Circuitos neuroendocrino-inmunes

La moderna biología integrativa  enfrenta la tarea de integrar múltiples sistemas fisiológicos y genéticos con el uso de disciplinas como la endocrinología, la neurociencia, la inmunología, la genética, la biología celular y la biología molecular.  La coordinación entre múltiples sistemas  fisiológicos es compleja. Por ejemplo, las amenazas ambientales  pueden alterar el circuito de neuroendocrino-inmune-conducta disparando el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) y el sistema nervioso simpático para la liberación por las glándulas suprarrenales de glucocorticoides y catecolaminas en la circulación. Estas hormonas,  a su vez, regulan al sistema inmune  en el cuerpo.  Las diferentes respuestas del sistema inmune optimizan la supervivencia, los mecanismos que subyacen al efecto de los glucocorticoides no son uniformes y varían  en relación con la magnitud  y duración del estresor así como  también con relación a la historia de vida  y la conducta del animal estresado.

El reconocimiento de las interacciones neuroendocrino-inmunes (NEI) comienza con la investigación biomédica de los inicios del siglo XX, inicialmente con interacciones neuroendocrinas básicas.  Cuatro décadas de investigación neuroinmunológica por Hugo Besodovsky y colaboradores  proporcionan el soporte de las interacciones entre los sistemas neuroendocrino e inmune. En 1975, Robert Ader y Nicholas  Cohen demostraron  el condicionamiento conductual del sistema inmune de ratas, lo cual proporcionó una fuerte evidencia que el sistema nervioso puede afectar directamente el funcionamiento inmune. En 1994, Edwin Blalock propuso un rol inmunoregulador para el cerebro y una función sensorial (“el sexto sentido”) para el sistema inmune.  Las interacciones NEI en animales vertebrados e invertebrados  es un área de investigación reciente que comienza a recibir mucha atención  desde una perspectiva comparativa.  Aunque este enfoque comparativo ha sido abordado principalmente en vertebrados, investigaciones recientes en invertebrados demuestran que los dos grupos de animales poseen mecanismos análogos para coordinar las interacciones NEI y la homeostasis. Estos hallazgos han disparado los campos de la ecoinmunología y la psiconeuroendocrinología (PNE).  Específicamente, la ecoinmunología es un campo integrativo que involucra el entendimiento de los factores  que regulan la variación de inmunidad en contextos ecológicos  y comparativos. Por su parte, la PNE es el estudio  de las interacciones entre los procesos fisiológicos  y los sistemas nervioso e inmune, con particular énfasis en la salud y la enfermedad humanas.  Tres áreas  de investigación han recibido significativa atención en los campos  de la ecoinmunología y la PNE: (1) eje HHA e inmunidad, (2) modulación de la conducta en la enfermedad, (3) señales metabólicas e inmunidad. 

El sistema endocrino y sus conexiones con el sistema nervioso son regulados por impulsos  del sistema inmune y viceversa. Las interacciones NEI involucran un esquema multi-direccional que es mediado por factores extrínsecos (factores ambientales, sociales) e intrínsecos (resistencia/tolerancia a la enfermedad, homeostasis  y alostasis, estatus reproductivo, conducta). Las interacciones de primer orden  involucran: (1) interacciones directas entre los sistemas nervioso e inmune (inervación simpática del tejido inmune, activación  de microglia o núcleos específicos en el cerebro a partir de citoquinas), (2) interacciones endocrino-inmune (regulación hormonal de la inmunidad, activación de células endocrinas por citoquina/quimioquina), (3) interacciones clásicas  entre los sistemas nervioso y endocrino (activación y modulación  de la unidad hipotálamo-hipófisis, neuromodulación por hormonas). Las interacciones de segundo orden involucran  conexiones de  los tres sistemas para producir un efecto fisiológico.   Estas interacciones sostenidas  involucran un alto grado  de coordinación  para generar fenotipos neuroendocrino-inmune complejos. Actualmente, hay evidencia de la integración completa de las interacciones NEI en una variedad de especies.

