Lípidos en el cerebro

El sistema nervioso central (SNC) es un contribuyente  importante en la regulación del metabolismo sistémico y el balance de lípidos.  En el SNC, el estatus nutricional del cuerpo está constantemente regulado por regiones sensibles  a energía, como el hipotálamo. Los núcleos  hipotalámicos   ventromedial (HVM), arcuato (ARC), dorsomedial (HDM) y paraventricular (NPV), integran señales para generar respuestas periféricas, incluyendo cambios en la conducta alimenticia, movilización de combustibles, utilización de energía y almacenamiento de energía.  Estos núcleos detectan nutrientes y factores endocrinos regulados nutricionalmente (insulina, grelina, melanocortina (MC) y leptina) para regular la alimentación y el balance energético.

Los lípidos son componentes esenciales de la estructura y función del cerebro. En efecto, el cerebro tiene el segundo mayor contenido de lípidos después del tejido adiposo, los lípidos constituyen 50% del peso seco del cerebro. Sin embargo, a diferencia del tejido adiposo que almacena ácidos grasos (AG) como triglicéridos para su posterior utilización y movilización a otros tejidos metabólicos, el cerebro utiliza principalmente lípidos acilados para generar fosfolípidos para las membranas celulares. La composición de AG del cerebro es única y es rica en AG poliinsaturados de cadena larga (LC-PUFA), particularmente ácido araquidónico (AA), ácido eicosapentanoico y ácido docosahexanoico (ADH). Aunque algunos AG pueden ser sintetizados de novo, los AG esenciales deben ser transportados  de la circulación periférica al cerebro. Contrario a lo establecido en las teorías previas, los datos recientes sugieren que se trata de un proceso dinámico, con 8% de LC-PUFA recambiados activamente cada día por AG derivados del plasma. Varios estudios han demostrado que loa AG son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) y entrar en las neuronas. La albumina puede ser importante en este proceso. Cómo entran los AG  en el cerebro es una pregunta fundamental aún sin respuesta. No obstante, varios estudios aportan luces sobre el rol de transportadores de AG en este proceso. Las proteínas transportadoras de AG localizadas en la membrana (FATP1 y FATP4) parecen ser el medio de transporte de AG predominante en la BHE en humanos y roedores, mientras la traslocasa/CD36 juega un rol prominente en el transporte de AG  a través de las células endoteliales de los microvasos cerebrales humanos. Más aún, la proteína ligadora de AG 5 (FABP5) localizada en el citosol  tiene una importante función en el transporte de AG en células microvasculares del cerebro. Por otra parte, es posible que algunos transportadores tengan especificidad hacia AG particulares. Por ejemplo, el principal facilitador de la familia d2a, el cual es expresado exclusivamente en el endotelio de la BHE transporta selectivamente ADH en la forma de lisofosfatidilcolina, un fosfolípido parcialmente hidrolizado.

La captación neuronal de AG es un proceso pobremente entendido. Sin embargo, es posible  que una vez que los AG  atraviesan la BHE, los transportadores de AG puedan jugar  un rol clave en la captación de AG en las neuronas. Específicamente, importantes estudios demuestran que las neuronas de HVM y ARC responden al ácido oleico (AO, C18:1 n-9) y que esta respuesta se pierde cuando son depletadas de CD38. Como el CD38 es un sensor de lípidos, es posible que otros sensores de lípidos involucrados en la quimiorecepción de AG de cadena larga (LCFA)/AG omega-3 (ω-3 AG), como el GPR120 también estén involucrados. Sin embargo, aunque el GPR120 es funcionalmente activo en neuronas hipotalámicas y es mediador de las acciones anti-inflamatorias del ω-3AG, DHA, su rol como sensor de lípidos neuronales no ha sido determinado. Adicionalmente, la FABP3, localizada en neuronas, facilita la captación de AA pero no la captación y el tráfico de ácido palmítico  (C16:0) en “pooles” de lípidos específicos del cerebro. Por otra parte, las neuronas reciben apoyo metabólico  de las células gliales en una variedad de formas. Más aún, el metabolismo de lípidos en los astrocitos juega un rol clave porque la oxidación de AG ocurre predominantemente en los astrocitos. Cuando los niveles de AG aumentan como en el caso de una dieta rica en grasas, la oxidación de lípidos mediada por astrocitos  resulta en elevados niveles de cuerpos cetónicos en el cerebro. Por el contrario, los cambios en la abundancia de cuerpos cetónicos en regiones sensibles a energía del hipotálamo son capaces de modificar la homeostasis energética.

