Dihidrotestosterona en próstata y piel

En 1968, Brochosky y  Wilson publicaron los primeros dos trabajos sobre la dihidrotestosterona (DHT). Posteriormente, Wilson y Col. demostraron que la 5α reducción  de testosterona en DHT es esencial para  el desarrollo genital fetal masculino y el desarrollo prostático. A partir de esos trabajos, la DHT ha sido reconocida como uno de los tres principales esteroides sexuales en hombres conjuntamente con la testosterona y el estradiol. La testosterona es un esteroide sexual que actúa como una hormona en hombres (y mujeres). La deficiencia en la secreción de testosterona por los testículos resulta en bajas concentraciones plasmáticas, pérdida de masa muscular y disminución de la eritropoyesis. Algunos de los efectos de la deficiencia de testosterona como  pérdida de masa ósea  o incremento de masa grasa resultan de la carencia de sustrato para la aromatización local de testosterona a estradiol, pero estos efectos en última instancia son debidos a bajas concentraciones plasmáticas de testosterona.

Las formulaciones exógenas de testosterona  incrementan las concentraciones plasmáticas de DHT por arriba de las concentraciones fisiológicamente normales. Un aspecto primario de las concentraciones suprafisiológicas de DHT es el potencial riesgo de enfermedad prostática (hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata). Un riesgo menor es la alopecia androgénica. Los inhibidores de la 5α-reductasa  son usados para tratar la hiperplasia prostática benigna  y la alopecía androgénica y (más controversialmente) pueden ser efectivos en la quimioprevención del cáncer de próstata. El silogismo es el siguiente: “si los inhibidores de la 5α-reductasa que reducen la DHT plasmática  son útiles en el tratamiento (o prevención) de estas enfermedades, entonces las concentraciones plasmáticas suprafisiológicas de DHT  podrían incrementar la incidencia de estas enfermedades”.

En hombres eugonadales sanos,  la próstata sintetiza DHT a partir de la testosterona circulante que difunde en la próstata como sustrato. Adicionalmente, la próstata también produce DHT directamente a partir de progestinas (17-hidroxipregnenolona y 17-hidroxiprogesterona) en una serie de etapas con varios intermediarios, incluyendo 5α-androstano-3α, 17β-diol y eventualmente DHT. En una tercera ruta, la dehidroepiandrosterona (DHEA) y el sulfato de DHEA de las glándulas suprarrenales pueden ser convertidos en varias etapas  directamente en DHT o en testosterona y posteriormente en DHT. En hombres normales, la producción local de DHT por la próstata  resulta en concentraciones  que son 10 veces mayores que las concentraciones plasmáticas. La disminución farmacológica de las concentraciones plasmáticas de testosterona  a niveles asociados con la castración  resulta en una disminución de las concentraciones prostáticas de DHT, las cuales aún en estas condiciones son 20 veces mayores que las concentraciones plasmáticas de DHT. Como resultado de las rutas prostáticas de producción de DHT, disminuciones modestas en la testosterona plasmática no cambian la concentración prostática normal de DHT.

Dos estudios de hombres eugonadales reportan que la administración exógena de testosterona (en dosis para tratamiento de hipogonadismo) aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de DHT (aproximadamente dos o tres veces), pero este incremento no afecta la concentración prostática de DHT. La administración de DHT suficiente para incrementar siete veces la concentración plasmática de DHT tampoco afecta la concentración prostática de DHT.

Colectivamente, estos datos indican que la próstata auto-regula las concentraciones de DHT independientemente de las concentraciones plasmáticas de DHT. En un rango de bajo a normal alto de concentraciones plasmáticas de testosterona, las concentraciones prostáticas de DHT se mantienen estables. Dosis altas de testosterona podrían no afectar la concentración prostática de DHT a través de difusión pasiva y la concentración plasmática de DHT podría  no exceder la concentración prostática de DHT que normalmente es diez veces mayor que la concentración circulante de DHT. Sin embargo, dosis muy altas de testosterona podrían elevar la concentración prostática de DHT al proporcionar más sustrato para la síntesis de DHT.

La piel sintetiza DHT a partir de testosterona, a través de una 5α-reductasa diferente a la prostática, y hay poca correlación entre la concentración circulante de DHT y la concentración en la piel en hombres o mujeres. Aunque los inhibidores de la 5α-reductasa son efectivos en el tratamiento de la alopecia andrógenica masculina, la DHT no parece tener un rol primario en la patogenia de la alopecia y el acné masculinos o femeninos. Los polimorfismos en el receptor de andrógenos (AR) y las diferencias en las concentraciones de AR y enzimas que convierten esteroides son los principales contribuyentes de la alopecia masculina. No hay correlación entre concentración plasmática de DHT  y la alopecia androgénica  o el acné. La evidencia clínica apoya esta observación.

Entonces, la DHT actúa de manera paracrina, independientemente de su concentración circulante, en dos de sus principales blancos en el adulto: próstata y piel. Es posible, sin embargo, que la DHT pueda tener efectos específicos de manera endocrina. Aunque la DHT se une al mismo AR de la testosterona, la DHT tiene efectos fisiológicos diferentes a los de la testosterona debido a diferencias en la afinidad del receptor y en la interacción con el AR. Las concentraciones circulantes de DHT pueden tener efectos directos sobre tejidos distintos a la próstata y la piel. La evidencia acumulada sugiere que la DHT puede modular directamente la función sexual, pero al mismo tiempo  es insuficiente para concluir que la DHT tiene efectos clínicamente significativos sobe una variedad de funciones, incluyendo la salud cardiovascular, la función cognitiva, la función inmune, la eritropoyesis y el metabolismo de glucosa y lípidos.

La administración de DHT resulta en la supresión de testosterona y estradiol (vía retroalimentación en el eje hipotálamo-hipófisis-gónada) y la supresión de la producción endógena de DHT también afecta la producción de testosterona y estradiol. La administración de inhibidores de la 5α-reductasa  suprime la producción tisular de DHT y la concentración circulante de DHT, pero incrementa las concentraciones circulantes y tisulares de testosterona y estradiol. Los datos de los estudios sobre inhibidores de la 5α-reductasa  indican que la DHT no parece ser necesaria para los efectos directos de la testosterona sobre la función muscular y la eritropoyesis y los efectos indirectos (vía aromatización a estradiol) sobre hueso y tejido adiposo. La supresión  de las concentraciones circulantes y tisulares de DHT está asociada con disminución en la líbido y la función eréctil en algunos hombres y una pequeña disminución en la concentración promedio de espermatozoides.

La administración de altas dosis de DHT mantiene la mayoría de los efectos androgénicos de la testosterona exógena en hombres con insuficiencia de andrógenos con excepción de la libido y la densidad mineral ósea. La DHT exógena suprime marcadamente las concentraciones plasmáticas de testosterona y estradiol, incrementa la eritropoyesis y disminuye la masa grasa, pero no afecta el volumen prostático.

En conclusión, la DHT es principalmente una hormona paracrina. Las concentraciones circulantes de DHT tienen poca relación con las concentraciones de DHT en próstata y piel. Los cambios en las concentraciones plasmáticas de testosterona tienen poco efecto sobre las concentraciones prostática de DHT.

Fuente: Anawalt BD (2017). Is dihydrotestosterone a classic hormone? Endocrine Reviews 38: 170-172.