Neurotrofinas, plasticidad neuronal y respuesta a drogas

   La plasticidad neuronal es un proceso a través del cual el ambiente externo e interno de un individuo es gradualmente representado en la estructura y función neuronal durante el desarrollo y el aprendizaje. Aunque la conectividad gruesa se desarrolla a través de guías gobernadas genéticamente, la parte fina tiene lugar a través de la experiencia y la plasticidad dependiente de actividad, donde las neuronas y las conexiones  que participan activamente en la función de redes son seleccionadas para estabilización  y fortaleza, mientras los contactos inactivos son debilitados o eliminados. La plasticidad neuronal no involucra solamente procesos tróficos como la neurogenesis y la sinaptogénesis, también incluye procesos atróficos como la eliminación de neuronas y contactos neuronales inactivos. A menudo se piensa que la pérdida de neuronas o sinapsis es perjudicial, pero la eliminación  de conexiones que no median información útil  es, en efecto, necesaria para una óptima relación señal/ruido en el sistema nervioso. La mayoría de neuronas y sinapsis formadas durante el desarrollo son destruidas durante la adultez. Por lo tanto, la plasticidad en sí misma no tiene una dirección particular; es la actividad dependiente de la experiencia en la red neuronal la que determina cuales conexiones son mantenidas y fortalecidas y cuales son eliminadas.  En otras palabras, la plasticidad es adaptativa cuando es guiada por estímulos ambientales beneficiosos, pero puede ser no adaptativa cuando las experiencias son adversas.

   La plasticidad neuronal aumenta durante los períodos críticos del desarrollo postnatal, lo cual permite un eficiente desarrollo de redes manejado por la experiencia. Después del cierre de los periodos críticos, la plasticidad neuronal y los cambios en la estructura de las redes son más restringidos. Sin embargo, datos recientes indican que varias drogas usadas para el tratamiento de desórdenes neuropsiquiátricos pueden influir directamente en la plasticidad y reactivar un período crítico en el cerebro adulto, un proceso conocido como plasticidad inducida (iPlasticidad). La actividad neuronal necesita mediadores moleculares para su traslado a la estructura y función neuronal. En este contexto, los factores neurotróficos, especialmente el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), son mencionados en la literatura como candidatos para actuar como mediadores entre la actividad neuronal y la plasticidad neuronal. 

   Los primeros factores neurotróficos, factor de crecimiento nervioso (NGF) y factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), fueron descubiertos a través de su capacidad de apoyar la supervivencia  de neuronas y neuritas durante el desarrollo. Otros miembros de la familia neurotrofina, neurotrofina-3 (NT-3) y neurotrofina-4 (NT-4) fueron identificados a través de secuencias similares  a NGF y BDNF. Las neurotrofinas  actúan  a través de la unión a dos tipos de receptores, miembros de la familia Trk y receptor de neurotrofina p75 (p75NTR). El NGF se une al TrkA, BDNF y NT-4 al TrkB y NT-3 interactúa principalmente con receptores con TrkC, mientras todos los miembros de la familia neurotrofina se unen al P75NTR. La evidencia reciente sugiere que las formas maduras  de neurotrofinas  se unen predominantemente a los receptores Trk para promover la supervivencia y plasticidad neuronal, mientras las proformas de neurotrofinas generadas intracelularmente interactúan preferencialmente con el p75NTR para incrementar la muerte celular  y eliminar sinapsis. El p75NTR  es expresado ampliamente en neuronas de corteza e hipocampo durante el desarrollo temprano, pero su expresión se reduce en las primeras semanas postnatales.  En el sistema nervioso central, los factores neurotróficos son liberados constitutivamente en pequeñas cantidades para regular la supervivencia  y el proceso de crecimiento de neuronas en desarrollo. Para su función como mediadores de la plasticidad dependiente de actividad  en el sistema nervioso central, las neurotrofinas necesitan ser liberadas y actuar de una manera dependiente de actividad. Estudios recientes indican que la síntesis y liberación de BDNF y NGF, pero NT-3 y NT-4, son reguladas por actividad. Más aún, el TrkB, el cual se localiza principalmente en vesículas dentro de la célula, es transportado a la membrana celular a través de actividad neuronal. Estos datos son consistentes con un rol central de las neurotrofinas como mediadoras de la plasticidad neuronal dependiente de actividad.

