Neuropéptido Y, adicción al alcohol y desordenes afectivos

   El neuropéptido Y (NPY), un péptido de 36 aminoácidos aislado originalmente de cerebro porcino, pertenece a la familia polipéptido pancreático de péptidos biológicamente activos conjuntamente  con el polipéptido pancreático (PP) y el péptido YY (PYY). La secuencia de aminoácidos del NPY porcino fue determinada en 1985 y posteriormente se estableció que es idéntica en varias especies incluyendo humano, rata, porcino y cobayo. Los péptidos de la familia PP son sintetizados a partir de proteínas precursoras de gran tamaño. En el caso del NPY, el péptido precursor de 98 aminoácidos es procesado proteolíticamente  en tres productos separados, un péptido N-terminal señal, el NPY y un péptido C-terminal de 30 aminoácidos (C-PON).

   El NPY es expresado predominantemente  en células que se originan de la cresta neural y es uno de los neuropéptidos más abundantes en el sistema nervioso central (SNC), aunque su expresión no se limita a neuronas y está presente en tejidos periféricos como intestino y sistema cardiovascular. El NPY es expresado en altos niveles en las regiones cerebrales involucradas en la regulación de conductas afectivas, homeostasis energética, memoria y plasticidad neuronal. Esto incluye al hipotálamo, (particularmente los núcleos arcuato y paraventricular), el hipocampo, la amígdala, la porción periacueductal gris (PAG), el septum  y el locus coeruleus (LC), entre otras regiones cerebrales. La amígdala  es un sustrato neurobiológico central para la mediación de conductas relacionadas con el estrés y la ansiedad que tiene fuerte inervación NPYergica. La amígdala central está involucrada en las consecuencias funcionales  de la activación de la amígdala por estímulos aterradores y, conjuntamente con el complejo lateral/basolateral media los efectos anti-estrés del NPY. La porción dorsolateral de la PAG es inhibida tónicamente por la amígdala. La PAG está involucrada en la respuesta al temor con subcompartimentos involucrados diferencialmente  en conductas defensivas. El septum es un componente clave en la regulación de los estados de ansiedad. El hipocampo dorsal es un componente importante  de los circuitos neuronales que controlan conductas relacionada con la ansiedad y el estrés y los circuitos septo-hipocampales son importantes para conductas relacionadas con el temor. La expresión de NPY es alta en las regiones del hipocampo.

   El NPY ejerce sus acciones  a través de cuatro subtipos de receptores (Y1, Y2, Y4 e Y5) acoplados a proteína G  pero con diferente afinidad por el ligando. El subtipo Y1 requiere al péptido completo para ser activado, mientras el subtipo Y2 también puede unirse a fragmentos C-terminal de NPY. El subtipo Y4 se une preferencialmente al PP y puede ser referido como receptor PP1. El subtipo Y5 se une a  los mismos ligandos de Y1. Los receptores de NPY se acoplan a proteínas Gi/o para desencadenar varias rutas de señalización, incluyendo la inhibición de la adenil ciclasa, la activación de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK), la regulación de la concentración intracelular de Ca²⁺ y la activación  de canales de K⁺. En el SNC, los subtipos de receptores de NPY son expresados en regiones involucradas en la regulación de ansiedad, estrés, depresión, homeostasis de energía y memoria. El receptor Y1 es predominantemente postsináptico  y requiere la secuencia intacta  del NPY  para su reconocimiento y activación, media las acciones anti-ansiedad y anti-depresión del NPY. La activación del receptor Y1 disminuye los niveles de ansiedad experimental, alivia el desorden  de estrés posttraumático (PTSD) y la conducta depresiva, predominantemente a través  de acciones en la amígdala y el hipocampo. El receptor Y2 presináptico es activado, además del NPY intacto,  por fragmentos C-terminal del NPY, como NPY 13-36 y NPY 3-36. El subtipo Y2 funciona como un heteroreceptor que afecta la liberación presináptica de NPY y neurotransmisores clásicos, incluyendo GABA, glutamato y noradrenalina. El receptor Y4 tiene baja afinidad por el NPY y es principalmente blanco del PP. Inicialmente se pensaba que el receptor Y5 era  exclusivamente para regular el efecto del NPY sobre  la conducta alimenticia; sin embargo, los efectos orexigénicos del NPY también involucran  a los receptores Y1 e Y2.

