Corazón, lípidos y hormonas

   El corazón humano es el órgano de mayor consumo de energía por masa en el cuerpo; aproximadamente  6 kg de ATP, 20 veces su propio peso, son consumidos en el miocardio cada día. En condiciones fisiológicas, el corazón es considerado un omnívoro metabólico que genera su energía a partir de lípidos, glucosa, aminoácidos, cuerpos cetónicos y lactato, dependiendo de la disponibilidad y demanda. Sin embargo, la mayor parte  de la energía usada por el miocardio deriva de la oxidación de ácidos grasos (AG). La captación de AG por el corazón  está determinada primariamente por los niveles circulantes de AG libres que entran en el miocardio por difusión pasiva y transporte activo. En el estado de reposo, aproximadamente 70-90% de los AG que entran en los cardiomiocitos son rápidamente  usados para síntesis de  ATP, mientras  solo 10-30%  de AG son almacenados en el pool intracelular de lípidos del miocardio (MYCL). El MYCL puede ser usado  como una fuente de energía rápidamente disponible. Solamente 10-40%  de la demanda cardiaca de energía en condiciones fisiológica  es cubierta por la oxidación de piruvato derivado de la glucólisis y la oxidación de lactato. El transporte de glucosa en el miocardio es mediado por transportadores de glucosa (GLUT), principalmente GLUT4 y, en menor extensión, GLUT1. La expresión de GLUT4 es estimulada por la insulina y la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). La sobrecarga de carbohidratos puede ser almacenada como glucógeno en el miocardio, pero en comparación con el músculo esquelético, los depósitos de glucógeno en el corazón son bastante pequeños, lo que indica que los depósitos intracelulares de lípidos pueden jugar un rol más importante  en los casos de incremento de demanda de energía. Los flujos de AG y glucosa interactúan uno con otro en el miocardio, donde la tasa de oxidación de AG es el principal regulador de la glucólisis y viceversa.

   Con relación al almacenamiento de lípidos en el corazón, el MYCL representa un importante pool de sustratos para mantener el metabolismo energético  en los casos de incremento de la demanda energética. Adicionalmente, el recambio de energía y el metabolismo de MYCL pueden adaptarse rápidamente a los cambios de los sustratos circulantes. Por ejemplo, dependiendo de la duración y la severidad  de la restricción calórica,  los elevados niveles circulantes de AG durante el ayuno prolongado inducen un incremento en el MYCL, mientras la disminución de AG plasmáticos después de la inhibición farmacológica de la lipolisis en el tejido adiposo se acompaña  de una disminución de aproximadamente 50% del contenido del MYCL en sujetos jóvenes, delgados y sensibles a insulina.  Estos cambios en los depósitos intracelulares de lípidos están asociados con alteraciones de la función cardiaca. En este contexto, el incremento en los depósitos del MYCL se relaciona con una disminución de la función diastólica del ventrículo izquierdo (VI) durante el ayuno prolongado y la disminución aguda del contenido del MYCL se acompaña con una reducción  de la función sistólica  del VI. Estudios recientes reportan una disminución de aproximadamente 50% en la captación de AG libres en los cardiomiocitos después dela inhibición de la lipólisis en  tejido adiposo, seguida por un incremento de seis veces la captación de glucosa que compensa la carencia de energía debida a la reducción  de la beta oxidación. Sin embargo,  estos cambios adaptativos son insuficientes para cubrir los requerimientos cardiacos de energía, por lo que se acompañan con una disminución del gasto cardiaco. 

   A pesar de la importancia  del MYCL para el mantenimiento de la función cardiaca  en situaciones de incremento de la demanda de energía y la rápida adaptación a las fluctuaciones en las concentraciones de sustratos circulantes, el exceso depósito de lípidos resulta en esteatosis cardiaca seguida por fibrosis  y disfunción diastólica de VI debida  a glucolipotoxicidad. Debido al desbalance en la captación y disponibilidad de sustratos y a la oxidación de sustratos se produce una acumulación de intermediarios no oxidativos del metabolismo de AG en los cardiomiocitos que resulta en esteatosis cardiaca. La acumulación de intermediarios tóxicos, particularmente diacilglicerol y ceramidas, induce estrés oxidativo, incremento de la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS) y daño oxidativo de la integridad de la membrana celular, disfunción de organelos y desregulación de la expresión de genes.

   En humanos, el incremento en MYCL y la esteatosis cardiaca están independientemente asociadas con alteración de la función diastólica en pacientes que sufren diabetes tipo 2. Más aún, en ausencia de hipergulucemia y dislipidemia, la obesidad  está relacionada con acumulación de lípidos y disfunción diastólica en el corazón. Adicionalmente, el MYCL incrementa  en adultos mayores y se correlaciona con  la disminución relacionada con la edad  de la función diastólica, pero no solo el MYCL sino también la grasa pericárdica puede ser importante en el desarrollo de insuficiencia cardiaca. En sujetos metabólicamente sanos, la grasa pericárdica, pero no el MYCL, está asociada con la función sistólica del VI. Es de hacer notar que el MYCL y la grasa pericárdica son depósitos de lípidos de  origen completamente diferente, pues la grasa pericárdica refleja obesidad visceral torácica, pero no acumulación intracelular de lípidos. 