   La primera evidencia funcional del rol de las neurotrofinas en la plasticidad neuronal se obtuvo en la corteza visual, un modelo clásico de plasticidad en el desarrollo. Este estudio demostró que el NGF previene los efectos de la privación monocular durante el periodo crítico de desarrollo visual. Este hallazgo permitió a los investigadores proponer la hipótesis que los axones talámicos  que alcanzan la corteza visual compiten por el acceso a un factor neurotrófico  que es regulado por actividad. La observación que la síntesis de BDNF en la corteza visual  es regulada por estimulación visual hace del BDNF el principal candidato para esta regulación dependiente de actividad.  NGF y BDNF promueven el crecimiento de axones y dendritas e incrementan la formación de sinapsis. El efecto del BDNF sobre la ramificación dendrítica es dependiente de actividad neuronal, lo cual es consistente con el rol del BDNF en la plasticidad neuronal dependiente de actividad.

   El BDNF también regula la plasticidad sináptica. La potenciación de larga duración (LTP) es un modelo de plasticidad sináptica usado ampliamente y el BDNF es un regulador crítico del estado de LTP dependiente de síntesis de proteínas. La estimulación de alta frecuencia que induce la LTP incrementa la producción de BDNF.  Más aún, el BDNF incrementa la liberación de neurotransmisores, promueve la transmisión sináptica y la LTP in vitro e in vivo. Por otra parte, el pro-péptido BDNF que es liberado a partir del pro-BDNF posee efectos biológicos por sí mismo. Las pro-neurotrofinas inducen apoptosis en ausencia de receptores Trk a través de la interacción entre sortilina y p75NTR. El pro-BDNF se une al P75NTR para inducir acortamiento de axones y dendritas y promover depresión de larga duración. Hay evidencia que la liberación de estas señales derivadas de pro-neurotrofina es utilizada efectivamente por neuronas que compiten por un blanco para promover su crecimiento mientras inhiben el crecimiento de competidores vecinos.

   Desde el descubrimiento del BDNF y su receptor TrkB se han hecho muchos esfuerzos para usar a esta neurotrofina  como agente terapéutico para desórdenes neuropsiquiátricos o desarrollar pequeñas moléculas farmacéuticas que podrían incrementar la producción de BDNF o activar al Trk en el cerebro. En particular, han sido bien caracterizados los efectos de drogas antidepresivas sobre la síntesis de BDNF y la señal Trk. Múltiples estudios en roedores  reportan que el tratamiento crónico con antidepresivos incrementa la expresión del mARN de Bdnf y dispara la regulación hacia arriba de genes asociados con la plasticidad neuronal inducida por BDNF. Esto puede ser potenciado si el tratamiento con drogas es combinado con ejercicio voluntario. Más aún, el tratamiento antidepresivo crónico puede prevenir la regulación hacia abajo de la expresión del mARN de Bdnf causada por el estrés. Sin embargo, el tratamiento antidepresivo agudo no regula la expresión de  BDNF. Los estudios en humanos apoyan los hallazgos en roedores, la expresión de BDNF se encontró aumentada en muestras post-morten de hipocampo de pacientes con medicación anti-depresora en el momento de la muerte. Adicionalmente, el tratamiento con shock electroconvulsivo incrementa los niveles cerebrales y plasmáticos de BDNF en ratas y pacientes deprimidos, respectivamente. Por el contrario, los niveles de BDNF y Trk disminuyen en la corteza frontal y el hipocampo de victimas de suicidio cuando se comparan con los controles. Por otra parte, los estudios genéticos demuestran que la señal BDNF es requerida para los efectos conductuales de drogas antidepresivas. La administración de BDNF directamente en cerebro medio o hipocampo es suficiente para inducir neurogénesis y efectos conductuales similares  a los de las drogas antidepresivas.

