Neurotrofinas en la piel

La familia neurotrofina (NT) de factores de crecimiento incluye al factor de crecimiento del nervio (NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), la NT-3 y la NT-4 y juega un rol fundamental en el desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso. Cada NT ejerce sus actividades a través de dos clases de receptores: el receptor tropomiosina quinasa (Trk) de alta afinidad y el receptor de neurotrofina  p75 (p75^NTR, también conocido como CD271). El p75^NTR pertenece a la familia del receptor del factor de necrosis tumoral e interactúa con una variedad de ligandos y co-receptores para mediar una diversidad de funciones. Después de la activación por ligando, el p75^NTR es clivado proteolíticamente por la γ-secretasa para generar el dominio intracelular (ICD) que es  responsable de señalización específica. La heterodimerización de p75^NTR con Trk incrementa la afinidad de la interacción NT/Trk y por lo tanto la funciones sobre el crecimiento y la supervivencia.  Adicionalmente, la pro-NT se une al complejo sortilina-p75 ^NTR e inicia la señalización de muerte celular. El ICD puede operar independientemente de los otros co-receptores y la actividad funcional del p75^NTR depende de su localización subcelular, la localización final del fragmento y con quienes está asociado. El p75^NTR interactúa con una variedad de proteínas que a su vez determinan la ruta de señalización intracelular. Estas interacciones le permiten al p75^NTR un rol flexible pero crucial en la regulación de múltiples actividades en la célula.

En el sistema nervioso periférico, la supervivencia  de las neuronas sensoriales y simpáticas  depende grandemente de la producción de NT por los órganos inervados. La sobreexpresión de NGF en la piel determina incrementos de la inervación sensorial. La producción de NGF es proporcional a la densidad de inervación y es transportado retrógradamente al cuerpo de la neurona donde regula su mantenimiento. También en la piel, los receptores Trk funcionan como mediadores del incremento de la supervivencia provocado por NT, mientras el p75^NTR promueve la muerte celular  de las neuronas sensoriales y simpáticas. Los ratones con mutación del gen que codifica al p75^NTR exhiben una marcada disminución de la inervación cutánea sensorial asociada con el desarrollo  de úlceras en las extremidades distales, lo que indica un rol crítico del p75^NTR en la supervivencia y las funciones de las neuronas sensoriales. En la piel humana, la intensidad de la inmunoreactividad de p75^NTR en nervios sensoriales  es mayor en las  áreas donde el p75NTR es regulado hacia arriba en las células. Más aún, el p75^NTR  aumenta significativamente en las fibras sensoriales en las condiciones  en las que los keratinocitos expresan altos niveles de NGF.

Las NT y sus receptores, además del rol clásico en el mantenimiento de las neuronas, poseen funciones fuera del sistema nervioso. Muchas células no neuronales expresan receptores de NT y responden al estímulo NT, lo cual implica para estas sustancias neurales un rol de factores de crecimiento y mediadores  de diversas condiciones fisiológicas y patológicas. Sin embargo, la función de la señal p75^NTR, sola o en combinación con sus co-receptores,  fuera del sistema nervioso aún no está muy clara.

En la actualidad está claro que virtualmente todas las células cutáneas sintetizan y liberan NT y expresan sus receptores. El NGF es producido por los keratinocitos basales y está involucrado en importantes funciones autocrinas. Las otras NT también son detectadas en los keratinocitos donde ejercen actividades similares. Los melanocitos humanos también expresan todas las NT y sus receptores. Estas moléculas y sus receptores juegan roles críticos en la melanogénesis y la producción de melanina. Esto es apoyado por la demostración que  el NGF rescata a los melanocitos de la apoptosis y estimula su migración y dendricidad. Un estudio reciente demuestra que el NGF incrementa la melanogénesis  y juega un rol clave en la patogénesis del melasma. Las NT y en particular el p75^NTR son expresadas en células de la cresta neural, precursoras de melanocitos. Por otra parte, las NT estimulan a los fibroblastos, una de las células más importantes involucradas en la reparación de las heridas. Los miofibroblastos producen todas las NT y sus receptores. Trk y p75^NTR median la proliferación, diferenciación y migración de fibroblastos. Adicionalmente, NGF o BDNF incrementan la fuerza en fibroblastos humanos. El NGF aumenta el número de mastocitos en los tejidos, hay un íntimo contacto entre nervios y mastocitos para formar la “unidad mastocito-nervio” que juega un rol clave en procesos fisiológicos y patológicos, en particular la dermatitis atópica.  Altos niveles de NT-3son expresados en los mastocitos de la dermatitis atópica y el p75^NTR es inducido en mastocitos atópicos lesionados. Estos hallazgos indican fuertemente la presencia de una compleja red NT en la piel responsable de funciones autocrinas y paracrinas.

Las NT y sus receptores están involucrados de una manera compleja en la morfogénesis del folículo piloso. En concordancia con los roles opuestos de los dos receptores NT, la interacción  NGF/TrkA promueve un rol de soporte, mientras la interacción proNGF/p75^NTR está asociada con un efecto promotor. Más aún, el NGF, pero no el BDNF, acelera el desarrollo del folículo piloso. Por otra parte, el BDNF inhibe la elongación del folículo piloso. La expresión de NGF también se observa en keratinocitos de folículos pilosos humanos con importantes implicaciones para la morfogénesis.  La proteína p75^NTR exhibe fluctuaciones dependientes del ciclo del cabello en el cuero cabelludo e induce involución vía apoptosis del folículo piloso.

La homeostasis epidérmica está basada en un fino balance entre proliferación, diferenciación y apoptosis de keratinocitos. La regeneración epidermal es activada por “stem cells” que son de ciclo lento y poseen capacidad de auto-renovación. Las stem cells de keratinocitos (KSC) residen en la capa basal y generan células transitorias amplificadas (TA) que experimentan un número limitado de divisiones antes de su diferenciación terminal. La psoriasis es una dermatosis mediada por células inmunes que provocan las alteraciones de la homeostasis epidermal y se caracteriza por hiperproliferación, diferenciación anormal y resistencia a la apoptosis de los keratinocitos, lo cual resulta en excesivo engrosamiento de la epidermis, característica clave de la placa psoriática. En la epidermis humana, la diferenciación comienza cuando ocurre la transición  de células KSC a células TA.

Los keratinocitos normales sintetizan y secretan todas las NT y expresan sus receptores. El NGF es expresado predominantemente en las KSC, mientras el TrkA  se localiza únicamente en los keratinocitos basales. Por otra parte, el p75^NTR es expresado en una subpoblación de keratinocitos basales. Los niveles de NGF aumentan en el tejido psoriático y los keratinocitos. El receptor TrkA es sobreexpresado  a través de las capas de la epidermis en la piel psoriática, mientras la expresión de p75^NTR desaparece completamente en la epidermis psoriática. Estos hallazgos son consistentes con el concepto general de efectos opuestos de Trk y p75^NTR en el sistema nervioso. NGF o NT-3 estimulan el crecimiento de los keratinocitos. Las NT actúan como mitógenos a través de su receptor de alta afinidad. En este contexto, el K252, un alcaloide natural que bloquea la fosforilación de Trk, inhibe las funciones NT y previene la proliferación de keratinocitos inducida por NGF. En línea con el incremento en la expresión de Trk y NGF en la psoriasis, el tratamiento tópico con K252 mejora la psoriasis en piel humana. En la psoriasis, la apoptosis de kearatinocitos disminuye espontáneamente. El NGF endógeno actúa como un factor de supervivencia para los keratinocitos humanos a través del receptor Trk, dado que el K252  induce la muerte en estas células, manteniendo niveles constantes de la proteína anti-apoptosis Bcl-2. Más aún, el NGF protege a los keratinocitos de la apoptosis inducida por rayos ultravioleta B previniendo el clivaje de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa. Estos datos apoyan la noción que las NT y los receptores Trk median las actividades de proliferación y supervivencia en keratinocitos humanos. Los procesos mitóticos y apoptóticos anormales mediados por las NT provocan una homeostasis epidermal desbalanceada que resulta en el excesivo engrosamiento epidermal que se observa en la psoriasis.

