GLP-1 y metabolismo óseo

    El péptido glucagonoide-1 (GLP-1) puede aumentar la densidad mineral ósea (DMO) y mejorar la calidad ósea. Adicionalmente, el GLP-1 puede promover la formación de hueso e inhibir la resorción ósea, pero los procesos específicos y las rutas  moleculares relacionadas  aún no son completamente entendidas. El GLP-1 y la exendina-4 (un GLP-1 mimético) revierten la disminución de masa ósea en ratas hiperlipídicas  e hipercalóricas.

   El GLP-1 puede mejorar la calidad ósea. En ratas  con osteoporosis inducida por ovariectomía, la exendina-4 aumenta la fuerza ósea y previene la exacerbación en la microarquitectura trabecular. Por otra parte, está demostrado que el GLP-1 puede restaurar la estructura ósea normal. Más aún, los ratones “knockout”  doble receptor  de incretinas [GLP-1 y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP)] o DIRKO tienen reducido el grosor cortical y el área cortical.  Las propiedades mecánicas de la matriz ósea también son afectadas en los ratones DIRKO. Asimismo, la madurez de colágeno disminuye en estos ratones, lo cual contribuye a disminuir la carga máxima.

   La relación entre GLP-1 y  riesgo de fracturas óseas no ha sido dilucidada completamente. Un estudio con datos de la Clinical Practice Research Datalink (2007-2012) concluye que los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1RA) no están relacionados con disminución del riesgo de fracturas óseas, independientemente de la dosis y el tipo de droga (exenatida o liraglutida) usado. Asimismo, otro estudio clínico revela que los GLP-1RA fallaron en reducir el riesgo  de fracturas óseas en comparación con agentes antidiabéticos. Más aún, los GLP-1RA están relacionados con disminución del peso corporal, lo cual implica mayor riesgo para las fracturas óseas porque la pérdida de peso induce carga mecánica y disminución de la masa ósea. Estas desventajas pueden oscurecer los potenciales efectos protectores de los GLP-1RA.  Adicionalmente, los GLP-1RA  están asociados con eventos gastrointestinales adversos, lo cual puede causar absorción  de minerales y nutrientes  y por lo tanto interferir con la función  de los GLP-1RA sobre la fisiología ósea. Sin embargo, es posible que los diferentes agentes GLP-1RA tengan efectos divergentes sobre las fracturas óseas. Por ejemplo, la exenatida tiende a causar más pérdida de peso y menos control de la glucosa  que la liraglutida, lo cual puede resultar  en un mayor riesgo de fracturas óseas.

   El ciclo continuo  de formación de hueso y resorción óseo mantiene la calidad ósea y la masa ósea normales. El GLP-1 afecta ambas partes  de este ciclo. En este contexto, el GLP-1 incrementa el número de osteoblastos. El GLP-1 también promueve la expresión de genes relacionados con la formación de hueso. El gen Runx2 codifica al factor de transcripción específico de osteoblasto 2, el cual es un activador transcripcional  de la diferenciación de osteoblastos. Más aún, son regulados hacia arriba la fosfatasa alcalina (ALP), el colágeno tipo 1 (Col1) y la osteocalcina (OC), marcadores comunes de la formación de hueso. En ratas con osteoporosis inducida por ovariectomía, la administración de exendina-4 provoca un incremento en los niveles de ARNm de Runx2, Col1 y OC. En otro estudio, el uso de GLP-1 aumentó significativamente el nivel de ARNm de OC en ratas normales, diabéticas o con resistencia a la insulina. Estos datos sugieren que, a nivel de expresión de genes, el GLP-1 promueve la formación de hueso. Por otra parte, está demostrado que el GLP-1 endógeno ayuda a mantener un nivel normal de glucemia. El  GLP-1 controla el nivel de glucosa estimulando la secreción de insulina, inhibiendo la secreción de glucagón y modulando el vaciamiento gástrico, lo cual contribuye a aumentar la formación de hueso.

   El GLP-1R es un receptor acoplado a proteína G que se localiza en el páncreas y muchos tejidos extra-pancreáticos. En un estudio con células osteoblásticas de ratón, la expresión del GLP-1R es regulado de acuerdo con el nivel glucémico. En otro estudio, se encontró que el nivel de expresión de GLP-1R disminuye con el proceso de maduración del osteoblasto. Más aún, un incremento en la expresión del gen que codifica al GLP-1R  se observó durante el proceso de diferenciación osteogénica de stem cells adiposas, las cuales tienen el potencial para la diferenciación de múltiples tipos de células, incluyendo la diferenciación osteogénica. Este resultado  demuestra que el GLP-1 puede jugar un rol en la diferenciación osteogénica del tejido óseo. Por otra parte, estudios en humanos sugieren que el GLP-1 aumenta la proliferación y diferenciación de osteoblastos  a través de una ruta de señalización mediada por la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK).

   El GLP-1 es un activador directo de la ruta Wnt. Esta ruta  puede jugar un rol significativo en la formación de hueso que promueve el GLP-1. La ruta Wnt canónica incluye a la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad 5/6, la β-catenina, la GSK-3β y el factor de células T al tiempo que  promueve la diferenciación y maduración de osteoblastos. Por otra parte, la esclerostina, codificada por el gen SOST, es secretada por los osteocitos y suprime la formación de hueso. La esclerostina se une a proteínas morfogenéticas de hueso (BMP) y afecta negativamente la formación de hueso  a través de la inhibición de la actividad de ALP, la síntesis de Col1 y la mineralización de la matriz ósea. La esclerostina también inhibe la ruta de señalización Wnt/β-catenina. Más aún, la exendina-4 puede unirse al GLP-1R en los osteoblastos y actuar sobre la ruta Wnt/β-catenina  para reducir la expresión de esclerostina y promover la formación de hueso. Hay otras posibles rutas por las cuales el GLP-1 puede afectar la formación de hueso, incluyendo ERK1/2, p38, JNK y AMPK/mTOR.