   El incremento en la expresión de BDNF toma varios días de tratamiento con antidepresivos, pero la administración aguda de diferentes antidepresivos incrementa rápidamente la fosforilación de TrkB. El retardo del incremento en la expresión de BDNF puede ser mediada por la activación del TrkB, pues es conocido que el BDNF regula su propia expresión a través del TrkB. Los antidepresivos incrementan la fosforilación de TrkB en el sitio de unión de la fosfolipasa Cγ y esta fosforilación es independiente de BDNF, lo que indica transactivación del TrkB. La sobreexpresión del receptor TrkB, la cual resulta en un incremento de la señal TrkB, es suficiente para producir un efecto conductual similar al de los anti-depresivos. La señal TrkB intacta es necesaria para los efectos conductuales de drogas antidepresivas. El tratamiento crónico con drogas antidepresivas, además de activar la señal del receptor TrkB, incrementa la expresión de mARN de Trkb. Por otra parte, el estrés crónico, un importante factor precipitante de la depresión, induce cambios atróficos en la complejidad dendrítica y por tanto afecta la función de redes neuronales. En modelos animales, el tratamiento con antidepresivos durante el estrés crónico puede contrarrestar los efectos del estrés sobre las espinas dendríticas a través de un mecanismo que incluye la regulación de la fosforilación del receptor glucocorticoide (GR) por el BDNF. Específicamente, el BDNF, a través de la activación de TrkB, regula las consecuencias funcionales de la activación del GR en el estrés. Estos datos demuestran que las drogas antidepresivas activan la señal TrkB e incrementan los niveles de BDNF en el cerebro y que la señal BDNF es crítica para los efectos conductuales de los anti-depresivos.

   El hallazgo que la expresión de BDNF es incrementada por los antidepresivos fue el detonante para la hipótesis que la plasticidad neuronal está involucrada en la acción  de drogas antidepresivas. Desde entonces, varias líneas de datos indican que las drogas antidepresivas activan y actúan a través de la plasticidad neuronal. En animales adultos, la neurogénesis está restringida a la zona subventricular de los ventrículos laterales y al giro dentado del hipocampo. La neurogénesis del hipocampo  es sensible a una variedad  de estímulos ambientales, incluyendo ejercicio y tratamiento con antidepresivos. Esencialmente, en roedores, todas las drogas antidepresivas incrementan la neurogénesis del hipocampo después de dos semanas  de tratamiento y la neurogénesis parece ser requerida por muchos, aunque no todos, los efectos conductuales  de las drogas antidepresivas. Los efectos  de los antidepresivos sobre la neurogénesis son dependientes de la señal BDNF intacta  a través del TrkB. Además de la neurogénesis en el hipocampo, los antidepresivos incrementan la remodelación de axones y dendritas en hipocampo y corteza prefrontal. Los antidepresivos también incrementan la sinaptogénesis, aparentemente a través del incremento del recambio  de espinas. Más aún, los antidepresivos promueven la LTP en hipocampo, corteza y amígdala y la propagación de señales a través  de circuitos hipocampales. Aunque los efectos  de los antidepresivos sobre la remodelación dendrítica en el giro dentado están asociados con neurogénesis, en otras partes del hipocampo y la corteza prefrontal, dichos efectos son independientes de la neurogénesis.

   La ketamina ha recibido últimamente mucha atención como droga antidepresiva de acción rápida. Una dosis simple de ketamina mejora la depresión en una hora, pero el efecto se prolonga por una semana o más, aunque la vida media de la ketamina y sus metabolitos es solamente de unas pocas horas. Esta discrepancia temporal entre los efectos y la cinética de la ketamina sugiere que la plasticidad neuronal puede estar detrás de los efectos de larga duración. La ketamina también promueve la sinaptogénesis en corteza prefrontal y la neurogénesis en hipocampo, pero la neurogénesis  no parece ser necesaria para los efectos antidepresivos  de esta droga. El metabolito de ketamina, (2R,6R)-hidroxinorketamina (HNK) puede reproducir los efectos conductuales de la ketamina en modelos experimentales, aunque no se une a receptores NMDA que son los principales blancos que median los efectos de la ketamina. El (2R,6R)-HNK incrementa las corrientes mediadas por AMPA y la expresión de BDNF. BDNF y TrkB están relacionados con el mecanismo de las acciones antidepresivas de la ketamina. Las acciones del  (2R,6R)-HNK independientes del receptor NMDA sugieren que un mecanismo diferente al antagonismo NMDA, como los efectos mediados por BDNF y TrkB, puede ser crucial en los efectos antidepresivos de la ketamina. Esta hipótesis es apoyada por el hallazgo que una inyección de ketamina rápidamente incrementa la activación del receptor TrkB y la translación de BDNF en hipotálamo de ratón, efectos que también se observan después del tratamiento crónico con fluoxetina. Más aún, los efectos conductuales antidepresivos  de la ketamina se pierden en ratones  que carecen de BDNF o Trk.