La ausencia de p75^NTR y el incremento en la expresión  de Trk en la epidermis psoriática apoya la hipótesis que un desbalance de receptores NT podría jugar un rol importante en las alteraciones de la homeostasis epidermal en la psoriasis. En la piel humana normal, la unión de p75^NTR con ligandos apropiados media la apoptosis de keratinocitos. En efecto, el amiloide β, capaz de unirse directamente al p75^NTR, activa la caspasa 3 solamente en keratinocitos que expresan receptor NT de baja afinidad. Adicionalmente, BDNF o NT-4,  inducen apoptosis en keratinocitos humanos solamente a través del p75^NTR. En el sistema nervioso, cuando son expresados ambos receptores NT, las NT se unen al complejo Trk/p75 para mediar la supervivencia neuronal. Por otra parte, en los keratinocitos humanos normales, donde son expresados ambos receptores NT, la señal  p75^NTR puede ocurrir independientemente de la señal Trk. Esto está en línea con estudios en tejidos epiteliales no neuronales. Por ejemplo, el BDNF induce apoptosis en tejido epitelial gingival  vía p75^NTR. Estos hallazgos indican que el p75^NTR  se opone a las acciones proliferativas y de supervivencia de los receptores Trk, contribuyendo  a la homeostasis epidermal normal. 

El p75^NTR es expresado predominantemente en la subpoblación de keratinocitos rica en células TA. Las células TA, p75^NTR positivas, exhiben una alta capacidad proliferativa  y una mayor eficiencia formadora de colonias  en comparación con las células p75^NTR negativas. Por otra parte, la epidermis humana reconstruida derivada de células TA p75^NTR positivas  expresa marcadores de diferenciación temprana. Esto indica que el p75^NTR identifica a una población  de células TA tempranas, la cual ha sido detectada en el folículo piloso y en la epidermis interfolicular y que parece ser crítica en las primeras etapas del proceso de diferenciación. La proteína p75^NTR  que ejerce sus actividades en el límite entre las células KSC y TA podría funcionar como un disparador temprano de la diferenciación de los keratinocitos. En efecto, el silenciamiento de p75^NTR  previene la diferenciación de keratinocitos inducida por Ca²⁺ y convierte las células TA en células con fenotipo KSC. Más aún, la sobrexpresión de p75^NTR en células  KSC resulta en una subpoblación de keratinocitos con las características de células TA. Estos datos indican que el p75^NTR podría actuar como una proteína “switch on-off” que regula críticamente la transición y diferenciación de la progenie KSC en la epidermis humana.

La excesiva expansión del compartimento de células TA ha sido descrita en la piel psoriática donde un defecto en la subpoblación de células TA subyace a las anormalidades epidermales observadas en la enfermedad. Adicionalmente, las células TA son más avanzadas en su ciclo de vida que su contraparte normal. Los niveles de p75^NTR están significativamente reducidos en las células TA psoriáticas y la carencia de p75^NTR subyace a la reducción de apoptosis de los keratinocitos psoriáticos, mientras la sobreexpresión de p75^NTR restaura su susceptibilidad a la apoptosis. Estos hallazgos sugieren que las alteraciones de las células TA en la psoriasis son debidas, al menos en parte, a un defecto en el p75^NTR. Dado que el p75^NTR juega un rol crítico en la diferenciación temprana de los keratinocitos, se especula que los defectos intrínsecos en la epidermis psoriática ocurren en las células TA tempranas donde la ausencia de p75^NTR provoca  alteración de la homeostasis epidermal. Está  demostrado que cuando los keratinocitos salen del nicho pueden experimentar diferenciación o muerte celular programada.

En conclusión, además de su rol clásico en la inervación de la piel, las NT y sus receptores constituyen una compleja red cutánea con actividades autocrinas y paracrinas. Hay evidencia que, en el contexto de la red NT de la piel, el p75^NTR es un actor principal en condiciones fisiológicas y patológicas. El p75^NTR se contrapone a las actividades proliferativas y de supervivencia del receptor Trk a través de la inducción de apoptosis de los keratinocitos.  Adicionalmente, el p75^NTR identifica una población de keratinocitos TA y juega un rol crítico en la transición de KSC a su progenie así como en la diferenciación epidermal. El p75^NTR está ausente en las células TA psoriáticas, lo cual convierte a estas células en resistentes a la apoptosis.

Fuente: Pincelli C (2017). P75 neurotrophin receptor in the skin: beyond its neurotrrophic function. Frontiers in Medicina 4:22. 

Dihidrotestosterona en próstata y piel

En 1968, Brochosky y  Wilson publicaron los primeros dos trabajos sobre la dihidrotestosterona (DHT). Posteriormente, Wilson y Col. demostraron que la 5α reducción  de testosterona en DHT es esencial para  el desarrollo genital fetal masculino y el desarrollo prostático. A partir de esos trabajos, la DHT ha sido reconocida como uno de los tres principales esteroides sexuales en hombres conjuntamente con la testosterona y el estradiol. La testosterona es un esteroide sexual que actúa como una hormona en hombres (y mujeres). La deficiencia en la secreción de testosterona por los testículos resulta en bajas concentraciones plasmáticas, pérdida de masa muscular y disminución de la eritropoyesis. Algunos de los efectos de la deficiencia de testosterona como  pérdida de masa ósea  o incremento de masa grasa resultan de la carencia de sustrato para la aromatización local de testosterona a estradiol, pero estos efectos en última instancia son debidos a bajas concentraciones plasmáticas de testosterona.

Las formulaciones exógenas de testosterona  incrementan las concentraciones plasmáticas de DHT por arriba de las concentraciones fisiológicamente normales. Un aspecto primario de las concentraciones suprafisiológicas de DHT es el potencial riesgo de enfermedad prostática (hiperplasia prostática benigna y cáncer de próstata). Un riesgo menor es la alopecia androgénica. Los inhibidores de la 5α-reductasa  son usados para tratar la hiperplasia prostática benigna  y la alopecía androgénica y (más controversialmente) pueden ser efectivos en la quimioprevención del cáncer de próstata. El silogismo es el siguiente: “si los inhibidores de la 5α-reductasa que reducen la DHT plasmática  son útiles en el tratamiento (o prevención) de estas enfermedades, entonces las concentraciones plasmáticas suprafisiológicas de DHT  podrían incrementar la incidencia de estas enfermedades”.