Los astrocitos pueden jugar un rol clave en la regulación del balance energético como sensores de  AG de cadena larga como señales metabólicas. Por ejemplo, los astrocitos hipotalámicos, a diferencia de los astrocitos corticales tienen una alta capacidad para la oxidación de AG de cadena larga y este flujo puede ser dependiente de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). Los astrocitos expresan muchos de los transportadores de AG, incluyendo FATP1, FATP4 y CD36. Más aún, la proteína ligadora de AG 7 (FABP7) es importante para la homeostasis de lípidos astrocito-neurona. Los astrocitos también son cruciales para la regulación  de la homeostasis de colesterol en las neuronas. El colesterol es un componente esencial  de la fisiología neuronal y es regulado independientemente en el cerebro debido principalmente a la existencia de la BHE. Por otra parte, los astrocitos son un sitio de síntesis y ensamble de lipoproteínas en el cerebro. De particular importancia, la apoproteína E (ApoE) es altamente expresada en el cerebro. Las lipoproteínas que contiene ApoE tienen varias funciones. Por ejemplo, las HDL que contiene ApoE son secretadas por los astrocitos  y tomadas por las neuronas  a través de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDLR). Esta transferencia de lípidos y colesterol facilita la extensión axonal y la supervivencia neuronal y requiere la presencia de esfingomielina en la lipoproteína que contiene ApoE.  La ApoE además de  jugar un rol importante en el metabolismo de lípidos glía-neurona, también  actúa como ligando de múltiples receptores en las neuronas. En particular, estudios recientes demuestran que la ApoE cerebral  es un importante regulador de la homeostasis energética periférica. La ApoE tiene 3 isoformas  (ApoE2, ApoE3 y ApoE4) con diferentes efectos sobre la homeostasis de lípidos y la función neuronal. Mientras ApoE2 y ApoE3 están asociadas preferencialmente con partículas similares a HDL ricas en fosfolípidos, la ApoE4 prefiere partículas VLDL ricas en triglicéridos. La hipótesis actual sugiere que los productos del clivaje proteolítico de la ApoE4  pueden tener un rol central en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer (EA), pues los pacientes con EA tienen un marcado incremento  de los niveles de estos productos.