   Una de las primeras acciones conocidas del NPY en el SNC es la sincronización de larga duración del patrón  de electroencefalograma. Esto es similar a los efectos de compuestos sedantes/anxiolíticos como las benzodiacepinas o los barbitúricos. Más aún, la administración icv de NPY en roedores suprime la actividad locomotora. Otro hallazgo temprano, la prevención de formación de erosiones gástricas, sugiere un rol del NPY en la regulación de eventos relacionados con el estrés y, posiblemente, conductas relacionadas con la ansiedad. El estrés crónico, además  de ser intrínsecamente peligroso, y las alteraciones en el balance homeostático que lo acompañan incrementan la vulnerabilidad a la adicción. La ingesta de drogas y el síndrome de abstinencia actúan como estresores  provocando una disrupción del estado homeostático que constituye un mecanismo que subyace a la progresión del uso al abuso de dogas/alcohol. Más aún, la exposición repetida al uso  de  drogas incrementa la sensibilidad al estrés.  Una característica de la adicción es el riego de recaídas después de un período de abstinencia. Durante la progresión del uso al abuso de drogas, las alteraciones en  hipotálamo y estructuras extra-hipotalámica, como la amígdala, provocan un incremento en la sensibilidad al estrés.

   Consistente con los efectos de la administración de NPY, la sobreexpresión del péptido ejerce efectos ansiolíticos. En ratas, la sobreexpresión de NPY en la amígdala disminuye la ansiedad así como la ingesta de alcohol, lo cual sugiere un rol del NPY endógeno en la regulación de conductas relacionadas con la ansiedad. Sin embargo, mientras la amígdala es conocida por regular conductas relacionadas con el temor y la ansiedad y es considerada un sitio de almacenamiento de memorias de temor, nuevos hallazgos sugieren que la corteza prefrontal (CPF) es esencial en la regulación  de memoria dependiente  de la amígdala y la expresión de temor. La desregulación de la memoria relacionada con el temor es de especial importancia en los pacientes con PTSD. En la CPF, la activación de la corteza prelímbica (prL) aumenta la expresión de temor, mientras una elevada actividad en la corteza infralímbica (IL) aumenta la extinción de temor. Las neuronas piramidales en la PrL reciben impulsos inhibidores directos mediados por neuronas bipolares NPY-GABA en la IL. Adicionalmente, la infusión de NPY en la IL afecta la recuperación de la capacidad de extinción de temor sin afectar la conducta depresiva o la memoria de trabajo. Las conexiones amígdala-CPF son de gran relevancia clínica en el PTSD. La administración directa en el SNC -o la administración intranasal- de NPY contrarrestan los síntomas del PTSD.

   El receptor Y1 media el efecto ansiolítico del NPY en la amígdala. Adicionalmente, la administración de antagonistas del receptor Y1 en los ventrículos laterales o en el núcleo basolateral de la amígdala induce efectos ansiogénicos en ratas. Por el contrario, la activación del receptor Y2  tiene efectos ansiogénicos. Esto es consistente con la localización presináptica  de los receptores Y2 y  se ha sugerido  que se debe a un mecanismo de auto-regulación  donde la activación del receptor Y2 provoca disminución  de la liberación  de NPY (y regulación de sustratos neurobiológicos dependiente de GABA/glutamato). En línea con esto, el bloqueo de receptores Y2 tiene un efecto ansiolítico. Por otra parte, la administración de NPY (13-36), un agonista especifico del receptor Y2, en la vecindad del LC produce efectos ansiolíticos, indicando diferencias regionales en los efectos de la activación del receptor Y2. El receptor Y5 ha sido implicado en la regulación de la conducta afectiva, pero es difícil determinar la contribución de este receptor debido a su cercana relación con el receptor Y1. En modelos animales, los receptores Y1 e Y5 tienen expresión y funciones sobrepuestas en regiones que regulan la ansiedad.