En hombres eugonadales sanos,  la próstata sintetiza DHT a partir de la testosterona circulante que difunde en la próstata como sustrato. Adicionalmente, la próstata también produce DHT directamente a partir de progestinas (17-hidroxipregnenolona y 17-hidroxiprogesterona) en una serie de etapas con varios intermediarios, incluyendo 5α-androstano-3α, 17β-diol y eventualmente DHT. En una tercera ruta, la dehidroepiandrosterona (DHEA) y el sulfato de DHEA de las glándulas suprarrenales pueden ser convertidos en varias etapas  directamente en DHT o en testosterona y posteriormente en DHT. En hombres normales, la producción local de DHT por la próstata  resulta en concentraciones  que son 10 veces mayores que las concentraciones plasmáticas. La disminución farmacológica de las concentraciones plasmáticas de testosterona  a niveles asociados con la castración  resulta en una disminución de las concentraciones prostáticas de DHT, las cuales aún en estas condiciones son 20 veces mayores que las concentraciones plasmáticas de DHT. Como resultado de las rutas prostáticas de producción de DHT, disminuciones modestas en la testosterona plasmática no cambian la concentración prostática normal de DHT.

Dos estudios de hombres eugonadales reportan que la administración exógena de testosterona (en dosis para tratamiento de hipogonadismo) aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de DHT (aproximadamente dos o tres veces), pero este incremento no afecta la concentración prostática de DHT. La administración de DHT suficiente para incrementar siete veces la concentración plasmática de DHT tampoco afecta la concentración prostática de DHT.

Colectivamente, estos datos indican que la próstata auto-regula las concentraciones de DHT independientemente de las concentraciones plasmáticas de DHT. En un rango de bajo a normal alto de concentraciones plasmáticas de testosterona, las concentraciones prostáticas de DHT se mantienen estables. Dosis altas de testosterona podrían no afectar la concentración prostática de DHT a través de difusión pasiva y la concentración plasmática de DHT podría  no exceder la concentración prostática de DHT que normalmente es diez veces mayor que la concentración circulante de DHT. Sin embargo, dosis muy altas de testosterona podrían elevar la concentración prostática de DHT al proporcionar más sustrato para la síntesis de DHT.

La piel sintetiza DHT a partir de testosterona, a través de una 5α-reductasa diferente a la prostática, y hay poca correlación entre la concentración circulante de DHT y la concentración en la piel en hombres o mujeres. Aunque los inhibidores de la 5α-reductasa son efectivos en el tratamiento de la alopecia andrógenica masculina, la DHT no parece tener un rol primario en la patogenia de la alopecia y el acné masculinos o femeninos. Los polimorfismos en el receptor de andrógenos (AR) y las diferencias en las concentraciones de AR y enzimas que convierten esteroides son los principales contribuyentes de la alopecia masculina. No hay correlación entre concentración plasmática de DHT  y la alopecia androgénica  o el acné. La evidencia clínica apoya esta observación.

Entonces, la DHT actúa de manera paracrina, independientemente de su concentración circulante, en dos de sus principales blancos en el adulto: próstata y piel. Es posible, sin embargo, que la DHT pueda tener efectos específicos de manera endocrina. Aunque la DHT se une al mismo AR de la testosterona, la DHT tiene efectos fisiológicos diferentes a los de la testosterona debido a diferencias en la afinidad del receptor y en la interacción con el AR. Las concentraciones circulantes de DHT pueden tener efectos directos sobre tejidos distintos a la próstata y la piel. La evidencia acumulada sugiere que la DHT puede modular directamente la función sexual, pero al mismo tiempo  es insuficiente para concluir que la DHT tiene efectos clínicamente significativos sobe una variedad de funciones, incluyendo la salud cardiovascular, la función cognitiva, la función inmune, la eritropoyesis y el metabolismo de glucosa y lípidos.

La administración de DHT resulta en la supresión de testosterona y estradiol (vía retroalimentación en el eje hipotálamo-hipófisis-gónada) y la supresión de la producción endógena de DHT también afecta la producción de testosterona y estradiol. La administración de inhibidores de la 5α-reductasa  suprime la producción tisular de DHT y la concentración circulante de DHT, pero incrementa las concentraciones circulantes y tisulares de testosterona y estradiol. Los datos de los estudios sobre inhibidores de la 5α-reductasa  indican que la DHT no parece ser necesaria para los efectos directos de la testosterona sobre la función muscular y la eritropoyesis y los efectos indirectos (vía aromatización a estradiol) sobre hueso y tejido adiposo. La supresión  de las concentraciones circulantes y tisulares de DHT está asociada con disminución en la líbido y la función eréctil en algunos hombres y una pequeña disminución en la concentración promedio de espermatozoides.

La administración de altas dosis de DHT mantiene la mayoría de los efectos androgénicos de la testosterona exógena en hombres con insuficiencia de andrógenos con excepción de la libido y la densidad mineral ósea. La DHT exógena suprime marcadamente las concentraciones plasmáticas de testosterona y estradiol, incrementa la eritropoyesis y disminuye la masa grasa, pero no afecta el volumen prostático.

En conclusión, la DHT es principalmente una hormona paracrina. Las concentraciones circulantes de DHT tienen poca relación con las concentraciones de DHT en próstata y piel. Los cambios en las concentraciones plasmáticas de testosterona tienen poco efecto sobre las concentraciones prostática de DHT.

Fuente: Anawalt BD (2017). Is dihydrotestosterone a classic hormone? Endocrine Reviews 38: 170-172.

Acciones de la urotensina II

El sistema urotensinérgico ha sido relacionado con numerosos estados fisiopatológicos, incluyendo ateroesclerosis, insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial, pre-eclampsia, diabetes, enfermedad renal y lesiones vasculares cerebrales. A finales de los años de la década de 1960, Bern y Lederis asignaron el nombre “urotensinas” a una serie  de péptidos biológicamente activos aislados  del sistema neurosecretor urofisis del pez teleósteo Gillichthys mirabilis. Entre estos péptidos, la urotensina II (UII) fue caracterizada a través de su capacidad para estimular células de músculo liso. La presencia de UII fue descubierta en el cerebro del tetrápodo Rana ridibunda, dos décadas después. Por otra parte, el gen que codifica a la UII ha sido identificado en varias especies de mamíferos, incluyendo monos y humanos. El neuropéptido UII está compuesto por 11 aminoácidos en primates  (incluyendo Homo sapiens) y 17 aminoácidos en el ratón, con una porción hexapéptido en el C-terminal formada por puente disulfuro covalente, la cual se ha conservado durante la evolución.  Todas las secuencias de aminoácidos  de UII identificadas hasta el presente corresponden a la parte C-terminal de su precursor. En humanos, la secuencia de prepro UII se expresa en dos isoformas: isoforma a de 139 aminoácidos e isoforma b de 124 aminoácidos. Las dos isoformas son idénticas en los últimos 97 aminoácidos pero difieren en su extremo N-terminal. El péptido UII maduro resulta de la proteólisis  de la preproproteína en el sitio tribásico KKR por una enzima convertasa específica (UCE). El estudio sobre la conversión de un fragmento C-terminal de 25 aminoácidos de la preproproteína a péptido maduro, revela que la endopeptidasa furina y la serina proteasa, tripsina, pueden actuar como UCE intracelular y extracelular, respectivamente. Este clivaje enzimático es necesario para conferir actividad biológica a la UII. En 2003, un péptido similar  a UII, péptido relacionado con urotensina II (URP) fue detectado en el cerebro  de rata y ratón. Hay 54% de homología en  URP de humano y rata y 47% de homología entre humano y ratón.