   El fingolimod es un modulador del receptor esfingósina-1 fosfato que clínicamente es usado para la esclerosis múltiple y otros desórdenes neurológicos, incluyendo enfermedad de Huntington y síndrome de  Rett, donde está implicada la señal BDNF. El fingolimod incrementa los niveles de BDNF en cerebro y recupera los disminuidos niveles de BDNF en el cerebro de ratones con síndrome de Rett. Adicionalmente, el fingolimod mejora la memoria y previene la regulación hacia arriba de p75NTR en modelos animales de enfermedad  de Huntington. El fingolimod tiene efectos antidepresivos, lo cual es consistente con el rol crítico  de la señal BDNF en la acción de drogas antidepresivas.

   Los receptores TrkB pueden ser activados independientemente del BDNF vía transactivación a través de otros receptores. El receptor TrkB parece mediar, en particular, la supervivencia neuronal promoviendo efectos de compuestos capaces de transactivar receptores TrkB. Por ejemplo, los receptores de adenosina-A2 y de PACAP, que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G, pueden transactivar receptores TrkB. In vivo, los efectos  de agonistas  del receptor  de adenosina-A2 sobre la supervivencia de motoneuronas son mediados vía transactivación del receptor TrkB. La activación  y señalización del receptor TrkB también puede ser inducida por glucocorticoides, por ejemplo dexametasona, para mediar sus efectos sobre la supervivencia neuronal.

   Las drogas de abuso producen memorias de larga duración y la plasticidad neuronal ha sido implicada en la formación y el mantenimiento de estas memorias. La primera evidencia de los cambios plásticos de larga duración en respuesta a una droga adictiva se observó en las neuronas dopaminérgicas que se originan en el área tegmental ventral (VTA) y forman sinapsis en el núcleo accumbens (NAc). La cocaína induce LTP en esta sinapsis 24 horas después de su administración. Las inyecciones repetidas de cocaína también inducen la producción de nuevas sinapsis en las proyecciones excitadoras al NAc, las cuales permanecen silentes expresando solamente receptores NMDA. El rol de las neurotrofinas en la adicción ha sido extensamente estudiado. El BDNF  es expresado en las neuronas dopaminérgicas y en neuronas excitadoras que se proyectan al NAc y, por su parte,  el TrkB  es expresado  en neuronas del NAc que expresan receptores dopamina D1 y D2. La expresión de BDNF y TrkB  es aumentada por la exposición a cocaína y la inhibición de la señal BDNF-TrkB reduce el efecto recompensa de la cocaína. Por el contrario, la administración crónica de morfina reduce la expresión de BDNF en el VTA y la supresión de la señal BDNF en el NAc promueve la recompensa inducida por morfina. Por lo tanto, el BDNF así como otras neurotrofinas tienen un rol crítico, aunque complejo, en la plasticidad neuronal en respuesta a drogas adictivas.

   La plasticidad es la adaptación del sistema nervioso a experiencias  ambientales y como la exposición a una droga  es una experiencia, es de esperar que las drogas que actúan sobre el sistema nervioso involucren plasticidad neuronal. Sin embargo, la evidencia reciente  sugiere que el proceso central de plasticidad neuronal, neurogénesis  y plasticidad sináptica  pueden ser blancos directos  del tratamiento con drogas.  Los períodos postnatales críticos o sensibles son fases de alta plasticidad neuronal durante los cuales una red neuronal es particularmente sensible  a impulsos ambientales y experiencias que tienen un gran impacto sobre la estructura y función de la red. Los períodos críticos  gobiernan el desarrollo de, por ejemplo, aprendizaje motor, lenguaje e interacciones sociales. Por lo tanto,  las experiencias anormales durante la vida temprana pueden provocar malas adaptaciones de muchas redes corticales, incluyendo las que gobiernan las interacciones sociales, y esto se vuelve permanente  después del cierre del correspondiente período crítico, impidiendo la adaptación normal de las  redes neuronales. Los periodos críticos tienen límites relativamente bien definidos y es conocido que la señal mediada por GABA así como el BDNF son reguladores centrales del inicio y cierre de estos límites.