   En animales con  depresión  hay reducción  en el volumen de materia gris y la densidad glial en regiones que median aspectos cognitivos de la depresión como CPF e hipocampo. Con relación a los subtipos de receptores  que median los efectos antidepresivos del NPY, la activación del receptor Y1 tiene efectos antidepresivos directos y también modula los efectos del tratamiento antidepresivo. La administración intranasal de NPY o agonistas de Y1 tiene efectos antidepresivos. Por otra parte, el tratamiento con antagonistas del receptor Y5 produce efectos antidepresivos en ratas con estrés crónico y previene la degeneración de astrocitos en la CPF. La reducción de la expresión de NPY puede constituir un riesgo para las conductas relacionadas con la depresión y la ansiedad. En modelos animales de depresión, la concentración de NPY disminuye en el hipocampo. En el hipocampo, el NPY modula la actividad sináptica e inhibe la excitabilidad, con distintos efectos sobre la memoria. Por el contrario, la concentración de NPY aumenta en el núcleo arcuato del hipotálamo en comparación con animales no deprimidos.

   La exposición a estrés o tratamiento con drogas ansiolíticas o antidepresivas, afecta la expresión y función del NPY en el SNC, la dirección es bidireccional. El estrés agudo disminuye significativamente la expresión de NPY en la amígdala, un efecto acompañado por conducta ansiogénica. La relación inversa se observa cuando el estresor  se aplica repetidamente, indicando un mecanismo innato para las adaptaciones en la amígdala dependientes de NPY. Con relación a los tratamientos, la administración oral de antidepresivos en ratas incrementa la concentración de NPY en regiones de la corteza frontal y el hipotálamo. El tratamiento con litio incrementa los niveles de NPY en varias regiones cerebrales de la rata como hipocampo, cuerpo estriado y corteza entorinal. Los efectos antidepresivos del ejercicio podrían estar relacionados con alteraciones en los niveles de NPY en el hipocampo.

   El sobre consumo de alcohol  comúnmente está asociado con ansiedad y depresión. En modelos animales, la administración aguda de etanol produce efectos ansiolíticos de corta duración. Adicionalmente, la alta ingesta de alcohol está asociada con estado de ansiedad. La evidencia acumulada indica un rol clave del NPY en la modulación  del desarrollo de la dependencia al alcohol. El consumo de alcohol aumenta en ratones con mutaciones del gen NPY, pero disminuye en los animales transgénicos que sobre expresan NPY. El soporte para el involucramiento del NPY y sus receptores  en las consecuencias conductuales de la dependencia del alcohol  deriva de estudios con animales con historia de dependencia inducida a través de la exposición a vapor de alcohol. Los hallazgos de estos estudios indican que las alteraciones en los sistemas relacionados con el NPY subyacen a algunos de los cambios conductuales inducidos por una historia de exposición a vapor de alcohol y sugieren que el NPY puede modular las modificaciones conductuales inducidas por alcohol. La administración de NPY en los ventrículos cerebrales  reduce la ingesta de alcohol en ratas expuestas a vapor de alcohol, mientras este efecto está ausente en animales sin historia de dependencia. La  reducción de la ingesta de alcohol por infusión  de NPY en los animales predispuestos puede estar relacionada con su efecto ansiolítico porque la dependencia al alcohol se acompaña con un incremento en la sensibilidad al estrés.

   La amígdala es un sustrato neurobiológico central en la conducta relacionada con el estrés y la ansiedad, así como en la modulación de la ingesta de alcohol. Las lesiones en la amígdala alteran la conducta relacionada con la ansiedad  y reducen el consumo de alcohol. La infusión de NPY en el núcleo central de la amígdala en ratas con dependencia del alcohol normaliza la conducta de ansiedad y la ingesta de alcohol. Por el contrario, la inyección directa de NPY en el núcleo paraventricular del hipotálamo incrementa el consumo de alcohol, un efecto que puede ilustrar el contenido calórico del etanol. Adicionalmente, una elevada señal NPY en el núcleo accumbens y/o el cuerpo estriado puede contribuir a incrementar la sensibilización conductual inducida por etanol. El retiro de la ingesta de alcohol puede afectar la expresión de NPY en la amígdala central, lo cual contribuye a incrementar el tono GABAergico en los animales con dependencia de alcohol. La aplicación de NPY exógeno  normaliza el incremento inducido por dependencia en la liberación de GABA en la amígdala central.