La UII y el URP están ampliamente distribuidos en los sistemas cardiovascular, renal y endocrino. En humanos, los niveles de expresión más altos  de UII se encuentran en el miocardio, las aurículas y los ventrículos. A nivel vascular, la presencia de prepro UII ha sido demostrada en la red arterial, principalmente en aorta abdominal, arteria pulmonar y arteriolas. Por el contrario, la UII está casi ausente en la red venosa con la excepción de las venas safena y umbilical. Varios estudios reportan que el riñón es un sitio importante de producción de UII en humanos. El péptido es particularmente abundante en células epiteliales glomerulares, túbulos contorneados y túbulos colectores. La UII también es expresada en glándulas endocrinas como páncreas y glándula suprarrenal en humanos y roedores. La expresión de prepro URP es predominante en gónadas y placenta de humanos. El URP también es expresado en riñón, ventrículos y miocardio. La expresión de los dos péptidos se extiende a bazo, timo, hígado, estómago e intestinos. En el sistema nervioso central (SNC), la UII está asociada principalmente con las motoneuronas del núcleo hipogloso del tallo cerebral y el asta ventral de la médula espinal. Esta subpoblación neuronal también expresa fuertemente UII en los núcleos de los nervios abducens, facial, trigémino e hipogloso en rata, ratón y humano. El URP está presente en los cuerpos celulares  de neuronas de la región preóptica y en fibras de la eminencia media y el órgano vasculoso de la lámina terminalis, la cual está involucrada en la termorregulación. En humanos, los niveles circulantes  de UII y/o URP son mayores en pacientes con insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial o ateroesclerosis.

El receptor UT fue descubierto y clonado en 1995 en extractos  de tejido sensorial de rata. Este receptor acoplado a proteína G fue llamado similar a neuropéptido del epitelio sensorial y GPR14. Mientras un equipo de investigación identificaba al péptido UII como ligando endógeno del GRP14 humano, otros equipos corroboraban la existencia de UII/GPR14 en varias especies. Actualmente GPR14 es llamado receptor UII o UT por la International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR). La presencia de cantidades sustanciales de UT ha sido detectada en miocardio, aurículas y ventrículos en ratón y humano. A nivel vascular, la presencia de UT ha sido detectada en aorta torácica, arteria pulmonar y arterias coronarias. Adicionalmente, el UT es fuertemente expresado en el riñón de rata y humano. El UT también es expresado hipófisis, páncreas y glándula suprarrenal en humanos, monos y ratones. El SNC expresa UT abundantemente en tallo cerebral y médula espinal. El UT está asociado con vasos sanguíneos cerebrales  y es expresado principalmente en las células endoteliales de los microvasos. También ha sido detectado en neuronas y en una subpoblación de astrocitos en tallo cerebral e hipotálamo.

La distribución de UT y sus ligandos endógenos ha provocado que varios grupos investiguen  los efectos  del UT en el sistema cardiovascular. La UII induce vasoconstricción dosis dependiente en anillos de la aorta de rata, conejo, macaco o humano. Este efecto se observa con dosis tan bajas de UII que muchos investigadores consideran a este neuropéptido como el compuesto vasoactivo más potente que existe en la naturaleza. Por ejemplo, en ratas, la UTII es 660 y 16 veces más potente que la serotonina y la endotelina, respectivamente. Esta actividad vasoconstrictora está relacionada primariamente con la movilización de calcio en el citoplasma. El Ca²⁺ reclutado por el UT deriva parcialmente de un “pool” intracelular a través de la activación de receptores sensibles  a inositol trifosfato (IP₃) y parcialmente de un pool extracelular  vía canales de Ca²⁺ tipo L. El Ca²⁺ activa  a la calmodulina que a su vez activa a la quinasa de miosina de cadena liviana, responsable de la fosforilación de MLC2 y la contracción de la actomiosina. Otras rutas de señalización intracelular involucradas en la actividad contráctil de la UII son PKC/ERK y RhoA/ROCK. Sin embargo, cuando UII y URP se inyectan IV en ratas anestesiadas, provocan una lenta y prolongada disminución de la presión arterial debida a vasodilatación. Por el contrario, la administración crónica de UII a estos animales no tiene ningún efecto. En primates, la administración IV de UII ejerce una fuerte vasodilatación, responsable de colapso cardiovascular y paro cardiaco en altas dosis. En humanos, los resultados son controversiales pues la inyección IV de UII provoca vasoconstricción local o ningún efecto. La sobreexpresión de UII, URP y UT ha sido reportada en el corazón de ratas  y humanos con insuficiencia cardiaca, con una correlación entre el nivel plasmático de UII y la disfunción cardiaca. Las investigaciones sugieren que la UII podría participar más en los procesos de remodelación tisular  durante el curso de la enfermedad vascular que en funciones vasculo-motoras tónicas. Esta hipótesis es reforzada por la ausencia de modificación del tono vascular y el aparecimiento de ateroesclerosis en ratones UII “knockout”.

En la remodelación tisular, el sistema urotensinérgico ejerce efectos promotores de mitosis sobre diversos tipos de células y funciones hipertróficas solamente sobre los miocitos cardiacos. La activación de la ERK es un elemento central de estos efectos. Varias rutas de señalización  que provocan la activación de ERK y proliferación, supervivencia o hipertrofia celular han sido descritas en la literatura. Una de estas rutas involucra la transactivación del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR). A menudo, esto depende de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) por una NADPH oxidasa activada por UT. Las ROS mitigan la inhibición ejercida por la tirosina fosfatasa que contiene homología src 2 (SHP-2) sobre el EGFR, permitiendo la transducción de la señal mitogénica. Este fenómeno de transactivación también puede ser desencadenado por la activación de una desintegrina y metaloproteinasa (ADAM) que cliva al precursor de EGF, el factor de crecimiento similar a EGF unido a heparina y libera al ligando de EGFR.

La presencia de UT en la superficie de células inmunes ha sido demostrada en algunos estudios. La UII actúa como quimioatrayente para monocitos humanos e induce la extravasación de plasma en ratas y ratones. Las señales pro-inflamatorias como factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), lipopolisacárido (LPS) o interferón-γ (IFN-α) promueven la expresión de UT, mientras la UII induce la secreción de citoquinas como interleuquina-6 (IL-6) en cardiomiocitos humanos. Más aún, la UII favorece la actividad de la acetil-coenzima A acetiltransferasa en monocitos humanos. En células de músculo liso de arterias coronarias, la UII incrementa la síntesis de marcadores pro-inflamatorios. Por otra parte, la expresión de UT en leucocitos humanos, especialmente monocitos y células  NK es estimulada por LPS y requiere NF-κB. Estos datos indican que la UII está involucrada en la respuesta inmune y participa en la producción de citoquinas y la promoción de infiltración de células inmunes.

La UII ejerce un efecto estimulador sobre la migración celular. La ruta de señalización Rho/ROCK juega un rol importante en los efectos de la UII sobre la migración de fibroblastos y células progenitoras endoteliales de rata y monocitos de humano. En el último caso, la UII es un factor quimiotáctico que actúa en la reorganización  de la actina del citoesqueleto. La expresión de UT a nivel endotelial asociada con los efectos pro-migración y mitóticos de UII, sugiere que el sistema urotensinérgico está involucrado en la angiogénesis. La primera evidencia del efecto proangiogénesis  de la UII fue la demostración que la UII provoca la reorganización  o tubulogénesis de células endoteliales de microvasos cerebrales de rata. Los estudios en células endoteliales de vena umbilical humano confirmaron estos datos.  La principal demostración del rol quimiotáctico del sistema UII/UT deriva de estudios con líneas de células cancerosas. La expresión de UII y UT  se observa en numerosas muestras tumorales, especialmente tumores de glándulas adrenales como carcinoma adrenocortical  o feocromocitoma.  La UII estimula la proliferación de células de adenocarcinoma pulmonar in vitro e in vivo. Asimismo, la UII estimula la liberación de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo IL-6, TNF-α y metaloproteínasa de matriz-9 y participa en la infiltración de macrófagos en el tumor. Estudios recientes reportan la expresión de UII y UT en tumores sólidos de colon, vejiga y mama. Dado que los macrófagos han sido asociados con la progresión del tumor, el desarrollo de metástasis y la resistencia al tratamiento, estos hallazgos  sugieren un importante rol de la UII en funciones asociadas con el desarrollo tumoral.

