Acciones cardiacas de los metabolitos de hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas (HT) tienen un rol bien establecido en la regulación de la función del corazón. Clásicamente, las HT actúan a través de receptores nucleares (TR) específicos, los cuales interactúan con los elementos de respuesta de HT (TRE) en las regiones reguladoras de varios genes para modular la transcripción de genes. Sin embargo, algunas acciones de las HT no pueden ser explicadas con un mecanismo genómico. Adicionalmente, los metabolitos de HT (MHT), principalmente 3,5-diyodotironina (3,5-T2) y 3-yodotironamina (T1AM), emergen como mensajeros químicos independientes con efectos propios. En los cardiomiocitos, las HT son sometidas a un metabolismo específico, con desyodación y posiblemente descarboxilación y desaminación. Como sustrato de las desyodasas, la tiroxina (T4) puede ser convertida en 3,5,3´-triyodotironina (T3) o T3 reversa (3,3´,5´-triyodotironina o rT3) cuya desyodación forma diyotironinas como 3,5-diyotironina (3,5-T2), 3,3´-diyotironina y 3´5´-diyotironina. Alternativamente, las HT pueden ser desaminadas y descarboxiladas, produciendo las moléculas biológicamente activas, ácidos tiroacéticos y tironaminas, respectivamente, En particular, el T1AM induce efectos funcionales a través de un mecanismo no genómico. El T1AM es un sustrato de las desyodasas, produciendo tironamina (T0AM) y de las amina oxidasas para producir ácido 3-yodotiroacético (TA1).

   En el corazón, las HT producen un efecto inotrópico y cronotrópico positivo. Clásicamente, esto ha sido atribuido a la modulación de la expresión de genes por la T3. El miocardio expresa diferentes formas de TR, principalmente  TRα1, seguido por TRβ1 y TRβ2. Los TR muestran mayor afinidad (aproximadamente 100 veces) por la T3 que por la T4. Bajo el control de las HT ocurre un cambio de la cadena α  a la cadena β  de la cadena pesada de miosina. Esto regula al alza a la Ca²⁺-ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA), el receptor adrenérgico β1, las subunidades α2 y β1 de la Na⁺/K⁺ ATPasa  y las dos isoformas de canales de K⁺ dependientes de voltaje (Kv4.2 y Kv4.3), lo cual aumenta la función diastólica y sistólica y la frecuencia cardiaca. La función cardiaca también es afectada indirectamente por los efectos vasculares de las HT. Las HT reducen la resistencia vascular como consecuencia del incremento en la tasa metabólica y a través de efectos directos sobre las rutas de señalización  que regulan el tono del músculo liso vascular. En particular, las HT regulan a la baja la expresión del receptor vascular tipo I de la angiotensina II (Ang II) y reducen la respuesta contráctil a la Ang II al tiempo que incrementan la producción de óxido nítrico (NO). Las HT, a través de acciones no genómicas, modulan transportadores y canales iónicos, afectando las corrientes de Ca²⁺, Na⁺ y K⁺. La producción de NO también puede ser estimulada de manera no genómica  a través de la activación de la NO sintetasa endotelial (eNOS) mediada por  la ruta PI3K/Akt. Estos efectos no genómicos involucran receptores de membrana, como la integrina αVβ3, o TR citoplasmáticos que pueden estar acoplados a los sistemas de señalización Akt y/o MAPK.

   En combinación con el crecimiento cardiaco, las HT promueven la angiogénesis  y por lo tanto incrementan la densidad de pequeñas arteriolas en la periferia y en la circulación coronaria. La integrina αVβ3 ha sido identificada como blanco de HT para inducir la angiogénesis y una potencial ruta de señalización puede incluir a la cascada MAPK, la proteína quinasa D (PDK) y la histona desacetilasa 5 (HDACS) con su regulación a la baja del gen del factor de crecimiento pro-angiogénesis, factor de crecimiento de fibroblastos básico. Con relación a la 3,5-T2, sus acciones específicas sobre el corazón no son conocidas con claridad, aunque su administración crónica causa agrandamiento cardiaco. No está claro si la 3,5-T2 endógena se origina a partir de la desyodación de HT o si deriva de la tiroglobulina  durante la biosíntesis de HT. Los sitios de unión de la 3,5-T2 no han sido claramente identificados, aunque se conoce que tiene baja afinidad por el TRβ, lo cual podría explicar sus efectos tiromiméticos en dosis altas. Otro blanco importante de las HT es la matriz extracelular. El hipotiroidismo está asociado con fibrosis intersticial y un incremento en el contenido extracelular de agua, provocando un estado conocido como mixedema. El evento molecular básico es el aumento en la producción de glucosaminoglucanos, particularmente ácido hialurónico, con la consiguiente retención de agua. La fibrosis provoca rigidez tisular que contribuye a la alteración de la relajación del miocardio e incrementa la resistencia vascular.

