Endocanabinoides y conducta alimenticia

   La regulación central de la conducta alimenticia es indispensable para la vida de animales y humanos, los cuales consumen energía a través de los alimentos para ejercer funciones esenciales. Una red de circuitos neurales asegura el aporte constante de energía y proporciona una conducta “pro-alimentación” dirigida a que, en condiciones de plenitud de alimento, la ingesta de energía domine sobre el gasto de energía y el exceso de energía sea almacenado para ser usado cuando el alimento sea restringido o no esté disponible temporalmente. En el cerebro, los endocanabinoides (EC), como el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) y el araquidonoiletanolamina (AEA), interfieren con la regulación central de la conducta alimenticia a través de la activación del receptor canabinoide tipo 1 (CB1), acoplado a proteína G. Desde tiempos inmemoriales, los extractos de cannabis son usados con propósitos recreacionales, pero actualmente está claro que no solo las propiedades psicotrópicas sino también los efectos estimulantes del apetito de los EC, son mediados por la activación del CB1. Sin embargo, los mecanismos moleculares y celulares que subyacen a la señal central CB1 en el control de la conducta alimenticia aún no son completamente claros. Los receptores CB (CB1 y CB2) pertenece al sistema endocanabinoide (SEC) que incluye además a los EC como ligandos intrínsecos de los CB y a las enzimas que sintetizan e hidrolizan a los EC. Estas enzimas controlan los niveles de EC temporalmente y espacialmente para garantizar una señal CB1 funcional en el cerebro, específica de región y tipo de célula.

   La señal CB1 central, además de la alimentación, modula otras funciones y conductas fisiológicas. El CB1 se localiza principalmente en los terminales presinápticos para suprimir la liberación de neurotransmisores como GABA o glutamato. En principio, la promoción farmacológica aguda de la señal CB1 central puede evocar la ingesta de alimentos y representa una potencial propuesta para tratar la anorexia. Sin embargo, recientemente se descubrió que solamente la administración de bajas a moderadas dosis de agonistas CB1son capaces de incrementar la ingesta de alimentos en ratones, mientras la administración de moderadas a altas dosis disminuye la ingesta de alimentos. En esto, la hipofagia es inducida por una reducción de la transmisión GABAergica mediada por CB1, mientras la hiperfagia es estimulada por la supresión de la conducción glutamatérgica disparada por el CB1. Este hallazgo fundamental en ratones puede explicar los resultados contradictorios de diferentes estudios clínicos sobre el uso de agonistas CB1 en el tratamiento de la anorexia en humanos. Por otra parte, el bloqueo del CB1 por rimonabant, un agonista inverso de CB1, generalmente suprime el hambre e induce hipofagia, pero desafortunadamente resulta en efectos psiquiátricos colaterales en humanos. Asimismo, agentes alostéricos dirigidos contra CB1 como hemopresina o pregnenolona pueden aportar medicaciones con una significativa mejoría en el perfil de efectos colaterales.

    El CB1, como receptor acoplado a proteína G, no es expresado exclusivamente en la membrana plasmática sino también en la membrana externa mitocondrial. El CB1 mitocondrial, al interferir con el complejo I de la cadena respiratoria, promueve los efectos inducidos por amnesia de los agonistas CB1 en el hipocampo. Los efectos de los canabinoides sobre la ingesta de alimentos son transmitidos vía adaptaciones mitocondriales inducidas por CB1, pues la inducción de la ingesta de alimentos por agonistas CB1 depende de la expresión de la proteína desacopladora 2 y la formación de especies reactivas de oxigeno (ROS) en el hipotálamo.  Aproximadamente 15% de receptores CB1 en el cerebro están asociados con mitocondrias de los terminales pre y postsinápticos. Sin embargo, el CB1 es más abundantemente expresado en la membrana plasmática y cantidades significativas de CB1 en el cerebro anterior son activadas constantemente, internalizadas y recicladas. Más aún, la expresión funcional de CB1 también se observa en la membrana plasmática postsináptica. En el curso de la obesidad inducida por dieta, la orexina A reprime neuronas proopiomelanocortina (POMC) promotoras de saciedad en el núcleo arcuato (ARC) del hipotálamo a través de la activación por EC de CB1 postsinápticos en las neuronas POMC.