   La plasticidad inducida en los períodos críticos en el cerebro adulto es conocida como iPlasticidad. Se considera que una vez cerrado, un período crítico permanece cerrado. Sin embargo, la evidencia reciente ha demostrado que es posible reactivar un estado de plasticidad en la corteza cerebral del adulto. Esta iPlasticidad crea una ventana  de oportunidad para redirigir redes neuronales conectadas anormalmente o dañadas, lo cual tiene una potencial aplicación en el tratamiento de trauma neuronal y desórdenes psiquiátricos. Más aún, dado que los períodos críticos naturales coinciden con los períodos de crecimiento cerebral en los cuales muchos procedimientos experimentales son complicados, la iPlasticidad que puede ser inducida en el cerebro adulto facilita la investigación de los mecanismos moleculares y celulares del incremento en la plasticidad neuronal. El primer tratamiento químico usado para inducir plasticidad en el cerebro adulto fue la enzima condroitinasa ABC (ChABC) que en infusión intracerebral degrada redes perineuronales y estructuras de matriz extracelular. La degradación de redes perineuronales  también reactiva la plasticidad en la médula espinal y el circuito del temor. Varios tratamientos farmacológicos y manipulaciones ambientales así como medios genéticos, han sido usados para inducir la iPlasticidad  en modelos animales y humanos. Por otra parte, hallazgos recientes  demuestran que el anti-depresivo fluoxetina activa la iPlasticidad en la corteza visual de ratas adultas de una manera similar a la encontrada en el pico del periodo crítico natural. Los niveles de BDNF son incrementados por la fluoxetina en la corteza visual y la señal BDNF a través de TrkB es requerida para la iplasticidad. Más aún, la fluoxetina reduce la inhibición intracortical y el diazepam que potencia la inhibición mediada por GABA, previene su efecto sobre la plasticidad visual.

   Esencialmente, todas las drogas anti-depresivas incrementan la señal TrkB en el cerebro, pero no está claro si la iPlasticidad es producida por otros anti-depresivos distintos a la fluoxetina. La iPlasticidad producida por fluoxetina  no se limita a la corteza visual. La exposición crónica a fluoxetina induce marcadores de plasticidad  similar a la de período crítico y promueve la LTP en la amígdala, lo cual es indicativo de iPlasticidad. Estos efectos también reactivan la capacidad para suprimir memorias aterradoras cuando el tratamiento con fluoxetina es combinado con entrenamiento de extinción. Similar al caso de iPlasticidad en la corteza visual, el efecto de la fluoxetina sobre la extinción de temor también depende de la señal BDNF y es aparente solo cuando el tratamiento con fluoxetina se combina con rehabilitación, en este caso entrenamiento de extinción.  En el giro dentado de hipocampo adulto, la fluoxetina revierte las propiedades moleculares y funcionales de neuronas a un estado inmaduro, un fenómeno conocido como desmaduración. Aunque la desmaduración coincide con la iPlasticidad en otras regiones corticales, no está claro si estos dos fenómenos exhiben el mismo fondo molecular y celular. Un estudio reciente reporta que la fluoxetina promueve la recuperación del trauma cerebral. Es posible que la iPlasticidad tenga un rol significativo en esta acción. Estos datos demuestran que la  fluoxetina puede reactivar plasticidad similar a la de período crítico  en muchas regiones corticales, pero no está claro si efectos similares son producidos en humanos.

   Las experiencias tienen efectos de larga duración  sobre la expresión de genes  a través de la regulación epigenética de la estructura de la cromatina  y metilación de ADN. La acetilación de histonas es uno de los mecanismos claves que promueven el estado de cromatina abierta  y la regulación de la expresión de genes. La acetilación de histonas puede ser incrementada por inhibidores de la desacetilasa de histona (HDAC). Dado que la plasticidad dependiente de actividad requiere cambios en la expresión de genes y la síntesis de proteínas, los inhibidores de HDAC pueden activar la iPlasticidad.  Por otra parte, es conocido que la inervación colinérgica regula la plasticidad de período crítico. En este contexto, el inhibidor de colinesterasa fisostigmina induce iPlasticidad en la corteza visual de ratones adultos. La iPlasticidad también puede activada en la corteza visual por manipulaciones puramente ambientales como la restricción calórica. Sin embargo, la iPlasticidad inducida por restricción calórica  no es dependiente  de BDNF.

   En conclusión, las neurotrofinas son reguladas por varias clases de drogas usadas en la práctica clínica. En particular, los antidepresivos activan rápidamente la señal TrkB e incrementan gradualmente la expresión de BDNF y los efectos conductuales de los antidepresivos son mediados por –y dependen de- la señal BDNF a través del TrkB, al menos en roedores. La iPlasticidad ha sido observada en redes corticales y subcorticales  de roedores y es inducida por varios tratamientos farmacológicos y no farmacológicos. La iPlasticidad puede no tener lugar en el cerebro humano.

Fuente: Castrén E y Antila H (2017). Neuronal plasticity and neurotrophic factors in drug responses. Molecular Psychiatry 22: 1085-1095.