Vitamina A, tejidos endocrinos y hormonas

   La vitamina A (retinol) es un micronutriente lipofílico que es crítico para el desarrollo del embrión y el niño. En adultos, la vitamina A  y sus metabolitos (principalmente  ácido retinoico (AR)) son críticos para el control de la proliferación y diferenciación celular, y para el mantenimiento de algunas funciones celulares específicas  como la foto-transducción. La deficiencia de vitamina A es un marcador de malnutrición que se correlaciona con infección y mortalidad en niños y adultos. En niños, la deficiencia de  vitamina A  causa anomalías de desarrollo como la ceguera  porque  tanto la vitamina A como sus metabolitos actúan como morfogenes que modulan la transcripción de genes durante la embriogénesis. En adultos, la vitamina A y sus metabolitos  juegan roles claves en la visión, la función inmune, la remodelación tisular y el metabolismo. La vitamina A está presente en alimentos de origen animal como  hígado y huevos. Una fuente alternativa  de vitamina A  es la absorción de provitamina A (carotenoides) de las plantas. Sin embargo, aunque los carotenoides son abundantes, su absorción es un orden de magnitud menos eficiente que la vitamina A.

   Los retinoides constituyen una familia de moléculas que incluye compuestos con actividad de vitamina A que ocurren naturalmente así como análogos sintéticos de retinol o ácido retinoico. La vitamina A del cuerpo deriva de  animales (retinol todo trans o retinil esteres) o plantas  (carotenoides). La absorción de  retinol,  retinil esteres y carotenoides depende de la absorción de lípidos, enzimas específicas, proteínas de unión y transportadores. El retinol es tomado directamente por los enterocitos, mientras los retinil esteres deben ser hidrolizados por hidrolasas extracelulares en la luz intestinal. Los retinoides son hidrofóbicos y usualmente se unen en las células a proteínas de unión específicas. Por ejemplo, la proteína de unión a retinol tipo II (CRBPII) es expresada  en la mucosa intestinal para facilitar la captación y almacenamiento de retinol y retinal en el enterocito. En los enterocitos, el retinol es esterificado con ácidos grasos de cadena larga por la lecitina:retinol aciltransferasa a  retinil esteres que  a través de los quilomicrones llegan a los hepatocitos (aproximadamente 70% del retinol de la dieta). Los retinil esteres son hidrolizados en los hepatocitos y transferidos -posiblemente vía proteína de unión de retinol (RBP) tipo I- para la re-esterificación  y almacenamiento en las células estrelladas hepáticas. Cuando el retinol es necesario es otros tejidos, las células estrelladas hidrolizan los retinil esteres y el retinol es transferido nuevamente a los hepatocitos y liberado con proteína de unión de retinol (RBP).  En el plasma, el retinol y la RBP  forman un complejo ternario con la transtiretina que también transporta tiroxina a los tejidos. Estos tejidos no hepáticos también pueden incorporar el retinol ingerido no captado por los hepatocitos (aproximadamente 30%). Los carotenoides pueden ser importados a través de un receptor y posteriormente ser convertidos enzimáticamente  en retinoides o incorporados sin modificación en los quilomicrones. Aunque los carotenoides son abundantes en los alimentos, la cantidad  de retinol que se origina a partir  de los carotenoides es limitada: la conversión  de 12 µg beta-caroteno genera aproximadamente 1 µg de vitamina A. Entonces, la llegada de retinoides a las células no hepáticas depende de la distancia temporal con la comida previa: en las células en estado de ayuno son manejados principalmente unidos a RBP y transtiretina, mientras en el estado postprandial, los retinil esteres son manejados principalmente  por lipoproteínas.

   En los tejidos, la captación celular de retinol depende de difusión pasiva. En las células que tienen alta necesidad de retinol, la captación usualmente es facilitada por un transportador de RBP conocido como STRA6 (STimulated by Retinoic Acid 6). El STRA6 también puede facilitar la salida de retinol. Las mutaciones de esta proteína causan severas  y a menudo letales  anormalidades del desarrollo. En las células, el retinol es metabolizado  y la mayoría de sus funciones  son ejercidas por sus metabolitos. Las concentraciones intracelulares de estos retinoides son controladas por la actividad de varias enzimas metabólicas cuya expresión y actividad  varía entre los tipos de células. Las deshidrogenasas metabolizan al retinol todo trans en retinaldehido todo trans que a su vez es metabolizado en ácido retinoico todo trans (ttAR) por la retinaldehido deshidrogenasa (RALDH). El ttAR  es degradado por hidroxilación por enzimas citocromo P450, principalmente CYP26A1, una enzima inducida por ácido retinoico. Existen varios isómeros de ácido retinoico, el más abundante es el ttAR (tretinoin); el menos abundante es 13-cis AR (isotretinoin) y posiblemente el 9-cis AR (alitretinoin). El metabolito de retinol 11-cis-retinal es esencial para la fototransducción  en la retina.

