducción de la ingesta de alimentos inducida por BDNF. Además del rol clave en la regulación de la ingesta de alimentos, el BDNF  está relacionado con la regulación de los niveles de glucosa. La administración intermitente de BDNF durante tres semanas reduce significativamente las concentraciones sanguíneas de glucosa y hemoglobina glucosilada (HbA1c) en ratones db/db que se caracterizan por tener receptores no funcionales de leptina. Asimismo, en estos ratones, la administración icv  de BDNF disminuye la glucosa sanguínea a niveles normoglucémicos  e incrementa la secreción pancreática de insulina. En islotes de Langerhans de ratón, el BDNF regula a la baja la secreción de glucagón a través de receptores TrKB. Los estudios en humanos también demuestran el rol clave del BDNF en la homeostasis energética. Estos datos sugieren que el BDNF puede aumentar el gasto de energía y mejorar el balance sistémico de glucosa y la sensibilidad a la insulina. Por lo tanto, el BDNF puede ser usado en la prevención y el manejo  de la T2DM.

   Los experimentos en animales y las investigaciones clínicas han demostrado que el BDNF juega un rol importante en la T2DM. Un estudio en 233 pacientes con T2DM reporta disminución de los niveles plasmáticos de BDNF  en comparación con sujetos no diabéticos. Más aún, los niveles de BDNF se correlacionaron negativamente  con los niveles de glucosa en ayunas  y el marcador HOMA-IR (una medida indirecta de resistencia a la insulina). Es posible que los niveles circulantes de BDNF  sean regulados negativamente en respuesta a los niveles plasmáticos de glucosa. Otro estudio reporta una relación inversa entre los niveles de BDNF y la duración de la enfermedad. Un dato interesante de este estudio es que los niveles de BDNF  de pacientes femeninas fueron significativamente mayores  que los correspondientes a pacientes masculinos. Muchos estudios reportan que los estrógenos modulan la expresión de BDNF. Ratones hembras ovariectomizadas tratadas con estradiol por 10 días incrementaron la expresión de BDNF en comparación con ovariectomizadas que recibieron inyección con vehículo. Es bien conocido que las hormonas sexuales juegan un rol clave en el metabolismo de la glucosa y tienen un impacto significativo  en el desarrollo de resistencia a la insulina y T2DM. Estos hallazgos sobre las hormonas sexuales pueden explicar la diferencia de género  de los niveles de BDNF en pacientes con T2DM.

   La inflamación juega un rol clave  en la resistencia a la insulina y la T2DM. La inflamación de grado bajo ha sido descrita como un factor de riesgo del futuro desarrollo  de T2DM. Muchos estudios han demostrado una asociación de niveles de BDNF y condiciones inflamatorias. El nivel plasmático de BDNF  se correlaciona positivamente con citoquinas inflamatorias como la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) y el interferón gamma (IFN-γ) en los pacientes con hemodiálisis. Esta observación puede sugerir que el BDNF plasmático  refleja la condición inflamatoria urémica en los pacientes con hemodiálisis. Otro estudio reporta una correlación positiva entre los niveles plasmáticos  de BDNF y leucocitos en pacientes diabéticos. Adicionalmente, se describe una correlación significativa entre disminución de la concentración de BDNF y CRP en pacientes con T2DM independiente de obesidad. El BDNF periférico es almacenado en grandes cantidades en las plaquetas y la concentración plasmática de BDNF puede ser atribuida a su liberación  por las plaquetas  a través de la activación o el proceso de coagulación. La T2DM es un estado de hipercoagulación  y está asociado con hiperreactividad de las plaquetas. La etiología de la alta reactividad de las plaquetas es compleja y está relacionada con disturbios metabólicos, hiperglucemia e inflamación coexistente. En particular, la reactividad plaquetaria aumenta y los marcadores de inflamación y coagulación tienen concentraciones mayores  en los pacientes con T2DM en comparación con sujetos sanos. Un estudio reciente demuestra que los productos finales de la glicación  avanzada (AGE), los cuales son expresados en plaquetas humanas y se encuentran elevados en pacientes con T2DM, tiene efectos adversos  sobre las funciones cardiovasculares. La liberación de BDNF inducida por AGE es un sistema de defensa biológica en la fase temprana  de la diabetes  y la elevación crónica de AGE puede inducir la depleción  de BDNF en las plaquetas durante la progresión  de la T2DM.

   El incremento en el riesgo  de T2DM en la obesidad puede ser parcialmente descrito por la función alterada del tejido adiposo, el cual es un órgano endocrino que secreta adipocitoquinas activas como leptina, resistina y adiponectina. Estas adipocitoquinas son importantes en la regulación de la homeostasis, el metabolismo de lípidos y carbohidratos y la inflamación. La leptina es una hormona peptídica  y actúa en el hipotálamo provocando disminución del apetito e incremento del gasto energético, modulando por tanto el metabolismo y el peso corporal. La expresión de BDNF en el hipotálamo es regulada por la leptina, la insulina y la glucosa. La baja expresión de BDNF de BDNF en el núcleo ventromedial del hipotálamo está asociada con un incremento en la secreción de leptina y la masa grasa visceral  en ratas con T2DM.  La administración de BDNF disminuye significativamente los niveles plasmáticos de peptina concomitantemente con la supresión del apetito en ratas con T2DM e hiperleptinemia. Otro estudio reporta que la administración repetida de BDNF disminuye significativamente la concentración plasmática de leptina en ratones con obesidad inducida por dieta. Por otra parte, los estudios en humanos demuestran una correlación inversa entre BDNF y adiponectina y una correlación positiva entre BDNF  y leptina. Estos hallazgos indican que el BDNF y la leptina pueden jugar roles importantes  en la regulación central  del metabolismo energético  y que la desregulación  de la señal BDNF  resulta en obesidad.

   En conclusión, el BDNF puede aumentar el gasto de energía, mejorar el balance sistémico de glucosa y la sensibilidad a la insulina. El BDNF también puede ser útil en la prevención  y el manejo de la T2DM. Diversos estudios reportan los efectos antidiabéticos y antilipidémicos  del BDNF. Las plaquetas son la fuente principal del BDNF periférico. El estado inflamatorio crónico,  el incremento en la actividad del sistema inmune y la alteración de citoquinas inflamatorias circulantes en T2DM están asociados con la expresión de BDNF.

Fuente: Eyileten C et al. (2017) Antidiabetic effect of brain-derived neurotrophic factor and its association with inflammation in type 2 diabetes mellitus. Journal of Diabetes Research, Article ID 2823671.