Acciones de la urotensina II

El sistema urotensinérgico ha sido relacionado con numerosos estados fisiopatológicos, incluyendo ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial, pre-eclampsia, diabetes, enfermedad renal y lesiones vasculares cerebrales. A finales de los años de la década de 1960, Bern y Lederis asignaron el nombre “urotensinas” a una serie  de péptidos biológicamente activos aislados  del sistema neurosecretor urofisis del pez teleósteo Gillichthys mirabilis. Entre estos péptidos, la urotensina II (UII) fue caracterizada a través de su capacidad para estimular células de músculo liso. La presencia de UII fue descubierta en el cerebro del tetrápodo Rana ridibunda, dos décadas después. Por otra parte, el gen que codifica a la UII ha sido identificado en varias especies de mamíferos, incluyendo monos y humanos. El neuropéptido UII está compuesto por 11 aminoácidos en primates  (incluyendo Homo sapiens) y 17 aminoácidos en el ratón, con una porción hexapéptido en el C-terminal formada por puente disulfuro covalente, la cual se ha conservado durante la evolución.  Todas las secuencias de aminoácidos  de UII identificadas hasta el presente corresponden a la parte C-terminal de su precursor. En humanos, la secuencia de prepro UII se expresa en dos isoformas: isoforma a de 139 aminoácidos e isoforma b de 124 aminoácidos. Las dos isoformas son idénticas en los últimos 97 aminoácidos pero difieren en su extremo N-terminal. El péptido UII maduro resulta de la proteólisis  de la preproproteína en el sitio tribásico KKR por una enzima convertasa específica (UCE). El estudio sobre la conversión de un fragmento C-terminal de 25 aminoácidos de la preproproteína a péptido maduro, revela que la endopeptidasa furina y la serina proteasa, tripsina, pueden actuar como UCE intracelular y extracelular, respectivamente. Este clivaje enzimático es necesario para conferir actividad biológica a la UII. En 2003, un péptido similar  a UII, péptido relacionado con urotensina II (URP) fue detectado en el cerebro  de rata y ratón. Hay 54% de homología en  URP de humano y rata y 47% de homología entre humano y ratón.

La UII y el URP están ampliamente distribuidos en los sistemas cardiovascular, renal y endocrino. En humanos, los niveles de expresión más altos  de UII se encuentran en el miocardio, las aurículas y los ventrículos. A nivel vascular, la presencia de prepro UII ha sido demostrada en la red arterial, principalmente en aorta abdominal, arteria pulmonar y arteriolas. Por el contrario, la UII está casi ausente en la red venosa con la excepción de las venas safena y umbilical. Varios estudios reportan que el riñón es un sitio importante de producción de UII en humanos. El péptido es particularmente abundante en células epiteliales glomerulares, túbulos contorneados y túbulos colectores. La UII también es expresada en glándulas endocrinas como páncreas y glándula suprarrenal en humanos y roedores. La expresión de prepro URP es predominante en gónadas y placenta de humanos. El URP también es expresado en riñón, ventrículos y miocardio. La expresión de los dos péptidos se extiende a bazo, timo, hígado, estómago e intestinos. En el sistema nervioso central (SNC), la UII está asociada principalmente con las motoneuronas del núcleo hipogloso del tallo cerebral y el asta ventral de la médula espinal. Esta subpoblación neuronal también expresa fuertemente UII en los núcleos de los nervios abducens, facial, trigémino e hipogloso en rata, ratón y humano. El URP está presente en los cuerpos celulares  de neuronas de la región preóptica y en fibras de la eminencia media y el órgano vasculoso de la lámina terminalis, la cual está involucrada en la termorregulación. En humanos, los niveles circulantes  de UII y/o URP son mayores en pacientes con insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial o ateroesclerosis.

El receptor UT fue descubierto y clonado en 1995 en extractos  de tejido sensorial de rata. Este receptor acoplado a proteína G fue llamado similar a neuropéptido del epitelio sensorial y GPR14. Mientras un equipo de investigación identificaba al péptido UII como ligando endógeno del GRP14 humano, otros equipos corroboraban la existencia de UII/GPR14 en varias especies. Actualmente GPR14 es llamado receptor UII o UT por la International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR). La presencia de cantidades sustanciales de UT ha sido detectada en miocardio, aurículas y ventrículos en ratón y humano. A nivel vascular, la presencia de UT ha sido detectada en aorta torácica, arteria pulmonar y arterias coronarias. Adicionalmente, el UT es fuertemente expresado en el riñón de rata y humano. El UT también es expresado hipófisis, páncreas y glándula suprarrenal en humanos, monos y ratones. El SNC expresa UT abundantemente en tallo cerebral y médula espinal. El UT está asociado con vasos sanguíneos cerebrales  y es expresado principalmente en las células endoteliales de los microvasos. También ha sido detectado en neuronas y en una subpoblación de astrocitos en tallo cerebral e hipotálamo.