La supervivencia  de un organismo está determinada por la capacidad de células, tejidos y órganos para comunicarse unos con otros para mantener  funciones como reproducción y crecimiento. Un componente primario de esta red  es el modo de comunicación  en la forma de señales biorreguladoras: neurotransmisores, hormonas clásicas  y citoquinas/quimioquinas.  Los otros componentes necesarios son los receptores que se unen a estos mediadores químicos en células, tejidos y órganos. La modulación de la respuesta puede ocurrir a nivel de la producción de señal o a nivel de receptores. Más aún, estos biorreguladores y receptores no están atados a un solo sistema fisiológico. Por ejemplo, las células inmunes responden a estimulación hormonal y neural y tienen la capacidad  para producir hormonas y neurotransmisores mientras las células endocrinas poseen receptores para citoquinas y neurotransmisores. Por otra parte, las microglias del SNC secretan citoquinas y tienen efectos en las respuestas neuroinflamatorias  en el cerebro y en la conducta. Asimismo, una variedad de células endocrinas responden a citoquinas/quimioquinas solubles, lo cual permite la regulación fina de otros procesos fisiológicos durante la estimulación inmune.

La homeostasis es la capacidad  de los organismos para mantener la estabilidad interna aun en una situación de cambio ambiental. Las asas de retroalimentación  NEI actúan manteniendo la homeostasis  a través de retroalimentación negativa, es decir,  moléculas efectoras producidas a partir de cascadas NEI de retroalimentación para inhibir su propia producción, Por el contrario, la retroalimentación positiva, involucra un proceso inestable donde el producto estimula la cascada NEI para generar más producto. El conocimiento de estos dos tipos  de retroalimentación  es crítico para entender la mayoría  de asas de retroalimentación, incluyendo las interacciones NEI. En un nivel básico, un circuito simple es una ruta cerrada a través de la cual fluyen las señales. Un circuito eléctrico básico  incluye (1) una fuente de voltaje (batería), (2) la carga (el trabajo hecho por el circuito), (3) una ruta de conducción  (la ruta a través de la cual se mueven los electrones). Un circuito cerrado forma un asa, del lado negativo al lado positivo de la fuente de voltaje. ¿Son los circuitos NEI similares a los circuitos eléctricos? Los componentes mayores de un circuito eléctrico también se observan  en los circuitos NEI. Por ejemplo, las células endocrinas, inmunes y/o neurales que producen señales  biorreguladoras (hormonas, citoquinas, neurotransmisores) actúan como la fuente de voltaje. De manera similar, el efecto fisiológico acumulado resulta  de la unión de receptores a estas señales químicas (liberación de otro biorregulador, transducción de señal y/o efecto fisiológico) podría representar la carga. La ruta conductiva  podría ser local (autocrina, paracrina) o  sanguínea (endocrina) donde las señales químicas alcanzan las células /tejidos blancos.

En un esquema simplificado,  es posible distinguir dos tipos de circuitos en las interacciones NEI. (1) Interacciones de asa larga y (2) interacciones locales.  Las interacciones de asa larga incluyen procesos que involucran señales a través  de sistemas de múltiples órganos. Por ejemplo, un inmunógeno que  estimula el sistema inmune provoca la producción  de citoquinas proinflamatorias en varias células inmunes (por ejemplo, macrófagos),  que a su vez afectan estructuras neuroendocrinas distantes. Por el contrario, las interacciones locales involucran  NEI dinámicas  que ocurren en el mismo tejido u órgano (cerebro, órgano inmune, etc). Una  aplicación de esta diferencia se observa con la acción de los esteroides, los esteroides locales  pueden producir efectos diferentes  a los esteroides sistémicos.  En ratones neonatos, las concentraciones locales de corticosterona son elevadas en timo, hígado, bazo y/o cerebro con relación a los niveles circulantes. La corticosterona derivada de órganos linfoides no es producida de novo  a partir del colesterol, pero es regenerada a partir  de metabolitos adrenales, lo cual no altera los niveles circulantes  pues son usados metabolitos inactivos (11-deoxicorticosterona) con poca actividad glucocorticoide. Este mecanismo de regeneración permite mayores concentraciones locales de  glucocorticoides para  regular la selección de células T inmunocompetentes, mientras los niveles sistémicos son bajos para minimizar los efectos perjudiciales de la exposición  crónica de glucocorticoides durante el desarrollo.  Entonces, la relación entre glucocorticoides  y función inmune es alterada  dependiendo del circuito NEI empleado (asa larga (periférico) versus local). Las interacciones asa larga y corta  trabajan juntas para regular la homeostasis. Los principales impulsos  en el circuito general incluyen factores ambientales, interacciones sociales, así como patógenos, mientras las  salidas primarias  incluyen respuestas inmunológicas y cambios hormonales y conductuales. Las interacciones NEI locales ocurren en el cerebro así como interacciones autocrinas/paracrinas en varios tejidos inmunes. La desrregulación  en cualquiera de estos circuitos  puede provocar patología e incrementar la susceptibilidad a la enfermedad.