Las neuronas expresan muchos componentes moleculares de las rutas del  metabolismo de los lípidos, lo cual sugiere que la utilización de lípidos es un proceso crítico de la función neuronal. Por ejemplo, las neuronas del HVM expresan enzimas involucradas en el metabolismo intracelular de AG, incluyendo la Acil-CoA sintetasa (ACS), las carnitina palmitoil transferasa 1a y 1c (CPT-1a y 1c), la proteína desacopladora-2 (UCP2) y enzimas involucradas en la lipogénesis de novo como la sintetasa de ácidos grasos. Adicionalmente, el receptor activado por el proliferador de peroxisomas  (PPARγ), un factor clave en el metabolismo de los lípidos que puede ser activado por ligandos lípidos endógenos para promover la adipogénesis y la sensibilidad a la insulina, es expresado predominantemente en neuronas del hipotálamo, incluyendo al ARC. La activación de estas rutas metabólicas intracelulares en las células hipotalámicas en respuesta a los AG proporciona el soporte para un rol  del metabolismo de los lípidos  en las neuronas hipotalámicas.  Por ejemplo, la UCP2 puede actuar como un “switch” metabólico  del metabolismo de la glucosa  hacia la oxidación de AG en las mitocondrias en las neuronas NPY/AgRP del hipotálamo durante el ayuno. La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) también puede actuar como sensor de energía celular  en las neuronas para relacionar el metabolismo neuronal de lípidos  y el balance energético. La AMPK es ampliamente expresada  en ARC, NPV e HVM y es capaz de “sensar” el estatus energético intracelular por la relación AMP/ATP y el nivel de adipoquinas. La AMPK activada  responde al estatus energético celular  y puede desviar el metabolismo celular hacia procesos catabólicos que producen ATP. En respuesta a la glucosa, la actividad de la AMPK hipotalámica es inhibida, lo cual provoca la activación de la acetil CoA carboxilasa (ACC) y la generación de malonil-CoA a partir de la acetil CoA derivada de la glucosa. La AMPK hipotalámica también puede regular hacia abajo el metabolismo de lípidos a través de la termogénesis en el tejido adiposo marrón (TAM). Estudios recientes sugieren que la AMPK hipotalámica está involucrada en la regulación de la termogénesis en el TAM, específicamente por el sistema nervioso simpático. La AMPK  también juega un rol clave en la respuesta hipotalámica a la leptina en el contexto de la ingesta de una dieta rica en grasas.   La AMPK es altamente expresada en las neuronas con alta demanda de energía y puede promover la supervivencia neuronal durante períodos de privación de glucosa.

La acumulación de metabolitos de AG puede ser crítica para la modulación  del metabolismo sistémico. Por ejemplo, en las neuronas, los AG  de cadena larga son esterificados a AG de cadena larga-CoA (AGCL-CoA) por la ACS. La AGCL-CoA dispara un mecanismo sensor de lípidos para inhibir la producción  hepática de glucosa y mantener la homeostasis sistémica de glucosa.  Por otra parte, la isoforma hepática de la CPT-1, CPT-1a, prevalece en el hipotálamo y su inhibición causa un incremento intracelular de  AGCL-CoA que dispara una señal de saciedad, lo cual provoca la reducción de la ingesta de alimentos y la producción sistémica de glucosa. El cerebro también expresa una isoforma  de CPT-1, CPT-1c, especifica de neuronas, la cual se encuentra en el retículo endoplásmico  de núcleos sensibles a energía en el hipotálamo como el ARC y ha sido implicada en la modulación del metabolismo sistémico. La CPT-1 puede actuar regulando hacia abajo al malonil CoA en el control hipotalámico de la alimentación. Esto es particularmente pertinente para el metabolismo de AG en las neuronas hipotalámica pues la actividad CPT-1 es inhibida por  malonil CoA, lo cual provoca una acumulación de AGCL-CoA que actúa como señal de saciedad.

El efecto de los AGCL sobre el metabolismo hepático puede ser AG- específico. Los datos recientes sugieren que los AG mono insaturados son supresores más potentes de la producción hepática de glucosa (PHG) que los AG saturados. El hipotálamo, además de  regulador central de la PHG, también es un regulador clave de la homeostasis de lípidos en el hígado. El hígado mantiene la homeostasis de lípidos  a través de  síntesis  y secreción de lipoproteínas ricas en TG (VLDL-TG), lipogénesis  y oxidación de AG. En este contexto, la infusión del orexigénico NPY directamente en el tercer ventrículo del hipotálamo incrementa la secreción de VLDL-TG por el hígado, lo cual puede ser parte  de la respuesta fisiológica al ayuno cuando los lípidos se vuelven la principal fuente de energía y son activadas las neuronas NPY/AgRP del hipotálamo. La secreción de VLDL-TG puede ser una respuesta al sistema nervioso autónomo para movilizar lípidos durante un período de relativa deficiencia de nutrientes. Este neurocircuito  es relevante en la patogenia de la obesidad, numerosos modelos  de obesidad y diabetes se caracterizan por niveles elevados de NPY.  Las neuronas hipotalámicas que expresan MC también pueden regular la lipogénesis y el metabolismo de TG en el hígado. La hormona concentrante de melanina (MCH) está también involucrada en los circuitos neuronales que modifican el flujo nervioso autónomo del hígado y el tejido adiposo. La activación de MCH específicamente en el HL dispara la acumulación de lípidos  y la captación de lipoproteínas en el hígado.

