Influencias del manganeso en el desarrollo de la pubertad

   El inicio de la pubertad es la culminación  de una serie de eventos en el hipotálamo que resulta en el incremento de la secreción pulsátil  de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Este cambio en la liberación de GnRH está asociado  con la remoción gradual  de impulsos inhibitorios del ácido gamma aminobutírico (GABA), así como el desarrollo de una mayor respuesta  a los impulsos excitadores  de aminoácidos, factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) y kisspeptinas (KP). Estos componentes excitadores  son los mayores contribuyentes  del incremento en la secreción de GnRH y manejan el proceso puberal en ratas, monos y humanos. El incremento puberal en la secreción de GnRH  está asociado con la activa participación   de neuronas y células gliales cuyas funciones son influenciadas por señales metabólicas periféricas, genéticas y ambientales.

   El manganeso (Mn),  un nutriente esencial  muy abundante en agua, alimentos, aire y tierra, es requerido para muchos procesos fisiológicos, incluyendo crecimiento y reproducción. En animales de laboratorio, la deficiencia de Mn está asociado con alteraciones en el desarrollo y la reproducción, lo cual sugiere que este elemento juega un rol en la función reproductiva. Es bien conocido que el Mn cruza la barrera hemato-encefálica (BHE) unido a sistemas transportadores como la transferina y el transportador de metales divalentes-1 y por lo tanto, llega al hipotálamo a través de los vasos cerebrales y el líquido cerebro-espinal. En ratas, la entrada de Mn  en el  cerebro es cuatro veces más eficiente  en animales recién nacidos y jóvenes  debido al desarrollo incompleto  de la BHE, lo cual permite que el Mn se acumule en el hipotálamo. Más aún, las ratas jóvenes generalmente son más sensibles al Mn. Sobre la base de estos hallazgos, se ha propuesto que el Mn puede jugar un rol  en el inicio de la pubertad.

   Los experimentos iniciales en animales demostraron la capacidad del Mn para estimular acciones hipotalámicas criticas asociadas con el inicio de la pubertad. Uno de los estudio iniciales reporta que la inyección de Mn en el tercer ventrículo del cerebro de ratas hembras  de 30 días de edad causa un incremento en los niveles plasmáticos  de hormona luteinizante (LH) secretada por la hipófisis. Para evaluar este aparente efecto hipotalámico, se removió el hipotálamo medio basal (HMB) de animales  inmaduros, el cual se incubó in vitro para determinar  si el Mn puede inducir directamente la liberación  de la GnRH. En este estudio, el Mn produjo un incremento dependiente de dosis en la liberación de GnRH. La acción del Mn en el hipotálamo fue confirmada por el bloqueo in vivo de los receptores de GnRH en la hipófisis con acilina, un antagonista de la GnRH. Otro estudio demostró que el Mn activa la guanilil ciclasa soluble (sGC), lo cual resulta en un incremento de la liberación hipotalámica de guanosina monofosfato cíclico (cGMP) y GnRH. Otra serie de estudios  demostró que la exposición crónica de dosis bajas de Mn puede elevar los niveles plasmáticos de hormonas relacionadas con la pubertad y alterar el tiempo de inicio de la pubertad. Los resultados de este estudio revelan que el Mn se acumula en el hipotálamo, una acción  asociada con un incremento en los niveles plasmáticos  de LH, hormona estimulante de folículo (FSH) y estradiol. Más aún, los resultados indican que el Mn puede facilitar el inicio normal de la pubertad, pero también puede contribuir a la pubertad precoz si un individuo es expuesto a niveles elevados de Mn tempranamente en el desarrollo.

   Así como en las hembras, varios estudios indican que la administración de Mn en ratas machos estimula la secreción  de LH. Más aún, estos estudios reportan que la ingestión crónica de Mn también afecta eventos relacionados con la pubertad  en los machos y revelan diferencias específicas  de género cuando  se comparan con las hembras.  En uno de estos estudios, la dieta de las crías machos  fue suplementada  con 10 o 25 mg/kg de MnCl a partir del día 15 hasta  los  48 o 55 días de edad. Mientras la dosis de 10 mg/kg  no produjo efectos significativos, la dosis de 25 mg/kg causó un marcado incremento de LH, FSH y testosterona en las ratas de 55 días de edad. Concomitantemente se produjo un incremento en la producción de espermatozoides y la eficiencia de la espermatogénesis, lo cual indica una aceleración de la espermatogénesis  inducida por Mn asociada positivamente con incrementos en las hormonas relacionadas con la pubertad. En estos estudios se observaron diferencias de género pues los machos inmaduros  fueron menos sensibles a las influencias hipotalámicas  del Mn que las hembras. Aunque una dosis mayor de Mn fue requerida para los machos en comparación con las hembras, es de hacer notar que es mucha más baja que las dosis de Mn que producen efectos neurotóxicos en ratas y primates adultos. La razón de la mayor dosis en los machos puede deberse a diferencias en el metabolismo pues es conocido que los machos aclaran el Mn más rápidamente que las hembras.

   El desarrollo de la red comunicacional glía-neurona en el HMB es necesaria para la secreción de GnRH. En este contexto, el tratamiento crónico con Mn causa un incremento  en ARNm de igf1 en el HMB de ratas de 22-29 días de edad con un concomitante incremento en el contenido de receptor de IGF-1. La inducción del gen de este factor de crecimiento en el HMB durante el desarrollo temprano previo al inicio de la pubertad indica que  el Mn puede promover la maduración de la actividad neurosecretora glial-neuronal en el área hipotalámica responsable de la secreción de GnRH. La secreción de GnRH por los terminales nerviosos  en el HMB debe ser sostenida para manejar  el proceso puberal. Por otra parte, la administración de Mn incrementa marcadamente  la expresión del gen Gnrh en el área preóptica (APO)/área hipotalámica rostral (AHR) del cerebro de  ratas hembras prepuberales. Esta elevación  en la síntesis y liberación de GnRH está asociada con incrementos en los niveles de hormonas relacionadas con la pubertad.  