El fenotipo NEI es definido como las acciones colectivas de asas de retroalimentación NEI que regulan  la fisiología, la morfología y la conducta de un organismo.  El concepto de interacciones NEI distintas y predecibles frente a situaciones patogénicas o factores ambientales /sociales ha dado lugar a la hipótesis  que en las poblaciones ocurren múltiples fenotipos NEI. El ejemplo clásico de  fenotipos NEI involucra  ratas Lewis y Fischer (F344). Estas dos cepas de ratas exhiben susceptibilidad opuesta a enfermedades autoinmunes y tumores, lo cual ha sido relacionado con alteración de la función del eje HHA. Específicamente, las ratas Lewis presentan mayor respuesta Th1-proinflamatoria, son más vulnerables a la disfunción inflamatoria y autoinmune y exhiben menores niveles de glucocorticoides que las ratas Fischer.  En una población de humanos sanos, la concentración de adrenalina (pero no de cortisol u hormonas sexuales) se correlaciona inversamente  con la producción de citoquinas proinflamatorias y se han identificado dos fenotipos: sujetos de baja versus alta respuesta. Los estudios recientes  sugieren que las interacciones NEI no son estáticas y exhiben plasticidad para acomodarse a los cambios en el ambiente. Adicionalmente, hay que considerar el tiempo y la duración de las interacciones NEI. El ejemplo de glucocorticoides e inmunidad ilustra este punto. La elevación  en glucocorticoides inducida por el estrés  puede alterar significativamente casi todos los componentes  de la función inmune (proliferación celular, producción de citoquinas, producción de anticuerpos y defensa inmune innata), pero el tiempo es crítico.

Si los circuitos NEI involucran la regulación precisa de múltiples sistemas fisiológicos, es posible  que los fenotipos NEI tiendan a coincidir  con conductas específicas. En este contexto, es bien conocido que la conducta, alterando la fisiología del huésped, puede influir  en la transmisión  de enfermedades  así como en la susceptibilidad a las infecciones. Estos dos efectos pueden exhibir variaciones pues muchos aspectos  de la conducta reproductiva y social del huésped  son regulados por mediadores endocrinos, como andrógenos y glucocorticoides, los cuales a su vez regulan interacciones entre conducta y fisiología. Los cambios conductuales resultan en modulación inmune y cambios simultáneos  en los perfiles endocrinos. Por otra parte, la estimulación de un circuito NEI por infección o inmunógenos puede producir  cambios adaptativos  en la conducta que colectivamente son llamados conducta de enfermedad. Entonces, la conducta afecta las interacciones NEI y viceversa.  Los ratones  de laboratorio (Mus musculus) son animales sociales que han sido usados para demostrar los efectos conductuales de las interacciones NEI. Los machos que son agresivos exhiben mayores niveles  circulantes de corticosterona y desarrollan parasitemia más tempranamente  que los machos menos agresivos, indicando que un alto estatus social puede incrementar la susceptibilidad a la enfermedad. Las interacciones inmune-conductual pueden ocurrir en ausencia de infección. Aunque las citoquinas proinflamatorias, como IL-1 y TNF, están asociadas con el desarrollo de una  respuesta inflamatoria, hay creciente videncia  que estas citoquinas juegan un rol en la mediación de procesos  fisiológicos y conductuales  en animales sanos. Por ejemplo, la secreción de citoquinas está relacionada con ritmos biológicos  y el ciclo sueño/vigilia y la pérdida experimental de sueño provoca la inducción  de una  respuesta proinflamatoria en cerebro y tejidos periféricos. A nivel crónico, las citoquinas proinflamatorias provocan el desarrollo  de una variedad de desordenes  en humanos, incluyendo depresión.

