Progranulina y tono vascular

   La progranulina (PGRN) es a la vez factor de crecimiento y  proteína reguladora involucrada en el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas, la carcinogénesis, la neuroprotección y la respuesta inflamatoria/inmune. La PGRN humana es una glucoproteína de 593 aminoácidos con siete módulos de secuencia de aminoácidos llamados granulinas (A, B, C, D, E, F, G). Cada módulo granulina tiene 12 residuos cisteína, excepto la granulina G  que tiene 10 cisteínas.

   El rol de la PGRN en la regulación del tono vascular es de interés por varias razones. En primer lugar, las enfermedades inflamatorias crónicas y las enfermedades del tejido conectivo están asociadas con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, especialmente ateroesclerosis. En este contexto, la disfunción endotelial juega un rol importante en la ateroesclerosis. Asimismo, la producción  de óxido nítrico (NO)  es uno de los marcadores de función del endotelio más usados actualmente. En segundo lugar, la PGRN ha sido recientemente identificada como una de las hormonas del tejido adiposo (adipoquinas). Muchas adipoquinas, incluyendo leptina, adiponectina, visfatina, resistina y omentina, están involucradas en la regulación del tono vascular y la desregulación de estas adipoquinas contribuye a la patogénesis de enfermedades cardiovasculares como hipertensión arterial, ateroesclerosis, enfermedad cardiaca isquémica e insuficiencia cardiaca.

   Un trabajo reciente utiliza  la miografía para examinar por primera vez el efecto de la PGRN en anillos de arteria mesentérica de rata. En concentraciones fisiológicas (10-100 ng/ml), la PGRN no tiene efecto sobre los anillos vasculares pre-contraídos con noradrenalina o serotonina. Sin embargo, aumenta significativamente la vasorelajación inducida por acetilcolina.  La acetilcolina induce la vasorelajación dependiente de endotelio por tres mecanismos: NO, prostanoides vasorelajantes e hiperpolarización dependiente de endotelio (EDH). La PGRN aumenta el efecto de la acetilcolina mediado por NO, pero no tiene efecto sobre los otros dos mecanismos. La sintetasa de NO endotelial (eNOS) es estimulada por dos mecanismos principales. (1) Los vasodilatadores dependientes de endotelio como acetilcolina y bradiquinina incrementan la entrada de Ca²⁺ en las células endoteliales y rápidamente estimulan la eNOS de una manera dependiente de Ca²⁺-calmodulina. (2) Muchos factores como insulina, estrógenos, polifenoles y factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), incrementan la actividad de la eNOS induciendo su fosforilación en la Ser1177 por la proteína quinasa B/Akt. La PGRN aumenta la vasorelajación inducida por nitroprusiato de sodio (SNP), donador de NO, en anillos de arteria mesentérica precontraídos con noradrenalina. El efecto vascular del NO es mediado por la estimulación de la guanilil ciclasa soluble (sGC), la cual sintetiza GMPc que a su vez estimula a la proteína quinasa G (PKG). La PGRN no aumenta la vasorelajación inducida por análogos de GMPc  y activadores de la PKG. Estos datos sugieren que la PGRN no tiene efecto directo sobre la PKG sino que aumenta la síntesis de GMPc inducida por NO. Por otra parte, la PGRN aumenta la producción de GMPc inducida por SNP en anillos vasculares en presencia de inhibidores de  fosfodiesterasa. Estos resultados sugieren que la PGRN incrementa la actividad de la sGC inducida por NO.