La distribución de UT y sus ligandos endógenos ha provocado que varios grupos investiguen  los efectos  del UT en el sistema cardiovascular. La UII induce vasoconstricción dosis dependiente en anillos de la aorta de rata, conejo, macaco o humano. Este efecto se observa con dosis tan bajas de UII que muchos investigadores consideran a este neuropéptido como el compuesto vasoactivo más potente que existe en la naturaleza. Por ejemplo, en ratas, la UTII es 660 y 16 veces más potente que la serotonina y la endotelina, respectivamente. Esta actividad vasoconstrictora está relacionada primariamente con la movilización de calcio en el citoplasma. El Ca²⁺ reclutado por el UT deriva parcialmente de un “pool” intracelular a través de la activación de receptores sensibles  a inositol trifosfato (IP₃) y parcialmente de un pool extracelular  vía canales de Ca²⁺ tipo L. El Ca²⁺ activa  a la calmodulina que a su vez activa a la quinasa de miosina de cadena liviana, responsable de la fosforilación de MLC2 y la contracción de la actomiosina. Otras rutas de señalización intracelular involucradas en la actividad contráctil de la UII son PKC/ERK y RhoA/ROCK. Sin embargo, cuando UII y URP se inyectan IV en ratas anestesiadas, provocan una lenta y prolongada disminución de la presión arterial debida a vasodilatación. Por el contrario, la administración crónica de UII a estos animales no tiene ningún efecto. En primates, la administración IV de UII ejerce una fuerte vasodilatación, responsable de colapso cardiovascular y paro cardiaco en altas dosis. En humanos, los resultados son controversiales pues la inyección IV de UII provoca vasoconstricción local o ningún efecto. La sobreexpresión de UII, URP y UT ha sido reportada en el corazón de ratas  y humanos con insuficiencia cardiaca, con una correlación entre el nivel plasmático de UII y la disfunción cardiaca. Las investigaciones sugieren que la UII podría participar más en los procesos de remodelación tisular  durante el curso de la enfermedad vascular que en funciones vasculo-motoras tónicas. Esta hipótesis es reforzada por la ausencia de modificación del tono vascular y el aparecimiento de ateroesclerosis en ratones UII “knockout”.

En la remodelación tisular, el sistema urotensinérgico ejerce efectos promotores de mitosis sobre diversos tipos de células y funciones hipertróficas solamente sobre los miocitos cardiacos. La activación de la ERK es un elemento central de estos efectos. Varias rutas de señalización  que provocan la activación de ERK y proliferación, supervivencia o hipertrofia celular han sido descritas en la literatura. Una de estas rutas involucra la transactivación del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR). A menudo, esto depende de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) por una NADPH oxidasa activada por UT. Las ROS mitigan la inhibición ejercida por la tirosina fosfatasa que contiene homología src 2 (SHP-2) sobre el EGFR, permitiendo la transducción de la señal mitogénica. Este fenómeno de transactivación también puede ser desencadenado por la activación de una desintegrina y metaloproteinasa (ADAM) que cliva al precursor de EGF, el factor de crecimiento similar a EGF unido a heparina y libera al ligando de EGFR.

La presencia de UT en la superficie de células inmunes ha sido demostrada en algunos estudios. La UII actúa como quimioatrayente para monocitos humanos e induce la extravasación de plasma en ratas y ratones. Las señales pro-inflamatorias como factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), lipopolisacárido (LPS) o interferón-γ (IFN-α) promueven la expresión de UT, mientras la UII induce la secreción de citoquinas como interleuquina-6 (IL-6) en cardiomiocitos humanos. Más aún, la UII favorece la actividad de la acetil-coenzima A acetiltransferasa en monocitos humanos. En células de músculo liso de arterias coronarias, la UII incrementa la síntesis de marcadores pro-inflamatorios. Por otra parte, la expresión de UT en leucocitos humanos, especialmente monocitos y células  NK es estimulada por LPS y requiere NF-κB. Estos datos indican que la UII está involucrada en la respuesta inmune y participa en la producción de citoquinas y la promoción de infiltración de células inmunes.

La UII ejerce un efecto estimulador sobre la migración celular. La ruta de señalización Rho/ROCK juega un rol importante en los efectos de la UII sobre la migración de fibroblastos y células progenitoras endoteliales de rata y monocitos de humano. En el último caso, la UII es un factor quimiotáctico que actúa en la reorganización  de la actina del citoesqueleto. La expresión de UT a nivel endotelial asociada con los efectos pro-migración y mitóticos de UII, sugiere que el sistema urotensinérgico está involucrado en la angiogénesis. La primera evidencia del efecto proangiogénesis  de la UII fue la demostración que la UII provoca la reorganización  o tubulogénesis de células endoteliales de microvasos cerebrales de rata. Los estudios en células endoteliales de vena umbilical humano confirmaron estos datos.  La principal demostración del rol quimiotáctico del sistema UII/UT deriva de estudios con líneas de células cancerosas. La expresión de UII y UT  se observa en numerosas muestras tumorales, especialmente tumores de glándulas adrenales como carcinoma adrenocortical  o feocromocitoma.  La UII estimula la proliferación de células de adenocarcinoma pulmonar in vitro e in vivo. Asimismo, la UII estimula la liberación de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo IL-6, TNF-α y metaloproteínasa de matriz-9 y participa en la infiltración de macrófagos en el tumor. Estudios recientes reportan la expresión de UII y UT en tumores sólidos de colon, vejiga y mama. Dado que los macrófagos han sido asociados con la progresión del tumor, el desarrollo de metástasis y la resistencia al tratamiento, estos hallazgos  sugieren un importante rol de la UII en funciones asociadas con el desarrollo tumoral.

En conclusión, dadas las propiedades quimiotácticas del UT, el sistema UII/UT puede ser considerado como un nuevo sistema quimioquina. Por otra parte, el sistema urotensinérgico parece estar involucrado en la motilidad e invasión de las células cancerosas. Las investigaciones sobre las propiedades pro-inflamtorias y pro-migratorias de la UII nos llevan a pensar que el sistema urotensinérgico podría ser considerado como un nuevo blanco terapéutico en situaciones patológicas que involucran quimioatracción celular.

Fuente: Castel H et al (2017). The G protein-coupled receptor UT of the neuropeptide urotensin II displays structural and functional chemokine features.  Frontiers in Endocrinology 8:76.