Las diferencias sexuales  en la inmunidad  han sido reconocidas  como importantes contribuciones  a las variaciones en y entre las especies. Una  de las hipótesis más controversiales  debatidas  entre  los ecologistas conductuales  y los biólogos evolucionistas es la de la desventaja inmunocompetente (ICHH) formulada por Folstad  y Karter  en 1992.  Esta hipótesis emplea las interacciones NEI para explicar  como se imponen algunas características seleccionadas sexualmente en vertebrados machos. Estas interacciones involucran efectos de la testosterona sobre la fisiología y la morfología.  Por una parte, la testosterona suprime el sistema inmune de una manera obligada (el costo o desventaja). Por otra parte, la testosterona actúa aumentando la calidad  de algunas características seleccionadas sexualmente importantes para la escogencia femenina (el beneficio). Varios años más tarde, se estableció  que la naturaleza obligada de la inmunosupresión por la testosterona podría ser evadida   a través de una mutación que provoca resistencia a la testosterona. En respuesta a este hallazgo, la hipótesis ICHH original fue revisada  para señalar que la inmunosupresión por testosterona  es una respuesta adaptativa. El circuito ICHH original fue modificado para acomodar  conexiones entre  los ejes HHA e HHG, así como también un rol de la disponibilidad de energía en la mediación  de la relación entre inmunidad y señales sexuales.

La respuesta del huésped a un patógeno involucra respuestas celulares y humorales que incluyen proliferación de linfocitos, tráfico de monocitos, aumento de la producción de citoquinas y anticuerpos y cambios fisiológicos y conductuales  que permiten al huésped  sobreponerse a la infección. Los cambios fisiológicos incluyen la activación del eje HHA, supresión del eje HHG, motilidad intestinal reducida, fiebre y liberación de proteínas de fase aguda por el hígado.  Este estado fisiológico alterado es a menudo llamado  respuesta de fase aguda (RFA) a la infección. Adicionalmente, la RFA se acompaña con síntomas conductuales no específicos como anorexia (reducción en la ingesta de alimentos), adipsia (sed reducida), anhedonia (incapacidad para sentir placer), hiperalgesia, conducta soporífera, actividad reducida, disminución de la libido y depresión.  En roedores, la RFA disminuye la ingesta de alimentos, pero no la conducta de acumular alimento, lo cual sugiere que las necesidades energéticas inmediatas están desacopladas con las demandas futuras durante una infección.

La idea  que la conducta de enfermedad  representa una defensa actual del huésped más que  un estado de debilidad fue demostrada por Matt Kluger y colaboradores en  1975.  Estos investigadores descubrieron que los animales ectotérmicos cuando son infectados  con bacteria elevan la temperatura corporal procurando un microambiente más caliente. Por ejemplo, las iguanas del desierto (Dipsosaurus dorsalis) tratadas con bacterias  tienen altas tasas de supervivencia  en ambientes cálidos y fríos, lo que sugiere que la termorregulación conductual  de la fiebre  tiene valor adaptativo. En 1988, Benjamin Hart proporcionó fuerte evidencia  que la conducta de enfermedad  es una estrategia  conductual adaptativa del huésped que redirige  energía a la fiebre  y defensas inmunes a expensas de otras conductas (reproductiva, social y búsqueda de alimento). Este tipo de circuito NEI involucra una serie  de interacciones de asas largas y locales que comienzan con la detección  de un antígeno por el sistema inmune. El reconocimiento  ocurre cuando  receptores Toll de macrófagos  y células dendríticas  se unen a moléculas presentes en la superficie de los microbios. Las células inmunes activadas  liberan citoquinas  proinflamatorias (IL-1β, IL-6 y TNF-α). Estas citoquinas promueven localmente  el reclutamiento de células inmunes, pero también  informan al cerebro y el hígado que la infección está ocurriendo  a través de rutas neurales y endocrinas. En respuesta, el cerebro induce cambios  metabólicos, hormonales y conductuales como fiebre, conducta de enfermedad, activación del eje HHA y supresión del eje HHG. Los glucocorticoides liberados por las adrenales actúan como un freno  de la activación  del sistema inmune  para prevenir que la RFA cause daño excesivo al cuerpo. Adicionalmente, los glucocorticoides  incrementan la gluconeogénesis y la lipólisis, lo cual moviliza energía  al sistema inmune. El estatus  de los depósitos de energía se vuelve más importante  a medida que progresa la activación inmune y es conducido por hormonas metabólicas como leptina y ghrelina. Los depósitos de energía muy bajos pueden provocar la terminación de la conducta  de enfermedad y la supervivencia disminuye  drásticamente una vez que la masa corporal (y los depósitos de energía) disminuyen por debajo de un umbral mínimo.