   Los resultados del estudio de los efectos de la PGRN sobre arteria mesentérica tienen implicaciones fisiológicas y patológicas. En primer lugar, sugieren que la adipoquina PGRN está involucrada en la regulación del tono vascular. Muchos estudios indican que la obesidad y el síndrome metabólico están asociados con disfunción endotelial,  y una de sus manifestaciones  es la alteración de la vasorelajación dependiente de endotelio. Este efecto, al menos parcialmente, está asociado con las alteraciones de adipoquinas observadas en la obesidad. Por ejemplo, aunque la leptina induce vasorelajación dependiente de endotelio en condiciones fisiológicas, este efecto es alterado en la obesidad a pesar del incremento en el nivel de leptina debido al fenómeno  de resistencia a la leptina. Asimismo, la insulina estimula la eNOS de una manera dependiente de PKB/Akt, pero este efecto  también es alterado en animales y humanos obesos. Por otra parte, la adiponectina estimula la vasorelajación, pero la secreción de adiponectina disminuye en la obesidad. Recientemente, se demostró que la PGRN  es sobreproducida  en el tejido adiposo de animales obesos y que su concentración plasmática aumenta en humanos obesos. No está claro, si este incremento de PGRN resulta en un aumento de la vasorelajación. Es posible que se trate de un mecanismo compensatorio que contribuye a contrarrestar el desbalance entre factores vasocontrictores y vasodilatadores. Alternativamente, el efecto vasodilatador de la PGRN podría ser alterado en la obesidad.

   En segundo lugar, surge la pregunta sobre los receptores involucrados en el efecto vascular de la PGRN. La PGRN es un antagonista del receptor tipo 1 del factor de necrosis tumoral-α (TNFR1). El TNF-α altera la vasorelajación dependiente de endotelio por varios mecanismos, incluyendo  disminución en la expresión de eNOS,  estimulación del estrés oxidativo, alteración de la síntesis de L-arginina,  sustrato de la eNOS, e incremento de la acumulación de su inhibidor dimetilarginina, así como regulación hacia arriba de la enzima arginasa que compite con la eNOS por el sustrato. La regulación hacia arriba del TNF-α está involucrada en la alteración de la vasorelajación dependiente de endotelio en diferentes condiciones, incluyendo hiperlipidemia, diabetes, obesidad, envejecimiento o enfermedades inflamatorias crónicas, mientras la terapia anti-TNF mejora la vasorelajación en algunas de estas condiciones. Entonces, la evidencia experimental sugiere que la PGRN induce vasorelajación antagonizando al TNFR1 en la pared vascular.

   Con relación a los mecanismos de señalización post-receptor  involucrados en los efectos vasculares de la PGRN, el aumento en la concentración de GMPc  en el endotelio no resulta de la inhibición de fosfodiesterasas que degradan al GMPc. Por el contrario, la explicación más común es que la PGRN aumenta la estimulación inducida por NO  de la sGC. Aunque el NO es el principal activador de la sGC, hay otros mecanismos reconocidos. La sGC vascular es activa como un dímero de subunidades α1 y β1 conectadas por un enlace disulfuro entre dos residuos cisteína. El potencial redox intracelular puede cambiar la actividad sGC a través de la alteración de la relación monómero/dímero. Por otra parte, además del NO, otras moléculas endógenas como el monóxido de carbono (CO) o el nitroxil (HNO) estimulan la sGC, aunque de manera menos potente que el NO. El estrés oxidativo puede reducir la actividad sGC oxidando Fe²⁺ a Fe³⁺ en su grupo hemo o vía S-nitrosilación  del residuo  Cis561 de la subunidad α1. La reducción de los niveles de O₂ puede disminuir la formación de GMPc incrementando los niveles  intracelulares de inosina trifosfato, la cual compite con el GTP por la sGC y es convertida por esta enzima en inosina 3´,5´-monofosfato cíclico. No está claro si la PGRN afecta a uno -o posiblemente a otro aún no identificado- de los mecanismos que regulan a la sGC.

   El efecto vascular de la PGRN es un potencial  blanco terapéutico. Aunque los donadores de NO han sido usados por décadas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, esta terapia está asociada con importantes limitaciones como el progresivo desarrollo de resistencia a los nitratos y el daño tisular mediado por el estrés inducido por el exceso de NO. Los compuestos sintéticos que estimulan a la sGC de una manera independiente de NO se encuentran actualmente bajo desarrollo pre-clínico y clínico.

Fuente: Beltowski J (2017). Role of progranulin in the regulation of vascular tone: (patho)physiological implications. Acta Physiologica 219: 706-708.