En conclusión, dadas las propiedades quimiotácticas del UT, el sistema UII/UT puede ser considerado como un nuevo sistema quimioquina. Por otra parte, el sistema urotensinérgico parece estar involucrado en la motilidad e invasión de las células cancerosas. Las investigaciones sobre las propiedades pro-inflamtorias y pro-migratorias de la UII nos llevan a pensar que el sistema urotensinérgico podría ser considerado como un nuevo blanco terapéutico en situaciones patológicas que involucran quimioatracción celular.

Fuente: Castel H et al (2017). The G protein-coupled receptor UT of the neuropeptide urotensin II displays structural and functional chemokine features.  Frontiers in Endocrinology 8:76.

Adenosina y acoplamiento neurovascular

El cerebro gasta aproximadamente 80% de su energía  en bombear Na⁺. Esto se debe a que durante los potenciales de acción  y los potenciales excitadores postsinápticos, el Na⁺ entra  a las neuronas  y tiene que ser bombeado hacia fuera  para  mantener por mucho tiempo  los gradientes iónicos transmembrana que permiten las señales eléctricas  por las neuronas.  En la moderna neurociencia, el  acoplamiento neurovascular  impacta sobre las enfermedades degenerativas  y el declive cognitivo relacionado con el envejecimiento. Más aún, las técnicas de imagenología funcional del cerebro como la resonancia  magnética funcional, exploran  indirectamente la actividad cerebral  a partir de imágenes  del flujo sanguíneo  o señales dependientes del nivel de oxigeno sanguíneo.

Un trabajo reciente en este campo usa  un “scan” rápido  de voltametría cíclica (FSCV) para medir los cambios en la concentración de adenosina en el cerebro en tiempo real. A diferencia de la HPLC, en la FSCV, el gradiente químico es reemplazado por  cambios  en el voltaje dependientes de tiempo. El microelectrodo  es “escaneado” rápidamente  a través de un rango de voltajes y las sustancias redox-activas  en la vecindad del electrodo son oxidadas o reducidas en voltajes característicos. El microelectrodo es requerido para oxidar o reducir  estas sustancias  en potenciales particulares. Una ventaja de la FSCV es que permite detectar simultáneamente múltiples compuestos separados por  su reacción con la superficie del microelectrodo en diferentes potenciales. Por ejemplo, con la FSCV es posible detectar simultáneamente adenosina y O₂ en la vecindad del microelectrodo. La adenosina es un agente neuroprotector y su liberación es disparada, entre otros estímulos, por actividad neuronal, cambios en O₂ y glucosa o por estimulación mecánica.

Un estudio con microelectrodo de fibra de carbono colocado en el putamen de ratas anestesiadas reporta la liberación espontanea  transitoria de adenosina. En muchos casos, la liberación de adenosina es seguida rápidamente por incrementos en O₂. En efecto, si la liberación de adenosina es suficientemente grande es seguida por liberación  transitoria de O₂. Dado que la adenosina  es un vasodilatador conocido, un modelo atractivo es que la actividad neural puede causar la liberación transitoria de adenosina que a su vez puede causar incremento del flujo sanguíneo inducido por vasodilatación, lo cual se refleja en la mayor concentración de O₂ medida por el microelectrodo. El 1,3-dipropil-8-ciclopentilxantina, un antagonista específico del receptor de adenosina A₁, no tiene efecto sobre el número  de eventos de liberación de adenosina y O₂ o la amplitud de los eventos de liberación de adenosina asociados con liberación de O₂. Sin embargo, cuando se usa el antagonista del receptor A_2A, 8CH442416 (2-(2-furanil)-7-[3-(4-metoxifenil)propil]-7H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]piramidina-5-amina disminuye el número de eventos de liberación de adenosina y O₂ y se alarga  el tiempo entre eventos de liberación de adenosina y O₂. Es posible que la adenosina liberada por neuronas activas  actúe sobre receptores A_2A presentes en las células endoteliales de los vasos sanguíneos para incrementar localmente el flujo sanguíneo. Entonces, la adenosina, a través de receptores A_2A podría actuar como un acoplador neurovascular para promover un incremento en el flujo sanguíneo  como una función de la actividad neuronal.

Dos aspectos del modelo requieren mayor atención. En primer lugar, ¿por qué la liberación de adenosina es afectada por antagonistas del receptor A_2A? Una posibilidad es que el receptor A_2A constituya una blanco para la posterior  liberación de adenosina, un asa de retroalimentación positiva donde la adenosina promueve su propia liberación. En este contexto, es bien conocida  la facilitación de transportadores de adenosina inducida por receptores A_2A. En segundo lugar, aunque la liberación de adenosina y O₂ es claramente afectada por antagonistas A_2A, la amplitud de liberación de O₂  no es afectada. Un problema para este modelo de acoplamiento neurovascular mediado por adenosina es cómo la adenosina del parénquima cerebral alcanza los receptores A2A en el endotelio. En las arteriolas, consideradas como determinantes claves de la perfusión local del cerebro, la capa de músculo liso forma una barrera entre el parénquima y el endotelio, lo que sugiere que el acceso de la adenosina a los receptores endoteliales debe ser considerablemente lento, lo cual podría retardar aún más la liberación de adenosina y O₂ y por consiguiente prolongar la liberación de O₂. Alternativamente, la adenosina puede actuar sobre los capilares. Sin embargo, dado que las células endoteliales no son contráctiles, el acoplamiento neurovascular podría ocurrir a través de otras células como los pericitos que también regulan el flujo sanguíneo. Un mecanismo alternativo es que el receptor A_2A pueda estar en la capa de células de músculo liso y/o pericitos, lo cual permitiría la producción de otra molécula responsable de la vasodilatación.

En conclusión, la actividad neuronal causa la producción y liberación  de adenosina que dilata los vasos sanguíneos e incrementa el aporte de O₂ a los tejidos. La adenosina puede actuar sobre receptores A_2A al menos en dos puntos: en los vasos sanguíneos para provocar vasodilatación  y sobre las neuronas para aumentar la tasa de producción de adenosina. Aunque estas posibilidades aun requieren más estudio, la introducción de la FSCV para medir los cambios en la concentración de adenosina en tiempo real en el cerebro podría estimular nuevas ideas que sin duda nos ayudarán a entender el acoplamiento neurovascular en el cerebro.

Fuente: Dale N y Sebastiäo AM (2017). Dissecting neurovascular coupling mechanisms: a role for adenosine A_2A receptor. Journal of Neurochemistry 140: 10-12. 

