Adenosina y acoplamiento neurovascular

El cerebro gasta aproximadamente 80% de su energía  en bombear Na⁺. Esto se debe a que durante los potenciales de acción  y los potenciales excitadores postsinápticos, el Na⁺ entra  a las neuronas  y tiene que ser bombeado hacia fuera  para  mantener por mucho tiempo  los gradientes iónicos transmembrana que permiten las señales eléctricas  por las neuronas.  En la moderna neurociencia, el  acoplamiento neurovascular  impacta sobre las enfermedades degenerativas  y el declive cognitivo relacionado con el envejecimiento. Más aún, las técnicas de imagenología funcional del cerebro como la resonancia  magnética funcional, exploran  indirectamente la actividad cerebral  a partir de imágenes  del flujo sanguíneo  o señales dependientes del nivel de oxigeno sanguíneo.

Un trabajo reciente en este campo usa  un “scan” rápido  de voltametría cíclica (FSCV) para medir los cambios en la concentración de adenosina en el cerebro en tiempo real. A diferencia de la HPLC, en la FSCV, el gradiente químico es reemplazado por  cambios  en el voltaje dependientes de tiempo. El microelectrodo  es “escaneado” rápidamente  a través de un rango de voltajes y las sustancias redox-activas  en la vecindad del electrodo son oxidadas o reducidas en voltajes característicos. El microelectrodo es requerido para oxidar o reducir  estas sustancias  en potenciales particulares. Una ventaja de la FSCV es que permite detectar simultáneamente múltiples compuestos separados por  su reacción con la superficie del microelectrodo en diferentes potenciales. Por ejemplo, con la FSCV es posible detectar simultáneamente adenosina y O₂ en la vecindad del microelectrodo. La adenosina es un agente neuroprotector y su liberación es disparada, entre otros estímulos, por actividad neuronal, cambios en O₂ y glucosa o por estimulación mecánica.

Un estudio con microelectrodo de fibra de carbono colocado en el putamen de ratas anestesiadas reporta la liberación espontanea  transitoria de adenosina. En muchos casos, la liberación de adenosina es seguida rápidamente por incrementos en O₂. En efecto, si la liberación de adenosina es suficientemente grande es seguida por liberación  transitoria de O₂. Dado que la adenosina  es un vasodilatador conocido, un modelo atractivo es que la actividad neural puede causar la liberación transitoria de adenosina que a su vez puede causar incremento del flujo sanguíneo inducido por vasodilatación, lo cual se refleja en la mayor concentración de O₂ medida por el microelectrodo. El 1,3-dipropil-8-ciclopentilxantina, un antagonista específico del receptor de adenosina A₁, no tiene efecto sobre el número  de eventos de liberación de adenosina y O₂ o la amplitud de los eventos de liberación de adenosina asociados con liberación de O₂. Sin embargo, cuando se usa el antagonista del receptor A_2A, 8CH442416 (2-(2-furanil)-7-[3-(4-metoxifenil)propil]-7H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]piramidina-5-amina disminuye el número de eventos de liberación de adenosina y O₂ y se alarga  el tiempo entre eventos de liberación de adenosina y O₂. Es posible que la adenosina liberada por neuronas activas  actúe sobre receptores A_2A presentes en las células endoteliales de los vasos sanguíneos para incrementar localmente el flujo sanguíneo. Entonces, la adenosina, a través de receptores A_2A podría actuar como un acoplador neurovascular para promover un incremento en el flujo sanguíneo  como una función de la actividad neuronal.

Dos aspectos del modelo requieren mayor atención. En primer lugar, ¿por qué la liberación de adenosina es afectada por antagonistas del receptor A_2A? Una posibilidad es que el receptor A_2A constituya una blanco para la posterior  liberación de adenosina, un asa de retroalimentación positiva donde la adenosina promueve su propia liberación. En este contexto, es bien conocida  la facilitación de transportadores de adenosina inducida por receptores A_2A. En segundo lugar, aunque la liberación de adenosina y O₂ es claramente afectada por antagonistas A_2A, la amplitud de liberación de O₂  no es afectada. Un problema para este modelo de acoplamiento neurovascular mediado por adenosina es cómo la adenosina del parénquima cerebral alcanza los receptores A2A en el endotelio. En las arteriolas, consideradas como determinantes claves de la perfusión local del cerebro, la capa de músculo liso forma una barrera entre el parénquima y el endotelio, lo que sugiere que el acceso de la adenosina a los receptores endoteliales debe ser considerablemente lento, lo cual podría retardar aún más la liberación de adenosina y O₂ y por consiguiente prolongar la liberación de O₂. Alternativamente, la adenosina puede actuar sobre los capilares. Sin embargo, dado que las células endoteliales no son contráctiles, el acoplamiento neurovascular podría ocurrir a través de otras células como los pericitos que también regulan el flujo sanguíneo. Un mecanismo alternativo es que el receptor A_2A pueda estar en la capa de células de músculo liso y/o pericitos, lo cual permitiría la producción de otra molécula responsable de la vasodilatación.

En conclusión, la actividad neuronal causa la producción y liberación  de adenosina que dilata los vasos sanguíneos e incrementa el aporte de O₂ a los tejidos. La adenosina puede actuar sobre receptores A_2A al menos en dos puntos: en los vasos sanguíneos para provocar vasodilatación  y sobre las neuronas para aumentar la tasa de producción de adenosina. Aunque estas posibilidades aun requieren más estudio, la introducción de la FSCV para medir los cambios en la concentración de adenosina en tiempo real en el cerebro podría estimular nuevas ideas que sin duda nos ayudarán a entender el acoplamiento neurovascular en el cerebro.

Fuente: Dale N y Sebastiäo AM (2017). Dissecting neurovascular coupling mechanisms: a role for adenosine A_2A receptor. Journal of Neurochemistry 140: 10-12.