   Las acciones fisiológicas del ttAR son mediadas primariamente por su unión  a receptores  de AR (isoformas RAR α, β y γ) y la posterior formación  de heterodímeros de RAR y receptores retinoico X (RXR) (isoformas RXR α, β y γ). RAR y RXR son miembros  de una familia  de receptores de hormonas, vitaminas  y lípidos: receptores para esteroides, hormonas tiroideas, vitamina D y receptor activado  por el proliferador de peroxisoma (PPAR). Estos receptores actúan como factores de transcripción. RAR y RXR forman heterodímeros  que regulan la activación transcripcional sobre los elementos de  respuesta de AR  (RARE) de los genes blancos de retinoides. Muchos tejidos son blanco de los retinoides  a través de diferentes complejos heterodiméricos. Aparentemente, hay un alto grado de redundancia funcional  entre los diferentes heterodímeros  de RAR  y RXR. En ausencia de ligando retinoide, los heterodímeros  RAR/RXR actúan como represores transcripcionales a través de un complejo correpresor que incluye N-CoR1 o N-CoR2 y proteínas con actividad histona deacetilasa. Cuando se une el ligando retinoide, los heterodímeros RAR/RXR modifican su estructura e interactúan con gran afinidad con proteínas activadoras que incluyen SRC 1, 2 y 3 y proteínas con actividad histona acetiltransferasa como la p300.

   Los metabolitos de la vitamina A actúan como ligandos intracelulares  sobre receptores identificados y otros blancos celulares. Sin embargo, la acción del AR a través de receptores nucleares puede no ser limitada por los efectos transcripcionales inducidos por el RAR. En primer lugar, el AR puede actuar sobre receptores RXR a través del metabolito 9-cis AR. Sin embargo, aunque el 9-cis AR es un poderoso agonista  de RXR, no hay muchas pruebas de su presencia en las células. En segundo lugar, el AR puede ejercer efectos no genómicos a través de  receptores  presentes en el citosol  o en la membrana celular. Adicionalmente, el AR puede modular rápidamente  MAP quinasas, fosfatidilinositol 3 quinasa, quinasas dependientes de calmodulina, etc. Esto podría establecer interacciones entre cascadas de quinasas y rutas genómicas activadas por RAR que llevan a fosforilaciones coordinadas entre los mismos RAR, otros receptores, correguladores e histonas.

   En animales, la deficiencia de vitamina A causa hipertrofia tiroidea con reducción de la captación  de yodo  y de la síntesis de tiroglobulina y hormonas tiroideas. Las dietas que combinan deficiencia de yodo y vitamina A producen mayores alteraciones en el metabolismo tiroideo que las dietas deficientes únicamente en yodo o vitamina A. En niños con deficiencia moderada de vitamina A, aumentan la concentración de TSH, el volumen tiroideo y la T4 total. Hay interacciones entre vitamina A y metabolismo de yodo. Por ejemplo, en los niños con deficiencia de yodo, la deficiencia de vitamina A incrementa la estimulación con TSH y el tamaño tiroideo pero  reduce el riesgo de hipotioroidismo. Los estudios que han investigado las acciones del AR sobre los tirocitos sugieren que las isoformas de AR pueden tener diferentes consecuencias sobre las funciones de los tirocitos. Varias etapas de la síntesis de hormonas tiroideas inducida por TSH  dependen de AR. El AR reduce los niveles de ARNm de receptor de TSH, suprime la acumulación de tiroperoxidasa y tiroglobulina. Sin embargo, la principal razón del reciente interés acerca del rol del AR en la tiroides es su potencial uso terapéutico en el cáncer tiroideo. En este contexto, el AR incrementa la expresión del NIS, lo cual a su vez incrementa la captación de I^-. Por otra parte, el AR modula los efectos de las hormonas tiroideas sobre sus órganos blancos. En primer lugar, el AR induce  la expresión del transportador monocarboxilato de hormona tiroidea. Esto tiene un rol importante durante las etapas críticas del desarrollo cerebral en el embrión. En segundo lugar, aunque físicamente el RAR y los receptores tiroideos no interactúan  directamente, ellos exhiben algunos cofactores como CART1, un de-represor  en el citoplasma, y NCoR2, un co-represor en el núcleo. En tercer lugar, hay interferencias entre las señales tiroideas y retinoides. Por ejemplo, en ratas,  la dieta deficiente en vitamina A disminuye la expresión de  receptores retinoides y tiroideos. Entonces, hay muchos niveles donde el AR interactúa con la fisiología  del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides.