   La expresión del gen Kiss-1 aumenta en el hipotálamo a medida que avanza la pubertad. Este gen codifica la familia de péptidos kisspeptinas que actúan a través de receptores acoplados a proteína G sobre las neuronas GnRH. El sistema Kiss-1/KP es considerado crítico para el desarrollo puberal en varias especies, incluyendo humanos. Las ratas tratadas con Mn expresan   aumentos en la expresión del gen Kiss-1 en APO/AHR. La AHR  incluye al núcleo anteroventral periventricular (AVPV), el cual contiene neuronas que expresan Kiss-1 y proporciona impulsos críticos a la mayoría  de neuronas GnRH localizadas en el APO. La señal del blanco de rapamicina de mamíferos (mTOR), una proteína quinasa serina/treonina, es regulada por factores de crecimiento, aminoácidos y niveles energéticos celulares, pero también  es considerado un modulador de la pubertad a través de la regulación del gen Kiss-1. La regulación hacia abajo de mTOR en la región APO/AHR causa disminución  de la expresión de los genes Kiss-1 y Gnrh. Un estudio reciente demuestra que la exposición a elevados niveles  de Mn causa un incremento prepuberal en la expresión de los genes mTOR y Kiss-1. Por el contrario, la administración de everolimus (EV), un inhibidor de mTOR, bloquea la capacidad del Mn para inducir pubertad precoz. Entonces, la exposición a Mn puede inducir precozmente la expresión de mTOR y Kiss-1/KP en el APO/AHR y estos incrementos  están asociados  con el aumento en la expresión del gen GnRH en la misma región cerebral.

   El Mn puede influir en la síntesis hipotalámica de IGF-1. El Mn induce la secreción de IGF-1  en neuronas y glias para estimular la síntesis de KP. La inyección de Mn directamente en el tercer ventrículo del cerebro  incrementa la síntesis  de receptor  de IGF-1 (IGF1R) y Akt en la región APO/AHR. Estos resultados demuestran que el Mn  puede regular la Akt. Estudios recientes revelan que el Mn, además de la inducción de Akt, incrementa la fosforilación  del complejo esclerosis tuberoso 2 (TSC2), el cual remueve el tono inhibitorio sobre la proteína Rheb, provocando un incremento de sus niveles. La estimulación del IGF-1 por el Mn induce la fosforilación del IGF1R. Esta acción resulta en la regulación hacia arriba de Akt que  a su vez incrementa la fosforilación de TSC2 causando la remoción del tono inhibitorio sobre la Rheb. La activación de Rheb  estimula al mTOR y, en última instancia, la síntesis de KP. Estos datos sugieren fuertemente que el Mn actúa, al menos en parte, a través de la ruta IGF-1/Akt/mTOR en la región APO/AHR para inducir la síntesis prepuberal de KP. Una vez liberada, la KP se une a receptores GPR54 en las neuronas GnRH e incrementa la actividad neuronal. La GnRH neuronal viaja caudalmente  en el HBM donde es liberada por los terminales nerviosos directamente en los vasos porta hipofisiarios en la eminencia media. Adicionalmente, el Mn también facilita la liberación de GnRH por los terminales nerviosos activando directamente la ruta sGC/cGMP/proteína quinasa G (PKG).

   Las acciones prepuberales del Mn son relevantes y pueden contribuir al inicio normal de la pubertad. Sin embargo, también existe el potencial efecto de incrementar el riesgo de desarrollo  de pubertad precoz por exposición a elevados niveles de Mn durante los años juveniles. La pubertad precoz central  es un serio desorden que se inicia cuando el sistema  secretor de GnRH es activado prematuramente, lo cual resulta en cambios hormonales que se asemejan a los que ocurren  en la pubertad normal. Varios hechos apoyan la potencial capacidad  del Mn para provocar el desarrollo de pubertad precoz. Una vez en el cuerpo, el Mn se acumula en áreas del hipotálamo prepuberal responsables de  regular la síntesis y liberación de GnRH y por lo tanto controla la actividad de las neuronas GnRH. Posteriormente, el Mn induce la secreción de hormonas que están asociadas con el avance de la pubertad en ambos sexos.  El hecho que las hembras sean más sensibles al Mn es de potencial importancia como evidencia que indica una tendencia para mayores casos de pubertad precoz en las hembras. En varones, menos del 10% de los casos de pubertad precoz son idiopáticos. En general, se piensa que cualquier sustancia que puede actuar en el hipotálamo para inducir la secreción de GnRH podría ser una causa subyacente de pubertad precoz. En este contexto, el Mn puede ser considerado como un potencial candidato porque induce rutas que normalmente controlan al sistema GnRH en el tiempo de la pubertad.

En conclusión, el Mn puede cruzar la BHE, actuar en el hipotálamo e influir en el inicio de la pubertad. El Mn es capaz de estimular la liberación de GnRH en los terminales nerviosos del HMB a través de la ruta sGC-cGMP-PKG que facilita la secreción de la hormona. Adicionalmente, el Mn activa la ruta IGF-1/Akt/mTOR que incrementa la síntesis prepuberal de KP, la cual tiene un rol crítico en el control de GnRH en la pubertad. Sin embargo, la acumulación de Mn en el hipotálamo en la edad juvenil potencialmente puede promover el desarrollo de pubertad precoz.

Fuente: Dees WL et al (2017). Influences of manganese on pubertad development. Journal of Endocrinology 235: R33-R42.