   Los efectos de la insulina sobre el MYCL se deben en parte  a su acción sobre los AG, la regulación de la lipólisis y la síntesis intracelular de triglicéridos. Sin embargo, en ausencia de AG circulantes, un incremento en los niveles de insulina, debido a hiperglucemia inducida por una infusión constante de glucosa, aumenta significativamente el MYCL  en sujetos sanos. Estos cambios se acompañan con un marcado incremento en la función sistólica del VI, pues la insulina es un potente  activador  del sistema nervioso simpático. La fase inicial (10 días) de terapia con insulina en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 provoca un aumento  en MYCL y un incremento significativo en la masa miocárdica. Esto es mediado por un aumento de la captación miocárdica de glucosa debido a la promoción de la translocación de GLUT4, lo cual induce un “switch” en la utilización de sustratos de AG a glucosa generado por la acetil-CoA carboxilasa (ACC) e inhibición  de la carnitina palmiotoiltransferasa-1 (CPT-1). La CPT-1 controla la etapa limitante de la captación y oxidación  de AG mitocondrial. Adicionalmente, la insulina ejerce un efecto estimulador directo sobre la ACC y por lo tanto  suprime la oxidación de AG mitocondrial  en presencia de hiperglucemia, lo cual promueve la acumulación ectópica de lípidos en el corazón. En el corazón, la resistencia a la insulina como tal  no está asociada  con incremento  del MYCL en franco contraste  con el hígado y el músculo esquelético. Por lo tanto, la resistencia a la insulina no es causa de acumulación ectópica de grasa en el corazón, y la esteatosis  cardiaca en la diabetes tipo 2 puede representar un  estadio final después de una alteración de larga duración en el metabolismo de glucosa y lípidos. Por el contrario, en hígado y músculo esquelético, la alteración en la acción de la insulina para regular la homeostasis de glucosa  y lípidos  y la acumulación ectópica de grasa en estos órganos representan las etapas iniciales de la resistencia a la insulina.

   Las hormonas tiroideas ejercen efectos prácticamente en todos los órganos, incluyendo al corazón. Los cambios hemodinámicos en pacientes hipotiroideos incluyen bradicardia, disminución del gasto cardiaco, aumento de la resistencia vascular y disminución de la tasa de llenado diastólico. El hipotiroidismo  está relacionado  con alteraciones  del metabolismo de lípidos. Esto incluye elevaciones en  los niveles de LDLcolesterol y disminución  de los niveles de HDLcolesterol, lo cual tiende a normalizarse con la suplementación con tiroxina. Estos cambios se deben  a efectos importantes  de las hormonas tiroideas sobre varias enzimas claves del metabolismo de lípidos que resultan en un incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares en los pacientes hipertiroideos. Las hormonas tiroideas estimulan el gasto de energía a través de la promoción  del desacoplamiento mitocondrial y la inducción  de la termogénesis. Adicionalmente, en modelos animales, se ha demostrado que la triyodotironina (T3) actúa directamente sobre la captación y oxidación de AG libres en el miocardio. La disminución del metabolismo energético en el cuerpo durante el hipotiroidismo  resulta en una disminución de la oxidación de lípidos, a pesar que la lipólisis en el tejido adiposo no es alterada. La combinación de incremento  de aporte de sustratos a través  de elevados niveles circulantes de lípidos y disminución de la oxidación de lípidos podría estar relacionada con la disminución  de los depósitos de MYCL en los pacientes con hipotiroidismo. Los efectos sobre la síntesis de ATP pueden ser secundarios a la esteatosis cardiaca, probablemente mediados por la lipotoxicidad cardiaca, pues al menos en músculo esquelético, las hormonas tiroideas no incrementan directamente la síntesis de ATP, pero manejan el recambio de energía por desacoplamiento mitocondrial e incremento de la termogénesis. Por lo tanto, en los sujetos hipotiroideos la alteración en el metabolismo de lípidos y la disfunción mitocondrial en el corazón pueden jugar un rol importante en el desarrollo de enfermedades cardiacas. Más aún, el hipertiroidismo y la activación  del sistema nervioso simpático exhiben  muchos efectos cardioestimuladores incluyendo taquicardia e incremento de la contractilidad  lo cual resulta en un aumento de la demanda  metabólica. La evidencia reciente sugiere que la 3-yodotironamina, un derivado descarboxilado  de la T4, modula la activación de los receptores  α_2A-adrenérgicos por la noradrenalina. Adicionalmente, varios componentes del receptor β-adrenérgico son modulados por la actividad de las hormonas tiroideas.