   El primer reporte sobre las propiedades biológicas de la TOAM se publicó hace 50 años y se refiere a un estudio in vitro que demuestra actividad espasmolítica, anti-histamina, anti-serotonina y anti-oxitocina  de la TOAM en el músculo liso y un incremento en la contractilidad cardiaca sin cambios en la frecuencia cardiaca y la presión arterial en el animal intacto. Una década después, otro estudio describe un efecto inotrópico y cronotrópico positivo inducido por la TOAM en el perro. Este efecto hemodinámico es disminuido por el bloqueo adrenérgico, lo cual sugiere que las acciones de TOAM dependen de la liberación de catecolaminas.  Sin embargo,  más recientemente, un estudio en preparaciones de corazón de rata reporta que la TOAM disminuye el gasto cardiaco, pero solo tiene efectos menores sobre la frecuencia cardiaca. Por otra parte, el tratamiento con T1AM  reduce el gasto cardiaco, la presión aortica, el flujo coronario y la frecuencia cardiaca en ratas. Las  respuestas inotrópica y cronotrópica negativas de las tironaminas involucran efectores no genómicos.

    El receptor identificado originalmente como blanco  de T1AM es el receptor asociado con amina-1 (TAAR1). Sin embargo, no está claro si el T1AM produce sus efectos cardiacos  a través del TAAR1, pues al menos cinco diversos subtipos de TAAR son expresados en el corazón de la rata. El T1AM también puede actuar sobre blancos intracelulares. La ruta de transducción iniciada por T1AM puede involucrar la activación de fosfotirosinas fosfatasas con la consiguiente desfosforilación de residuos tirosina. El efecto cardioprotector de T1AM parece depender  de diferentes rutas de señalización. El T1AM modula la susceptibilidad a la isquemia-reperfusión a través de mecanismos involucrados en el pre-condicionamiento isquémico como PKC y canales de K⁺ dependientes de ATP. Un efector clave de las rutas de isquemia-perfusión es la permeabilidad mitocondrial, la cual eventualmente puede ser antagonizada por T1AM. En mitocondrias de hígado de rata, el T1AM opera como bloqueador parcial de la cadena de electrones, afectando por tanto la tasa de consumo de oxígeno y la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Dado que estos efectos son abolidos en presencia de antimicina A, es probable que el T1AM reduzca la actividad del complejo III de la cadena de electrones.

   A mediados de la década de 1950 surgió el  interés por los compuestos tiromiméticos con actividad reductora de lípidos, pero sin efectos cardiovasculares. Análogos de HT con alteración en el grupo lateral  del anillo fenólico interno, incluyendo al ácido 3,5,3´, 5-tetrayodotiroacético (tetrac) y al ácido 3,5, 3´-triyodotiroacético (triac), fallaron en estimular la corriente INa en miocitos de rata neonatal y la SERCA de músculo estriado en una concentración 10 nM aunque demostraron ser más potentes que la T4 en la supresión de la liberación de TSH en hipófisis aislada. También se encontró que el tetrac inhibe la angiogénesis mediada por HT a través de la ruta de señalización αvβ3/PKD/HDAC5 que provoca la síntesis de factor de crecimiento de fibroblastos básico. Posteriormente se demostró que tetrac y triac son compuestos endógenos que derivan de la descarboxilación y desaminación de T4 y T3. El triac es transportado a través de la membrana plasmática de los cardiomiocitos para alcanzar los TR nucleares. Es conveniente señalar que el triac se une preferencialmente a la isoforma β de los TR, mientras la isoforma predominante en el miocardio es la TRα1. Clínicamente, esto puede traer beneficios  siempre que la ayuda terapéutica  esté representada por los efectos de TRβ (por ejemplo, efectos metabólicos) con estimulación limitada del corazón. Otro ácido tiroacético relevante es el TA1, el cual ha sido detectado en el cerebro como un compuesto endógeno y es el mayor catabolito producido en la mayoría de tipos de células  después de la administración  de T1AM exógeno, por acción de monoamina oxidasas o amina oxidasas sensibles a semicarbazida. En particular, el TA1  aparentemente  es el producto final  detectado en los cardiomiocitos y corazones de rata perfundidos con T1AM exógeno. Mientras la administración  de TA1 exógeno produce significativos efectos neurológicos y metabólicos en ratones, la administración intraperitoneal de una dosis única (50 mg/kg) o repetida (5 mg/kg por 7 días) no tiene  ninguna acción cardiovascular, a pesar de ser dosis en el rango farmacológico. Por lo tanto, en el corazón, el TA1 puede ser considerado como un producto de inactivación, el cual actúa como un freno con respecto a las HT y sus metabolitos.

   En conclusión, los metabolitos de HT representan una nueva rama  de la señal HT con significativos efectos funcionales. Con relación a las acciones cardiacas, T2, tetrac y triac son capaces de provocar efectos tiromiméticos débiles, mientras el TA1 parece ser inefectivo. Por otra parte, el T1AM exógeno produce efectos inotrópico y cronotrópico negativos y es capaz de incrementar la resistencia a la injuria isquemia-reperfusión. Sin embargo, aún no está claro si los metabolitos de hormonas tiroideas son producidos en los cardiomiocitos o son obtenidos  a partir de la circulación sanguínea.

Fuente: Rutigliano G y Zucchi R (2017). Cardiac actions of thyroid hormone metabolites. Molecular and Cellular Endocrinology 458: 76-81.