   El GLP-1 tiene un impacto sobre el número y la función de los osteoclastos. La administración  de GLP-1 está asociada  con disminución  de los niveles plasmáticos de marcadores de resorción ósea. En ratas con osteoporosis inducida por ovariectomía, la exendina-4 disminuye la concentración de péptidos unidos al C-terminal de Col1 (CTX-1) y la relación deoxipiridinolina (DPD)/creatinina en orina. Sin embargo, el tratamiento de mujeres obesas sanas con liraglutide no afecta significativamente los niveles plasmáticos de CTX-1. Por otra parte, el GLP-1R es expresado en las células C de la glándula tiroides y puede promover la secreción de calcitonina  a través de una ruta mediada por AMPc en estas células. En ratones, el tratamiento con exendina-4 incrementa los niveles de ARNm de calcitonina en la tiroides, mientras en los ratones GLP-1R^-/- tiene el efecto opuesto. Más aún, los ratones GLP-1R^-/- tienen niveles aumentados de DPD urinario, lo cual indica aumento de la resorción ósea. Cuando estos ratones son tratados con calcitonina, el incremento en la concentración urinaria de DPD es atenuado. Por lo tanto, es posible que el GLP-1 inhiba la resorción ósea de una manera dependiente de calcitonina. Sin embargo, la expresión de GLP-1R en las células C tiroideas humanas  es menor que en los roedores y, por consiguiente, la sensibilidad de la respuesta de las células C humanas también es menor que en roedores.

   En los humanos, el metabolismo óseo normal involucra un estado de equilibrio entre la formación de hueso  y la resorción ósea. Estos procesos dinámicos involucran a la unidad multicelular ósea compuesta por osteoblastos, osteoclastos y osteocitos en la matriz ósea. Los osteoblastos y los adipocitos derivan de stem cell mesenquimales (MSC). La liraglutida influye en la diferenciación de las MSC hacia osteoblastos más que hacia adipocitos. La exploración de los mecanismos moleculares de este efecto revela que el GLP-1 incrementa la proliferación de MSC, inhibe el proceso de adipogénesis y reduce la muerte celular. Este estudio también sugiere dos potenciales rutas de señalización  involucradas en la diferenciación  de MSC en adipocitos que pueden ser blanco del GLP-1. Se trata de las rutas MAPK y PKC. Otros autores especulan que el GLP-1 dirige la tendencia de diferenciación hacia osteoblastos a través de las rutas de señalización MAPK y Wnt para promover la actividad de Runx2. En otra investigación, se demuestra que el GLP-1 promueve la diferenciación de MSC en dirección osteoblastos a través  de las rutas PKA/β-catenina y PKA/PI3K/Akt/GSK3β. Por otra parte, estudios recientes revelan nuevos mecanismos moleculares  de la exendina-4. En primer lugar, la exendina-4 activa la ruta GLP-1R/AMPc/PKA y atenúa el estrés del retículo endoplásmico para inhibir la apoptosis de las MSC mediada por oxígeno, glucosa y deprivación de suero. En segundo lugar, la exendina-4 puede regular el crecimiento, la movilización y la supervivencia de las MSC  a través de la ruta PI3K/Akt. Los osteoclastos derivan de monocitos y macrófagos y su maduración es regulada por citoquinas derivadas de los osteoblastos, incluyendo osteoprotegerina (OPG), receptor activado por ligando del factor nuclear κB (RANKL) y receptor activado por ligando del factor nuclear κB (RANK) que establecen una relación triangular que regula la diferenciación, activación y apoptosis  de osteoclastos. La mayoría de factores que promueven la osteoclastogénesis  aumentan la expresión de RANKL en los osteoblastos. El GLP-1 incrementa la expresión de OPG mientras disminuye la expresión de RAKL. Por lo tanto, el GLP-1 no solo promueve la formación de hueso sino también inhibe la resorción ósea. Es decir, el GLP-1 ayuda a mantener el balance entre formación de hueso y resorción ósea.

   En conclusión, en los últimos años muchos estudios han investigado el impacto  y los mecanismos de las terapias con hormonas que estimulan la secreción de insulina como el GLP-1. La evidencia indica que tales terapias  pueden aumentar la DMO y mejorar la calidad ósea, pero la relación entre GLP-1 y fracturas óseas es aún controversial. Las investigaciones recientes indican que el GLP-1 actúa sobre el tejido óseo promoviendo la formación de hueso,  inhibiendo la resorción ósea y afectando la coordinación de los dos procesos. El equilibrio entre  formación de hueso y resorción ósea es esencial para la salud ósea y puede ser mantenido por el GLP-1  en huesos normales  y restaurado en huesos no sanos. Sin embargo, los mecanismos moleculares específicos  responsables de los efectos  del GLP-1 sobre el tejido óseo aún no han sido completamente dilucidados. No obstante, hay evidencia que diversos mecanismos moleculares y proteínas como Wnt y calcitonina están asociados con los efectos del GLP-1 sobre el tejido óseo.

Fuente: Zhao C et al (2017). The impact of glucagon-like peptide-1 on bone metabolism and its posible mechanisms. Frontiers in Endocrinology 8: 98.