   Los disturbios metabólicos en los pacientes que sufren de excesiva producción de hormona de crecimiento (HC) (o acromegalia), son similares a los de la resistencia a la insulina, esto es, hiperglucemia, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia. Por el contrario, la deficiencia de HC no tratada exhibe muchas características  del síndrome metabólico, incluyendo obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia. La evidencia reciente sugiere que los efectos biológicos  de la HC sobre el metabolismo de sustratos a través de la estimulación directa o indirecta de la producción del factor de crecimiento similar a insulina I (IGF-I) son complejos. La HC actúa directamente como promotora en la señal lipolítica. Por el contrario, la HC también puede promover la síntesis y almacenamiento de lípidos  a través de la inducción de IGF-I, el cual estimula las rutas de señalización de la insulina. En el tejido adiposo, la HC es una importante mediadora de la lipólisis y actúa directamente  sobre la lipasa sensible a hormona y aumenta la  respuesta a la actividad β-adrenérgica, lo cual puede explicar la alta concentración plasmática de TG que se observa en los pacientes con acromegalia. Además de estos efectos metabólicos que contrarrestan la acción de la insulina y promueven el desarrollo de resistencia a la insulina, la HC y el IGF-I incrementan la capacidad oxidativa mitocondrial en animales y humanos y por consiguiente promueven el gasto energético en el cuerpo. Estos efectos también contribuyen  a un fondo ateroesclerótico en el estado de exceso de HC y por lo tanto pasivamente promueven el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Por otra parte, los cardiomiocitos expresan receptores para HC e IGF-I. La estimulación de estos receptores induce hipertrofia cardiaca y afecta la contractilidad cardiaca. Sin embargo, los depósitos MYCL disminuyen en la acromegalia, lo cual sugiere que el exceso de HC representa una condición única  de bajo contenido ectópico de lípidos  a pesar de estar acompañado de hiperlipidemia, hiperinsulinemia e hiperglucemia. Aun no se ha determinado si esto se debe al incremento de la oxidación  de lípidos promovido por HC e IGF-I o a  alteraciones en el metabolismo hepático de lípidos, es decir, lipogénesis de novo y lipólisis. Con relación a la morfología cardiaca, la masa miocárdica de VI, el grosor de la pared y el volumen diastólico final aumentan significativamente en la acromegalia activa. Sin embargo, estos cambios  no están relacionados con alteraciones metabólicas o incremento de la acumulación ectópica de lípidos.

   La muerte por enfermedad cardiovascular, incluyendo insuficiencia cardiaca, enfermedad de arteria coronaria y tromboembolismo cardiaco, es una de las causas de mortalidad en los pacientes con síndrome de Cushing. En parte, el incremento de la mortalidad cardiovascular es mediado por factores de riesgo metabólicos comunes de la ateroesclerosis, incluyendo obesidad visceral, hipertensión, dislipidemia y resistencia a la insulina. Además de estas complicaciones metabólicas, las cuales aceleran el desarrollo de ateroesclerosis y enfermedad de arteria coronaria, en el síndrome de Cushing también es alterada la morfología y la función cardiaca. Las anormalidades en la morfología del VI están asociadas con una disminución de la función sistólica y alteraciones del llenado diastólico. No está claro porque hay hipertrofia de los cardiomiocitos a pesar  de la atrofia muscular generalizada que se observa en el hipercortisolismo  debida al aumento del catabolismo de proteínas. Los receptores glucocorticoides (GR) son expresados en el corazón, por lo tanto el exceso de cortisol puede ejercer efectos directos  sobre el miocardio. Adicionalmente, el cortisol potencia la acción de las catecolaminas y el sistema renina-angiotensina en el corazón y puede mediar indirectamente la toxicidad cardiaca. Por otra parte, la esteatosis hepática es común en los pacientes con enfermedad de Cushing. El hígado graso  afecta el metabolismo energético del miocardio en hombres jóvenes no diabéticos. En los pacientes con esteatosis hepática y diabetes mellitus tipo 2, los signos de alteración de la función diastólica del VI son detectados más tempranamente  que en los pacientes que sufren solo diabetes tipo 2.

   En conclusión, las enfermedades endocrinas afectan los depósitos de grasa en el corazón de muchas maneras. En varias enfermedades endocrinas, el exceso de hormona resulta en alteración de la acumulación de lípidos  y el metabolismo energético  en el miocardio, lo cual puede resultar en cardiomiopatía  específica de enfermedad. Estas alteraciones en la carga ectópica de lípidos  del miocardio puede ser, al menos en parte,  secundaria  a la dislipidemia,  comúnmente presente  en la resistencia a la insulina, el estado hipotiroideo o el hipercortisolismo,  pero también se observan  en ausencia de niveles circulantes  de AG libres elevados. Sin embargo, en el exceso de HC, hay una reducción en el contenido ectópico de lípidos en el corazón, a pesar de los elevados niveles circulantes  de lípidos.

Fuente: Wolf P et al (2017). Heart, lipids and hormones. Endocrine Connections 6: R59-R69.