   Hay argumentos para una acción del AR sobre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). Por ejemplo, el tratamiento crónico de ratas jóvenes con AR incrementa la concentración basal de corticosterona. Sin embargo, la literatura reciente se refiere al posible uso de AR en tumores de hipófisis o adrenales. En primer lugar, el RAR-α se co-localiza en neuronas CRH y vasopresina del núcleo paraventricular del hipotálamo, lo cual sugiere una regulación de estas células por el AR. Más aún, el AR se localiza  en algunas neuronas hipotalámicas aunque no se sabe si estas neuronas regulan el eje HHA. En segundo lugar, el AR podría actuar sobre las células corticotropas de la hipófisis. En ratas normales, la administración de ttAR incrementa la concentración basal de corticosterona posiblemente a través del incremento de la expresión de ARNm  de CRH y RAR-α en el hipotálamo. En tercer lugar, el AR podría actuar sobre las adrenales y especialmente sobre la ontogenia, fisiología y tumorigénesis de las adrenales a través de señal SMRT y proteínas morfogénicas de hueso (BMP). El AR regula la señal BMP promoviendo la degradación  de Smad1 fosforilada. Por otra parte, el AR promueve la transcripción de GATA-6 que a su vez promueve  la transcripción de BMP2. Por último, parte de la interacción entre  vitamina A y acción de glucocorticoides puede ocurrir en la regulación hacia abajo de la producción de hormonas adrenales porque la vitamina A  y los receptores de glucocorticoides pueden interactuar directamente o indirectamente. Por lo tanto, el AR es capaz de disminuir la expresión de receptores de glucocorticoides y modificar la señal glucocorticoide. Adicionalmente, el AR puede modular la activación local de glucocorticoides por la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD1).

   El AR es un factor crítico para la formación  de las gónadas en el hombre y una de las principales consecuencias  de la deficiencia de vitamina A aparte de la ceguera es la infertilidad. En las células de Leydig así como en células ováricas, el AR estimula la expresión de la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis  (StAR)  y la 17α-hidroxilasa y por consiguiente la esteroidogénesis. El rol del AR en la producción de hormonas gonadales  parece ser menos importante aunque el AR estimula la síntesis de hormonas esteroides. Por otra parte, algunos estudios sugieren una relación entre AR y estrógenos en células de cáncer de mama  particularmente con acciones opuestas sobre la proliferación celular. El RARα podría ser parte integral del complejo transcripcional  ERα.

   El AR juega un rol en la diferenciación de las células somatotropas de la hipófisis  a través del factor de transcripción pit-1 y la expresión  de receptores de hormona liberadora de hormona de crecimiento ((GHRH). En las células somatotropas desarrolladas, los retinoides afectan  la secreción de hormona de crecimiento basal y estimulada por GHRH. La síntesis de los factores de crecimiento similares a insulina 1 y 2 (IGF1 e IGF2) es aumentada por los retinoides. En tumores de hipófisis, el AR incrementa la expresión de receptores de dopamina tipo 2. Por otra parte, la acción del AR ha sido descrita en células secretoras de prolactina normales o tumorales. Un posible mecanismo de acción  es el rol  de BMP-4, miembro  de la familia factor de crecimiento transformante β (TGFβ), sobreexpresada en diferentes modelos de prolactinoma e inductora  del desarrollo  de estos adenomas.

   La señal del receptor  de AR es  requerida en células progenitoras  pancreáticas y también para el mantenimiento de la función y la masa de células β en el páncreas adulto.     Hay varios estudios que relacionan la función de las células β con el AR. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas de vitamina A  son mayores en sujetos con intolerancia a la glucosa y la relación RBP/retinol es elevada  en pacientes con diabetes tipo 2. En células β, el ttAR incrementa la transcripción  de los genes glucoquinasa, transportador de glucosa 2 y pre-proinsulina y promueve la secreción de insulina. Por el contrario, el 9-cisAR, ligando de receptores RXR,  disminuye la secreción de insulina  inducida por glucosa. El páncreas es uno de los pocos tejidos  donde ha sido detectado el 9-cisAR endógeno. El 13-cisAR también puede ser un rol en la viabilidad de las células pancreáticas.

   Hay varios estudios en animales que reportan los efectos del AR sobre la producción de renina  o angiotensina. El tratamiento con ttAR incrementa la expresión de la enzima convertidora de angiotensina 2   con la consiguiente reducción de la presión arterial en ratas hipertensas. Por otra parte, el AR estimula la síntesis de eritropoyetina en ratas fetales. En ratas adultas, sin embargo, este efecto desaparece. El complejo RAR/RXR es reemplazado  por un receptor orfan, factor nuclear de hepatocito 4, el cual se une  al mismo elemento cis para facilitar la interacción con el factor inducible por hipoxia 1 unido en un sitio adyacente.

   En conclusión, la vitamina A (retinol) es un micronutriente crítico para la proliferación y diferenciación celular. En adultos,  hay evidencia  que la vitamina A y sus metabolitos como ácido retinoico (AR) juegan roles importantes en la visión, las funciones inmunes, la remodelación tisular y el metabolismo. Por otra parte, actualmente es bien conocido que la vitamina A y sus metabolitos  están involucrados en el desarrollo de algunas glándulas así como también en las funciones  de esas glándulas en adultos. Uno de los roles más críticos de la vitamina A en la salud humana  es su efecto  sobre la función tiroidea. Asimismo, el rol de la vitamina A es importante en la regulación del eje HHA aunque las consecuencias endocrinas  de este efecto  son  más difíciles de  explorar. 

Fuente: Brossaud J et al (2017). Vitamin A, endocrine tissues and hormones: interplay and interactions. Endocrine Connections 6: R121-R130.