   El efecto directo del NPY en la reducción de la ingesta de alcohol se debe principalmente a la activación del receptor Y1. Un estudio reciente reporta que la activación del receptor Y1 en el núcleo del lecho de la estría terminal suprime la ingesta de alcohol y el mecanismo subyacente es el aumento de la transmisión sináptica inhibitoria  a través de mecanismos postsinápticos dependientes de la proteína quinasa A (PKA). Algunos estudios indican que los antagonistas del receptor Y2 provocan un incremento de NPY en la hendidura sináptica, por lo que funcionan como agonistas indirectos  del receptor Y1. Más aún, la administración central de BHE0246, antagonista del receptor Y2, suprime la ingesta de alcohol en ratas. Con relación al receptor Y5, el antagonismo de este receptor puede  reducir la ingesta de alcohol en ratones. Una característica de la adicción al alcohol es el riesgo de recaídas  después de períodos prolongados de abstinencia. El potencial rol del NPY así como de los  ligandos de los receptores del NPY es prevenir las recaídas en los animales con dependencia de alcohol. En este contexto, un estudio en ratas demuestra que la administración  icv de NPY bloquea el restablecimiento  de la ingesta de alcohol inducida por el estresor farmacológico yohimbina, un antagonista  de receptores α₂-adrenérgicos.

   En pacientes con desordenes afectivos, PTSD, demencia o historia de intentos suicidas, los niveles de NPY en el líquido cerebroespinal (LCE) se encuentran disminuidos. En sujetos sanos, la administración intravenosa de yohimbina induce ansiedad, recaídas en la ingesta de alcohol e incremento en los niveles plasmáticos de NPY. Este efecto es atenuado en los pacientes con PTSD. Los niveles de NPY también se correlacionan positivamente con los niveles de cortisol y el rendimiento conductual en el estrés.  La reducción de los niveles de NPY en LCE  se acompaña con una reducción de la inmunoreactividad del NPY en tejido de cerebro  postmorten. En un estudio con pacientes con depresión y  ansiedad, los niveles plasmáticos de NPY fueron más bajos que en los controles. Los niveles de NPY aumentaron con el tratamiento con escitalopram y venlafaxine en los pacientes con depresión pero no en los pacientes con ansiedad. La regulación de los niveles de NPY en la circulación depende, en parte,  de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP4), la cual tiene baja actividad  en los pacientes deprimidos, un efecto que puede ser revertido por el tratamiento con  antidepresivos.

   En conclusión, el NPY está presente en altos niveles en el SNC  y tejidos periféricos donde ejerce sus efectos  a través de múltiples subtipos de receptores pertenecientes a la familia de receptores acoplados a proteína G. De estos subtipos, los receptores Y1 e Y2 son los mejor caracterizados, seguidos por el subtipo Y5. El NPY y sus receptores son importantes en la regulación central  de los eventos que subyacen  a desórdenes afectivos, desórdenes derivados del uso y abuso de alcohol y homeostasis energética. En el SNC, el NPY también afecta  la regulación del sueño, los ritmos circadianos, la memoria y la plasticidad neuronal. La evidencia acumulada sugiere un rol del NPY en la respuesta al estrés agudo y crónico. Estas funciones del NPY sugieren que la modulación de la actividad del sistema NPY a través de agonistas/antagonistas de los receptores NPY puede ser un potencial mecanismo de tratamiento en los desórdenes afectivos así como también en los desórdenes derivados del consumo de alcohol.

Fuente: Thorsell A y Mathé AA (2017). Neuropeptide Y in alcohol addiction and affective disorders. Frontiers in Endocrinology 8:178.