Neuromodulación por BDNF

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es una neurotrófina clásica descubierta en los años de la década de 1950 que actúa  sobre receptores  de neurotrofina TrkB y pan75 (p75^NTR). La señal TrkB provoca un incremento en proliferación y supervivencia, mientras la señal p75^NTR,  aunque menos clara que la TrkB, ha sido asociada con daño celular y apoptosis. El BDNF tiene muchas funciones en el cerebro con efectos significativos sobre la neurogénesis, la sinaptogénesis, la transmisión sináptica y la función cognitiva. Un estudio reciente demuestra que los vasos sanguíneos son fuente de BDNF en el cerebro. El apoyo más fuerte de este hallazgo proviene de la remoción del endotelio de los vasos sanguíneos en cerebro de rata, por perfusión de una solución CHAPS a través de los vasos cerebrales, lo cual resulta en niveles de BDNF aproximadamente 50% menores en corteza e hipocampo en comparación con cerebros no perfundidos. Esto es una dramática disminución considerando que el endotelio constituye solamente un pequeño porcentaje de las células del cerebro e indica un nivel muy alto de producción de BDNF en estas células. Este hallazgo resalta el potencial rol de los vasos sanguíneos en la función cerebral. El BDNF es producido constitutivamente por los vasos sanguíneos en condiciones normales y puede ser aumentado por el ejercicio. La producción de BDNF es preservada a través del árbol cerebrovascular  con vasos cerebrales aislados fraccionados por tamaño desde vasos grandes a capilares pequeños, con niveles similares de síntesis de BDNF.

Los vasos sanguíneos del cerebro son los más especializados en el cuerpo. La barrera hematoencefálica (BHE) permite el control exacto de moléculas que entran y salen del cerebro. La BHE juega un rol crucial en la nutrición del cerebro, nutrientes importantes de la circulación cruzan el endotelio a través de transportadores en las células endoteliales. Sin embargo, los vasos sanguíneos cerebrales carecen de transportadores para neurotrofinas. El control y mantenimiento de la BHE no depende solamente del endotelio, sino también de los pericitos en la membrana basal alrededor de las células endoteliales. Los pericitos proporcionan soporte trófico para las células endoteliales y tiene un rol crucial en el mantenimiento  de la integridad  de la BHE donde controlan la transcitosis a través de estas células. Los astrocitos que rodean al endotelio también controlan la función endotelial  y son importantes en el acoplamiento cerebro-vascular. Esto conceptualiza la unidad cerebro-vascular, la cual comprende al endotelio con las células de soporte como pericitos y astrocitos y establece un enlace entre endotelio y neuronas. El control neural sobre el flujo sanguíneo microvascular es el que ha sido estudiado  más detalladamente. El control de la hiperemia o flujo sanguíneo aumentado no depende solamente del control directo de las neuronas, sino también de los astrocitos. El acoplamiento cerebro-vascular permite que las glías y las neuronas reciban un aporte adecuado de sangre e involucra a neurotransmisores como el glutamato.  El acoplamiento cerebro-vascular funciona  a través de neuronas (y la consiguiente producción de óxido nítrico, NO) y astrocitos para mediar el acoplamiento sangre-flujo.

Los estudios sobre el rol del BDNF cerebrovascular se han limitado principalmente a su función sobre neuronas de la zona subventricular (ZSV). El BDNF proporciona soporte trófico para las neuronas del recién nacido y guía la migración de células precursoras  desde la ZSV al bulbo olfatorio. Un estudio reciente demuestra que después de un trauma, las neuronas nuevamente formadas cambian su ruta normal  de migración al bulbo olfatorio y migran al área dañada para reemplazar las células muertas o dañadas. Esta migración de neuroblastos también depende del BDNF producido por células vasculares, principalmente células endoteliales, en el área dañada. Otra neurotrófina, NT-3,  producida por el endotelio, también tiene un rol en la ZSV. La NT-3 es producida por células endoteliales de los vasos sanguíneos que proporcionan soporte a la ZSV  y el plexo coroideo adyacente. La síntesis de NT-3 promueve quiescencia en las stem cell neuronales  en contraste con el BDNF que promueve la migración. El BDNF vascular ha sido asociado con funciones en una pequeña parte del cerebro donde ocurre  neurogénesis, pero el hallazgo  de los vasos sanguíneos como fuente de BDNF sugiere que puede tener roles importantes en otras áreas del cerebro. 

Los niveles de BDNF manejan la producción de NO  en el endotelio. Estudios recientes reportan que el ejercicio puede incrementar la neurogénesis en el cerebro. Sin embargo, el mecanismo que subyace a la neurogénesis inducida por ejercicio no está claro. Por otra parte, el ejercicio físico incrementa marcadamente los niveles de BDNF y NO en los vasos sanguíneos cerebrales. Más aún, el incremento en BDNF  se correlaciona con la forma fosforilada de  la eNOS  en los vasos sanguíneos. Una relación similar entre BDNF y producción de NO en las células endoteliales ha sido reportada en ratas con hipertensión espontánea.  Otro estudio reporta  que la exposición de microvasos aislados a  un potente donador de NO (gliceril trinitrito) resulta en un marcado incremento en BDNF, lo cual proporciona soporte adicional para la producción vascular de BDNF mediada por NO.

Las neurotrofinas son potentes moléculas con un potencial uso en enfermedades neurológicas. Sin embargo, la carencia de transportadores de neurotrofinas junto con la naturaleza soluble en agua de estas moléculas, resulta en una pobre penetración de neurotrofinas  a través de la BHE. Muchos estudios “bypassing” la BHE mediante la infusión de neurotrofinas en el líquido cerebro-espinal, pero a menudo esto resulta en concentraciones desbalanceadas en el cerebro, con altas concentraciones alrededor de las áreas de infusión  y dosis subterapéuticas en áreas distantes. Los datos actuales producen un cambio conceptual en las terapias basadas en BDNF, con los vasos sanguíneos como blanco y el endotelio como modulador de los niveles de BDNF en el cerebro. Una cantidad significativa de BDNF se encuentra en la sangre cuyos niveles aumentan con el ejercicio, pero la fuente celular del BDNF sanguíneo sigue siendo un enigma. Aunque algunos estudios proponen que los megacariocitos, los precursores de las plaquetas en la médula ósea,  sintetizan y contribuyen a los niveles sanguíneos de BDNF, los hallazgos actuales sugieren que los vasos sanguíneos cerebrales también podrían contribuir a los niveles  sanguíneos de BDNF. Actualmente, hay una mayor apreciación de un componente vascular de los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer. Los cambios cerebrovasculares en la producción de BDNF en estas enfermedades sugieren un elemento vascular de estos trastornos neurodegenerativos.

En conclusión, los vasos sanguíneos son uno de los principales productores de BDNF en el cerebro. El BDNF vascular está asociado con funciones en áreas cerebrales donde ocurre neurogénesis. El ejercicio físico incrementa los niveles de BDNF y NO en los vasos sanguíneos cerebrales. Los niveles de BDNF disparan la producción de NO en los vasos sanguíneos cerebrales. A su vez, la producción vascular de BDNF es mediada por NO.

Fuente: Ek CJ (2017). Neuromodulation by cerebrovasculature BNDF: is it much greater than we think? Acta Physiologica 219: 709-711.

Lípidos en el cerebro

El sistema nervioso central (SNC) es un contribuyente  importante en la regulación del metabolismo sistémico y el balance de lípidos.  En el SNC, el estatus nutricional del cuerpo está constantemente regulado por regiones sensibles  a energía, como el hipotálamo. Los núcleos  hipotalámicos   ventromedial (HVM), arcuato (ARC), dorsomedial (HDM) y paraventricular (NPV), integran señales para generar respuestas periféricas, incluyendo cambios en la conducta alimenticia, movilización de combustibles, utilización de energía y almacenamiento de energía.  Estos núcleos detectan nutrientes y factores endocrinos regulados nutricionalmente (insulina, grelina, melanocortina (MC) y leptina) para regular la alimentación y el balance energético.

