Neuromodulación por BDNF

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es una neurotrófina clásica descubierta en los años de la década de 1950 que actúa  sobre receptores  de neurotrofina TrkB y pan75 (p75^NTR). La señal TrkB provoca un incremento en proliferación y supervivencia, mientras la señal p75^NTR,  aunque menos clara que la TrkB, ha sido asociada con daño celular y apoptosis. El BDNF tiene muchas funciones en el cerebro con efectos significativos sobre la neurogénesis, la sinaptogénesis, la transmisión sináptica y la función cognitiva. Un estudio reciente demuestra que los vasos sanguíneos son fuente de BDNF en el cerebro. El apoyo más fuerte de este hallazgo proviene de la remoción del endotelio de los vasos sanguíneos en cerebro de rata, por perfusión de una solución CHAPS a través de los vasos cerebrales, lo cual resulta en niveles de BDNF aproximadamente 50% menores en corteza e hipocampo en comparación con cerebros no perfundidos. Esto es una dramática disminución considerando que el endotelio constituye solamente un pequeño porcentaje de las células del cerebro e indica un nivel muy alto de producción de BDNF en estas células. Este hallazgo resalta el potencial rol de los vasos sanguíneos en la función cerebral. El BDNF es producido constitutivamente por los vasos sanguíneos en condiciones normales y puede ser aumentado por el ejercicio. La producción de BDNF es preservada a través del árbol cerebrovascular  con vasos cerebrales aislados fraccionados por tamaño desde vasos grandes a capilares pequeños, con niveles similares de síntesis de BDNF.

Los vasos sanguíneos del cerebro son los más especializados en el cuerpo. La barrera hematoencefálica (BHE) permite el control exacto de moléculas que entran y salen del cerebro. La BHE juega un rol crucial en la nutrición del cerebro, nutrientes importantes de la circulación cruzan el endotelio a través de transportadores en las células endoteliales. Sin embargo, los vasos sanguíneos cerebrales carecen de transportadores para neurotrofinas. El control y mantenimiento de la BHE no depende solamente del endotelio, sino también de los pericitos en la membrana basal alrededor de las células endoteliales. Los pericitos proporcionan soporte trófico para las células endoteliales y tiene un rol crucial en el mantenimiento  de la integridad  de la BHE donde controlan la transcitosis a través de estas células. Los astrocitos que rodean al endotelio también controlan la función endotelial  y son importantes en el acoplamiento cerebro-vascular. Esto conceptualiza la unidad cerebro-vascular, la cual comprende al endotelio con las células de soporte como pericitos y astrocitos y establece un enlace entre endotelio y neuronas. El control neural sobre el flujo sanguíneo microvascular es el que ha sido estudiado  más detalladamente. El control de la hiperemia o flujo sanguíneo aumentado no depende solamente del control directo de las neuronas, sino también de los astrocitos. El acoplamiento cerebro-vascular permite que las glías y las neuronas reciban un aporte adecuado de sangre e involucra a neurotransmisores como el glutamato.  El acoplamiento cerebro-vascular funciona  a través de neuronas (y la consiguiente producción de óxido nítrico, NO) y astrocitos para mediar el acoplamiento sangre-flujo.

Los estudios sobre el rol del BDNF cerebrovascular se han limitado principalmente a su función sobre neuronas de la zona subventricular (ZSV). El BDNF proporciona soporte trófico para las neuronas del recién nacido y guía la migración de células precursoras  desde la ZSV al bulbo olfatorio. Un estudio reciente demuestra que después de un trauma, las neuronas nuevamente formadas cambian su ruta normal  de migración al bulbo olfatorio y migran al área dañada para reemplazar las células muertas o dañadas. Esta migración de neuroblastos también depende del BDNF producido por células vasculares, principalmente células endoteliales, en el área dañada. Otra neurotrófina, NT-3,  producida por el endotelio, también tiene un rol en la ZSV. La NT-3 es producida por células endoteliales de los vasos sanguíneos que proporcionan soporte a la ZSV  y el plexo coroideo adyacente. La síntesis de NT-3 promueve quiescencia en las stem cell neuronales  en contraste con el BDNF que promueve la migración. El BDNF vascular ha sido asociado con funciones en una pequeña parte del cerebro donde ocurre  neurogénesis, pero el hallazgo  de los vasos sanguíneos como fuente de BDNF sugiere que puede tener roles importantes en otras áreas del cerebro. 

Los niveles de BDNF manejan la producción de NO  en el endotelio. Estudios recientes reportan que el ejercicio puede incrementar la neurogénesis en el cerebro. Sin embargo, el mecanismo que subyace a la neurogénesis inducida por ejercicio no está claro. Por otra parte, el ejercicio físico incrementa marcadamente los niveles de BDNF y NO en los vasos sanguíneos cerebrales. Más aún, el incremento en BDNF  se correlaciona con la forma fosforilada de  la eNOS  en los vasos sanguíneos. Una relación similar entre BDNF y producción de NO en las células endoteliales ha sido reportada en ratas con hipertensión espontánea.  Otro estudio reporta  que la exposición de microvasos aislados a  un potente donador de NO (gliceril trinitrito) resulta en un marcado incremento en BDNF, lo cual proporciona soporte adicional para la producción vascular de BDNF mediada por NO.

Las neurotrofinas son potentes moléculas con un potencial uso en enfermedades neurológicas. Sin embargo, la carencia de transportadores de neurotrofinas junto con la naturaleza soluble en agua de estas moléculas, resulta en una pobre penetración de neurotrofinas  a través de la BHE. Muchos estudios “bypassing” la BHE mediante la infusión de neurotrofinas en el líquido cerebro-espinal, pero a menudo esto resulta en concentraciones desbalanceadas en el cerebro, con altas concentraciones alrededor de las áreas de infusión  y dosis subterapéuticas en áreas distantes. Los datos actuales producen un cambio conceptual en las terapias basadas en BDNF, con los vasos sanguíneos como blanco y el endotelio como modulador de los niveles de BDNF en el cerebro. Una cantidad significativa de BDNF se encuentra en la sangre cuyos niveles aumentan con el ejercicio, pero la fuente celular del BDNF sanguíneo sigue siendo un enigma. Aunque algunos estudios proponen que los megacariocitos, los precursores de las plaquetas en la médula ósea,  sintetizan y contribuyen a los niveles sanguíneos de BDNF, los hallazgos actuales sugieren que los vasos sanguíneos cerebrales también podrían contribuir a los niveles  sanguíneos de BDNF. Actualmente, hay una mayor apreciación de un componente vascular de los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer. Los cambios cerebrovasculares en la producción de BDNF en estas enfermedades sugieren un elemento vascular de estos trastornos neurodegenerativos.

En conclusión, los vasos sanguíneos son uno de los principales productores de BDNF en el cerebro. El BDNF vascular está asociado con funciones en áreas cerebrales donde ocurre neurogénesis. El ejercicio físico incrementa los niveles de BDNF y NO en los vasos sanguíneos cerebrales. Los niveles de BDNF disparan la producción de NO en los vasos sanguíneos cerebrales. A su vez, la producción vascular de BDNF es mediada por NO.

Fuente: Ek CJ (2017). Neuromodulation by cerebrovasculature BNDF: is it much greater than we think? Acta Physiologica 219: 709-711.