Los hallazgos recientes apoyan la existencia de neuronas de núcleos hipotalámicos relacionadas con el hígado. Estas neuronas constituyen el vínculo entre los sensores centrales de lípidos  y el metabolismo hepático de lípidos. El control  de las funciones hepáticas por el sistema nervioso autónomo es bien conocido. Por ejemplo, la estimulación simpática aumenta la producción endógena de glucosa y la glucogenolisis, mientras los nervios parasimpáticos son responsables de inhibir la producción de glucosa y promover su almacenamiento. Las neuronas preganglionares están localizadas en la médula espinal y el tallo cerebral, respectivamente y transmite la información a través de nervios simpáticos y parasimpáticos. Estas neuronas motoras autónomas reciben información de neuronas pre-autónomas localizadas en áreas cerebrales superiores y son cruciales en el circuito cerebro-hígado. Los núcleos hipotalámicos ARC, HVM, HDM, HL y NPV están involucrados en la regulación  de una variedad de funciones metabólicas del cuerpo, particularmente en el control del metabolismo hepático. Las neuronas pre-autónomas del NPV se proyectan tanto a la división simpática como parasimpática y la segregación de neuronas existe en otras áreas hipotalámicas incluyendo HL y NSQ, lo que sugiere una especialización funcional de las neuronas pre-autónomas en el control de las funciones hepáticas. Varios estudios sugieren que el HVM está involucrado en el control simpático del hígado, mientras el HL juega un rol en el control parasimpático del hígado. El NPV también es un importante centro de integración para la regulación de las rutas simpáticas y parasimpáticas que se dirigen al hígado. Los estudios recientes reportan que las neuronas relacionadas con el hígado expresan receptor potencial vanilloid tipo 1 (TRPV1). El TRPV1 es un canal catiónico no selectivo y ha sido relacionado con el desarrollo y progreso  de diabetes tipo 1 y tipo 2. Asimismo, el TRPV1 juega un rol en la regulación de las neuronas relacionadas con el estómago  en el NPV. Más aún, una potencial interacción entre leptina y TRPV1 ha sido propuesta en el tallo cerebral. En el ARC, una subpoblación de neuronas POMC forma parte de la ruta cerebro-hígado.

En conclusión, el metabolismo de los lípidos en el cerebro es finamente regulado para mantener la estructura y función de las neuronas y también para modular el metabolismo en tejido periféricos como el hígado. La evidencia acumulada indica que las neuronas hipotalámicas son capaces de actuar como sensores de AG vía acumulación de AG o metabolitos de AG y de esta manera pueden disminuir la producción de glucosa, la lipogénesis  y la secreción de VLDL-TG en el hígado. Adicionalmente, existen en el hipotálamo neuronas relacionadas con el hígado que tienen el potencial de dirigir sus señales  a través de la actividad del sistema nervioso autónomo. Dado que el incremento en la producción hepática de glucosa es un factor clave en el desarrollo de la intolerancia a la glucosa, los mecanismos neuronales que manejan la regulación central de la producción hepática de glucosa pueden ser claves para el desarrollo  de nuevas estrategias terapéuticas.

Fuente: Bruce KD et al (2017). Lipid processing in the brain: a key regulator of systemic metabolism.  Frontiers in Endocrinology 8: 60.