Los lípidos son componentes esenciales de la estructura y función del cerebro. En efecto, el cerebro tiene el segundo mayor contenido de lípidos después del tejido adiposo, los lípidos constituyen 50% del peso seco del cerebro. Sin embargo, a diferencia del tejido adiposo que almacena ácidos grasos (AG) como triglicéridos para su posterior utilización y movilización a otros tejidos metabólicos, el cerebro utiliza principalmente lípidos acilados para generar fosfolípidos para las membranas celulares. La composición de AG del cerebro es única y es rica en AG poliinsaturados de cadena larga (LC-PUFA), particularmente ácido araquidónico (AA), ácido eicosapentanoico y ácido docosahexanoico (ADH). Aunque algunos AG pueden ser sintetizados de novo, los AG esenciales deben ser transportados  de la circulación periférica al cerebro. Contrario a lo establecido en las teorías previas, los datos recientes sugieren que se trata de un proceso dinámico, con 8% de LC-PUFA recambiados activamente cada día por AG derivados del plasma. Varios estudios han demostrado que loa AG son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) y entrar en las neuronas. La albumina puede ser importante en este proceso. Cómo entran los AG  en el cerebro es una pregunta fundamental aún sin respuesta. No obstante, varios estudios aportan luces sobre el rol de transportadores de AG en este proceso. Las proteínas transportadoras de AG localizadas en la membrana (FATP1 y FATP4) parecen ser el medio de transporte de AG predominante en la BHE en humanos y roedores, mientras la traslocasa/CD36 juega un rol prominente en el transporte de AG  a través de las células endoteliales de los microvasos cerebrales humanos. Más aún, la proteína ligadora de AG 5 (FABP5) localizada en el citosol  tiene una importante función en el transporte de AG en células microvasculares del cerebro. Por otra parte, es posible que algunos transportadores tengan especificidad hacia AG particulares. Por ejemplo, el principal facilitador de la familia d2a, el cual es expresado exclusivamente en el endotelio de la BHE transporta selectivamente ADH en la forma de lisofosfatidilcolina, un fosfolípido parcialmente hidrolizado.

La captación neuronal de AG es un proceso pobremente entendido. Sin embargo, es posible  que una vez que los AG  atraviesan la BHE, los transportadores de AG puedan jugar  un rol clave en la captación de AG en las neuronas. Específicamente, importantes estudios demuestran que las neuronas de HVM y ARC responden al ácido oleico (AO, C18:1 n-9) y que esta respuesta se pierde cuando son depletadas de CD38. Como el CD38 es un sensor de lípidos, es posible que otros sensores de lípidos involucrados en la quimiorecepción de AG de cadena larga (LCFA)/AG omega-3 (ω-3 AG), como el GPR120 también estén involucrados. Sin embargo, aunque el GPR120 es funcionalmente activo en neuronas hipotalámicas y es mediador de las acciones anti-inflamatorias del ω-3AG, DHA, su rol como sensor de lípidos neuronales no ha sido determinado. Adicionalmente, la FABP3, localizada en neuronas, facilita la captación de AA pero no la captación y el tráfico de ácido palmítico  (C16:0) en “pooles” de lípidos específicos del cerebro. Por otra parte, las neuronas reciben apoyo metabólico  de las células gliales en una variedad de formas. Más aún, el metabolismo de lípidos en los astrocitos juega un rol clave porque la oxidación de AG ocurre predominantemente en los astrocitos. Cuando los niveles de AG aumentan como en el caso de una dieta rica en grasas, la oxidación de lípidos mediada por astrocitos  resulta en elevados niveles de cuerpos cetónicos en el cerebro. Por el contrario, los cambios en la abundancia de cuerpos cetónicos en regiones sensibles a energía del hipotálamo son capaces de modificar la homeostasis energética.

Los astrocitos pueden jugar un rol clave en la regulación del balance energético como sensores de  AG de cadena larga como señales metabólicas. Por ejemplo, los astrocitos hipotalámicos, a diferencia de los astrocitos corticales tienen una alta capacidad para la oxidación de AG de cadena larga y este flujo puede ser dependiente de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). Los astrocitos expresan muchos de los transportadores de AG, incluyendo FATP1, FATP4 y CD36. Más aún, la proteína ligadora de AG 7 (FABP7) es importante para la homeostasis de lípidos astrocito-neurona. Los astrocitos también son cruciales para la regulación  de la homeostasis de colesterol en las neuronas. El colesterol es un componente esencial  de la fisiología neuronal y es regulado independientemente en el cerebro debido principalmente a la existencia de la BHE. Por otra parte, los astrocitos son un sitio de síntesis y ensamble de lipoproteínas en el cerebro. De particular importancia, la apoproteína E (ApoE) es altamente expresada en el cerebro. Las lipoproteínas que contiene ApoE tienen varias funciones. Por ejemplo, las HDL que contiene ApoE son secretadas por los astrocitos  y tomadas por las neuronas  a través de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDLR). Esta transferencia de lípidos y colesterol facilita la extensión axonal y la supervivencia neuronal y requiere la presencia de esfingomielina en la lipoproteína que contiene ApoE.  La ApoE además de  jugar un rol importante en el metabolismo de lípidos glía-neurona, también  actúa como ligando de múltiples receptores en las neuronas. En particular, estudios recientes demuestran que la ApoE cerebral  es un importante regulador de la homeostasis energética periférica. La ApoE tiene 3 isoformas  (ApoE2, ApoE3 y ApoE4) con diferentes efectos sobre la homeostasis de lípidos y la función neuronal. Mientras ApoE2 y ApoE3 están asociadas preferencialmente con partículas similares a HDL ricas en fosfolípidos, la ApoE4 prefiere partículas VLDL ricas en triglicéridos. La hipótesis actual sugiere que los productos del clivaje proteolítico de la ApoE4  pueden tener un rol central en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer (EA), pues los pacientes con EA tienen un marcado incremento  de los niveles de estos productos.