   El CB1 también es expresado en astrocitos y juega un importante rol en la neuroinflamación y en la neurotransmisión. El soporte energético de las neuronas dependiente de astrocitos involucra al CB1 puesto que la acumulación de glucógeno astroglial inducida por la leptina depende de la señal CB1. Los estudios con análisis estructural reportan la presencia de CB1 en astrocitos localizados en la vecindad de las sinapsis en el ARC. Más aún, los astrocitos a través de la señal leptina controlan activamente los circuitos neuronales de la alimentación en el hipotálamo.

   Los centros homeostáticos de la alimentación están localizados en el hipotálamo y el tallo cerebral caudal, mientras los centros hedónicos de la alimentación relevantes para los aspectos de palatabilidad y recompensa de los alimentos están localizados en el sistema mesolímbico.  Aunque ambos sistemas de control anatómicamente se localizan en áreas cerebrales diferentes, funcionalmente se encuentran interconectados uno con otro. Los altos niveles de expresión de CB1 en el hipocampo o los ganglios basales son atribuidos a los efectos de los EC sobre la formación de la memoria y el movimiento, mientras los bajos niveles de CB1 en los núcleos hipotalámicos o el tallo cerebral caudal se relacionan con funciones significativas en la regulación de la conducta alimenticia.  En este contexto, los distintos grupos de neuronas hipotalámicas procesan señales de nutrientes circulantes y detectan hormonas metabólicas como leptina, insulina o grelina. Las neuronas hipotalámicas son afectadas directamente por los EC y la infusión de agonistas CB1 en distintos núcleos hipotalámicos induce agudamente la ingesta de alimentos.

   La señal CB1 hipotalámica interfiere con la transmisión de la señal de hormonas metabólicas. Mientras la supresión de la ingesta de alimentos por leptina se correlaciona con bajos niveles hipotalámicos de EC, la ingesta aguda de alimentos disparada por grelina se acompaña con un incremento en los niveles hipotalámicos de EC y depende de la señal CB1 en el núcleo paraventricular (NPV). Sin embargo, el control de la alimentación en el NPV mediado por CB1 es más complejo que lo que se pensaba anteriormente. En el marco del paradigma ayuno/re-alimentación, el bloqueo del CB1 local en el NPV incrementa la hiperfagia en ratones hambrientos y aumenta los efectos hiperfágicos de la grelina en animales alimentados.   Entonces, los EC hipotalámicos representan neuromoduladores locales involucrados activamente en los circuitos hipotalámicos de la alimentación de acuerdo con el estado prandial del animal. En la obesidad inducida por dieta, el desbalance en los niveles hipotalámicos de EC y la señal CB1 defectuosa son consecuencia de la resistencia central a la leptina. En el hipotálamo lateral (HL), el CB1 está involucrado en el control fisiológico de las neuronas que producen hormona concentrante de melanina (MCH) y orexina-A. En la obesidad inducida por dieta, los EC en el HL promueven hiperfagia a través de la remodelación de la organización de los impulsos sinápticos de las neuronas orexina-A.

    En el ARC se pueden distinguir al menos dos poblaciones neuronales con efectos opuestos sobre la conducta alimentaria: las neuronas proteína relacionada con el agouti/neuropéptidoY (AgRP/NPY) que promueven agudamente la ingesta de alimentos y las neuronas POMC que manejan el inicio gradual de la saciedad. El bloqueo sistemático de CB1 por rimonabant reduce los niveles de NPY, lo que indica que las neuronas AgRP/NPY son controladas por EC locales. Las neuronas AgRP/NPY no contienen CB1, el cual se encuentra en los terminales GABAergicos que inervan a las neuronas AgRP/NPY. Entonces, en el ARC, los EC locales pueden promover la ingesta de alimentos a través de la desinhibición retrograda de neuronas de neuronas AgRP/NPY. Sin embargo, las neuronas POMC también son afectadas por EC a través de CB1 pre y postsinápticos. En ratones alimentados, los agonistas CB1 rápidamente convierten a las neuronas POMC de promotoras de larga duración de la saciedad en disparadoras agudas de hambre. En la obesidad inducida por dieta, la orexina-A reprimen neuronas POMC mediante la señal EC constitutiva en los CB1 postsinápticos de las neuronas POMC. Por otra parte, las neuronas que liberan glutamato en el ARC que expresan receptores de oxitocina han sido identificadas como parte integral de una ruta ARC-NPV de saciedad. Asimismo, hay evidencia que las células dopaminérgicas del ARC controlan recíprocamente la actividad de las neuronas AgRP/NPY y POMC. Este hallazgo reviste mucha importancia en la homeostasis alimentaria controlada por CB1 porque la dopamina modula los aspectos recompensa de los alimentos principalmente a través de las proyecciones dopáminérgicas del área tegmental ventral (VTA) al núcleo accumbens (NAc) y la señal CB1 modula la señal dopaminérgica en NAC y VTA para regular los aspectos hedónicos de la alimentación.