Un principio fundamental  de la ecoinmunología  es que  la respuesta inmune involucra costos energéticos que potencialmente afectan otros procesos fisiológicos como la reproducción, el desarrollo, el crecimiento y las señales sexuales. Es generalmente aceptado que se requiere un aporte de energía estable  para mantener las funciones biológicas y que la energía es un recurso limitado. Por lo tanto, la disponibilidad de energía  de los organismos debe ser estratégicamente distribuida entre los sistemas fisiológicos competitivos así  como para demandas futuras.  Por ejemplo, varios estudios han demostrado que un reto inmunológico puede incrementar la tasa metabólica y/o provocar  una disminución en la reproducción y/o crecimiento en una variedad  de vertebrados e invertebrados. Los mecanismos que subyacen a esta  distribución estratégica  de recursos son pobremente entendidos, pero ciertamente son mediados por interacciones NEI.  La leptina juega un importante rol en la mediación  de la homeostasis energética y representa una hormona clave  que proporciona una señal  que coordina procesos inmunes, neuroendocrinos y metabólicos. Codificada por el gen  ob, la leptina  es una hormona peptídica producida por los adipocitos que tiene efectos anorexigénicos sobre el apetito. Adicionalmente, la leptina ejerce acciones sobre la función inmune, la reproducción y el desarrollo. En mamíferos, las reducciones experimentales de tejido adiposo blanco por remoción quirúrgica (lipectomía) o de depósitos específicos de tejido adiposo blanco, alteran la producción de anticuerpos y la función inmune  es restaurada con el recrecimiento compensatorio  del tejido adiposo restante. Mientras la lipectomía  disminuye la leptina circulante por la remoción de la fuente de la hormona, la restauración de la señal leptina  a través del tratamiento  con hormona exógena  restaura la supresión inmune inducida por lipectomía, aun en ausencia  de incrementos  en la grasa corporal. Estas señales del estado energético  y no de la energía total per se, regulan la respuesta inmune de una manera dinámica.

En conclusión, el estudio de las interacciones neuroendocrino-inmunes  incrementa nuestro entendimiento  de cómo tres sistemas del cuerpo (inmune, endocrino y nervioso) coordinan actividades para  regular la homeostasis  frente  a cambios ambientales y sociales. Probablemente el ejemplo más obvio  de esta integración  es la respuesta al estrés, la cual juega un rol crítico en la mediación de la conducta, la inmunidad y la fisiología. Las interacciones neuroendocrino-inmunes  pueden ser conceptualizadas con el uso de una serie de asas de retroalimentación, las cuales culminan en distintos fenotipos neuroendocrino-inmunes. La conducta puede ejercer profundas influencias sobre estos fenotipos, los cuales  pueden a su vez modular recíprocamente  a la conducta.   Por ejemplo, los aspectos conductuales de la reproducción incluyendo la agresión y la conducta paternal,  pueden incidir sobre las interacciones neuroendocrino-inmunes. Un ejemplo clásico es la hipótesis de la desventaja inmunocompetente, la cual propone que las hormonas esteroides  actúan como mediadoras  de características importantes para la escogencia femenina  mientras suprime al sistema inmune. Recíprocamente, las rutas neuroendocrino-inmunes pueden promover el desarrollo  de estados conductuales alterados  como la conducta de enfermedad.

Fuente: Ashley NT, Demas GE (2017).  Neuroendocrine-immune circuits, phenotypes, and interactions.  Hormones and Behavior 87:25-34.