Las neuronas expresan muchos componentes moleculares de las rutas del  metabolismo de los lípidos, lo cual sugiere que la utilización de lípidos es un proceso crítico de la función neuronal. Por ejemplo, las neuronas del HVM expresan enzimas involucradas en el metabolismo intracelular de AG, incluyendo la Acil-CoA sintetasa (ACS), las carnitina palmitoil transferasa 1a y 1c (CPT-1a y 1c), la proteína desacopladora-2 (UCP2) y enzimas involucradas en la lipogénesis de novo como la sintetasa de ácidos grasos. Adicionalmente, el receptor activado por el proliferador de peroxisomas  (PPARγ), un factor clave en el metabolismo de los lípidos que puede ser activado por ligandos lípidos endógenos para promover la adipogénesis y la sensibilidad a la insulina, es expresado predominantemente en neuronas del hipotálamo, incluyendo al ARC. La activación de estas rutas metabólicas intracelulares en las células hipotalámicas en respuesta a los AG proporciona el soporte para un rol  del metabolismo de los lípidos  en las neuronas hipotalámicas.  Por ejemplo, la UCP2 puede actuar como un “switch” metabólico  del metabolismo de la glucosa  hacia la oxidación de AG en las mitocondrias en las neuronas NPY/AgRP del hipotálamo durante el ayuno. La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) también puede actuar como sensor de energía celular  en las neuronas para relacionar el metabolismo neuronal de lípidos  y el balance energético. La AMPK es ampliamente expresada  en ARC, NPV e HVM y es capaz de “sensar” el estatus energético intracelular por la relación AMP/ATP y el nivel de adipoquinas. La AMPK activada  responde al estatus energético celular  y puede desviar el metabolismo celular hacia procesos catabólicos que producen ATP. En respuesta a la glucosa, la actividad de la AMPK hipotalámica es inhibida, lo cual provoca la activación de la acetil CoA carboxilasa (ACC) y la generación de malonil-CoA a partir de la acetil CoA derivada de la glucosa. La AMPK hipotalámica también puede regular hacia abajo el metabolismo de lípidos a través de la termogénesis en el tejido adiposo marrón (TAM). Estudios recientes sugieren que la AMPK hipotalámica está involucrada en la regulación de la termogénesis en el TAM, específicamente por el sistema nervioso simpático. La AMPK  también juega un rol clave en la respuesta hipotalámica a la leptina en el contexto de la ingesta de una dieta rica en grasas.   La AMPK es altamente expresada en las neuronas con alta demanda de energía y puede promover la supervivencia neuronal durante períodos de privación de glucosa.

La acumulación de metabolitos de AG puede ser crítica para la modulación  del metabolismo sistémico. Por ejemplo, en las neuronas, los AG  de cadena larga son esterificados a AG de cadena larga-CoA (AGCL-CoA) por la ACS. La AGCL-CoA dispara un mecanismo sensor de lípidos para inhibir la producción  hepática de glucosa y mantener la homeostasis sistémica de glucosa.  Por otra parte, la isoforma hepática de la CPT-1, CPT-1a, prevalece en el hipotálamo y su inhibición causa un incremento intracelular de  AGCL-CoA que dispara una señal de saciedad, lo cual provoca la reducción de la ingesta de alimentos y la producción sistémica de glucosa. El cerebro también expresa una isoforma  de CPT-1, CPT-1c, especifica de neuronas, la cual se encuentra en el retículo endoplásmico  de núcleos sensibles a energía en el hipotálamo como el ARC y ha sido implicada en la modulación del metabolismo sistémico. La CPT-1 puede actuar regulando hacia abajo al malonil CoA en el control hipotalámico de la alimentación. Esto es particularmente pertinente para el metabolismo de AG en las neuronas hipotalámica pues la actividad CPT-1 es inhibida por  malonil CoA, lo cual provoca una acumulación de AGCL-CoA que actúa como señal de saciedad.

El efecto de los AGCL sobre el metabolismo hepático puede ser AG- específico. Los datos recientes sugieren que los AG mono insaturados son supresores más potentes de la producción hepática de glucosa (PHG) que los AG saturados. El hipotálamo, además de  regulador central de la PHG, también es un regulador clave de la homeostasis de lípidos en el hígado. El hígado mantiene la homeostasis de lípidos  a través de  síntesis  y secreción de lipoproteínas ricas en TG (VLDL-TG), lipogénesis  y oxidación de AG. En este contexto, la infusión del orexigénico NPY directamente en el tercer ventrículo del hipotálamo incrementa la secreción de VLDL-TG por el hígado, lo cual puede ser parte  de la respuesta fisiológica al ayuno cuando los lípidos se vuelven la principal fuente de energía y son activadas las neuronas NPY/AgRP del hipotálamo. La secreción de VLDL-TG puede ser una respuesta al sistema nervioso autónomo para movilizar lípidos durante un período de relativa deficiencia de nutrientes. Este neurocircuito  es relevante en la patogenia de la obesidad, numerosos modelos  de obesidad y diabetes se caracterizan por niveles elevados de NPY.  Las neuronas hipotalámicas que expresan MC también pueden regular la lipogénesis y el metabolismo de TG en el hígado. La hormona concentrante de melanina (MCH) está también involucrada en los circuitos neuronales que modifican el flujo nervioso autónomo del hígado y el tejido adiposo. La activación de MCH específicamente en el HL dispara la acumulación de lípidos  y la captación de lipoproteínas en el hígado.

Los hallazgos recientes apoyan la existencia de neuronas de núcleos hipotalámicos relacionadas con el hígado. Estas neuronas constituyen el vínculo entre los sensores centrales de lípidos  y el metabolismo hepático de lípidos. El control  de las funciones hepáticas por el sistema nervioso autónomo es bien conocido. Por ejemplo, la estimulación simpática aumenta la producción endógena de glucosa y la glucogenolisis, mientras los nervios parasimpáticos son responsables de inhibir la producción de glucosa y promover su almacenamiento. Las neuronas preganglionares están localizadas en la médula espinal y el tallo cerebral, respectivamente y transmite la información a través de nervios simpáticos y parasimpáticos. Estas neuronas motoras autónomas reciben información de neuronas pre-autónomas localizadas en áreas cerebrales superiores y son cruciales en el circuito cerebro-hígado. Los núcleos hipotalámicos ARC, HVM, HDM, HL y NPV están involucrados en la regulación  de una variedad de funciones metabólicas del cuerpo, particularmente en el control del metabolismo hepático. Las neuronas pre-autónomas del NPV se proyectan tanto a la división simpática como parasimpática y la segregación de neuronas existe en otras áreas hipotalámicas incluyendo HL y NSQ, lo que sugiere una especialización funcional de las neuronas pre-autónomas en el control de las funciones hepáticas. Varios estudios sugieren que el HVM está involucrado en el control simpático del hígado, mientras el HL juega un rol en el control parasimpático del hígado. El NPV también es un importante centro de integración para la regulación de las rutas simpáticas y parasimpáticas que se dirigen al hígado. Los estudios recientes reportan que las neuronas relacionadas con el hígado expresan receptor potencial vanilloid tipo 1 (TRPV1). El TRPV1 es un canal catiónico no selectivo y ha sido relacionado con el desarrollo y progreso  de diabetes tipo 1 y tipo 2. Asimismo, el TRPV1 juega un rol en la regulación de las neuronas relacionadas con el estómago  en el NPV. Más aún, una potencial interacción entre leptina y TRPV1 ha sido propuesta en el tallo cerebral. En el ARC, una subpoblación de neuronas POMC forma parte de la ruta cerebro-hígado.

En conclusión, el metabolismo de los lípidos en el cerebro es finamente regulado para mantener la estructura y función de las neuronas y también para modular el metabolismo en tejido periféricos como el hígado. La evidencia acumulada indica que las neuronas hipotalámicas son capaces de actuar como sensores de AG vía acumulación de AG o metabolitos de AG y de esta manera pueden disminuir la producción de glucosa, la lipogénesis  y la secreción de VLDL-TG en el hígado. Adicionalmente, existen en el hipotálamo neuronas relacionadas con el hígado que tienen el potencial de dirigir sus señales  a través de la actividad del sistema nervioso autónomo. Dado que el incremento en la producción hepática de glucosa es un factor clave en el desarrollo de la intolerancia a la glucosa, los mecanismos neuronales que manejan la regulación central de la producción hepática de glucosa pueden ser claves para el desarrollo  de nuevas estrategias terapéuticas.

Fuente: Bruce KD et al (2017). Lipid processing in the brain: a key regulator of systemic metabolism.  Frontiers in Endocrinology 8: 60.