   La señal CB1, además del VTA localizado en el tallo cerebral rostral, también interfiere con la actividad funcional de núcleos del tallo cerebral caudal como el núcleo parabraquial, el núcleo motor dorsal del vago y el núcleo del tracto solitario. En estos sitios, el CB1 básicamente controla las preferencias alimentarias como la digestión de alimentos ricos en grasas. Por otra parte, las neuronas hipotalámicas AgRP/NPY y POMC no solamente son afectadas directamente por la ingesta dealimentos sino que también responde rápidamente a la detección sensorial del alimento disponible. Entonces, las neuronas hipotalámicas no solo transmiten las señales internas que causan hambre o saciedad sino que también reciben información externa sobre el alimento (vista, olfato y gusto) y reaccionar rápidamente para transmitir aspectos motivacionales sobre la alimentación generados a través del sistema mesolímbico. El procesamiento de las sensaciones alimentarias como señales olfatorias o gustativas involucra la señal CB1 como se ha demostrado en ratones en ayuno que incrementan la detección de olor dependiente de CB1 en el bulbo olfatorio.

   Las enzimas involucradas en la biosíntesis o degradación de EC también inducen adaptaciones en las conductas alimenticias. Por ejemplo, la degradación del 2-AG en ácido araquidónico y glicerol es controlada por tres diferentes serina-hidroxilasas, mientras la monoacilglicerol lipasa (MAGL) es responsable de 85% de la degradación de 2-AG, las hidrolasas alfa/beta (ABHD) 6 y 12 son responsables de 5% y 10% de la degradación de 2-AG, respectivamente. La carencia de ABHD6 en el hipotálamo ventromedial resulta en el bloqueo de la respuesta alimenticia inducida por el ayuno. Los EC no se almacenan en vesículas sinápticas, son producidos por demanda a partir de precursores lípidos. La mayoría de EC tiene una vida media relativamente corta porque son atraídos por las enzimas que degradan EC para terminar la señal EC y por diferentes clases de enzimas que transforman los EC en otra clase de moléculas de señalización como las prostamidas. El hecho que los EC pertenezcan a la familia de ácidos grasos poliinsaturados los convierte en sustratos atractivos por la oxidación enzimática por lipooxigenasas (LOX), ciclooxigenasas (COX) y citocromo p450.

   Los EC, además de los CB, también actúan sobre otros receptores acoplados a proteína G, incluyendo GPR18, GPR55 y GPR119. Estos receptores son potenciales candidatos a CB, pero su relevancia en la regulación de la alimentación no ha sido muy investigada. Sin embargo, las señales GPR18 y GPR55 parecen estar involucradas en procesos de disfunción metabólica. Adicionalmente, los EC como el AEA actúan sobre el receptor potencial transitorio (TRP) vanilloide 1. Más aún, varias enzimas involucradas en la biosíntesis de EC dan origen a mensajeros lípidos con estructura similar a EC pero que no se unen a -ni activan- CB1. Por ejemplo, la oleoiletanolamina (OEA) y la palmitoiletanolamina (PEA), lípidos relacionados con el AEA, se unen a los PPAR, los cuales son bien conocidos por su contribución en el control del metabolismo de glucosa y lípidos.

   En conclusión, los EC son mensajeros lípidos que modulan una variedad de procesos fisiológicos y modifican la generación de conductas específicas. El receptor CB1 representa la molécula blanco más relevante de los EC. Una de las principales funciones de la señal CB1 central es mantener la homeostasis energética del cuerpo. Los EC funcionalmente interactúan con neurotransmisores en las redes neurales que controlan el metabolismo energético y la conducta alimenticia. La promoción de la señal CB1 puede incrementar el apetito y estimular la alimentación, mientras el bloqueo de CB1 suprime el hambre e induce hipofagia. Estudios recientes han revelado la localización subcelular del CB1 y la función de los EC en neuronas y células gliales de regiones cerebrales que forman parte de los circuitos neurales que controlan la conducta alimenticia. Las rutas alternativas de los EC que no son manejadas por la activación de CB1 también contribuyen al control de la conducta alimenticia.

Fuente: Koch M (2017). Cannabinoid receptor signaling in central regulation of feeding behavior. Frontiers in Neuroscience 11:293.