Pubertad y desarrollo cerebral

La pubertad es un importante periodo  del desarrollo humano que ocurre durante la adolescencia. Sin embargo, sólo recientemente se ha aceptado la noción que los cambios hormonales durante la pubertad  pueden continuar  para remodelar y facilitar la diferenciación sexual del cerebro. Originalmente  se pensaba que la diferenciación sexual en los mamíferos ocurría  durante un período relativamente  finito del desarrollo prenatal y postnatal, con incrementos específicos de testosterona  para la masculinización -y al mismo tiempo desfeminización-  del cerebro de los animales machos. En los años recientes, los estudios en animales sobre el impacto  de las hormonas de la pubertad han revelado que el cerebro continúa siendo remodelado  y diferenciado sexualmente por los esteroides sexuales  durante el desarrollo puberal. Asimismo, el campo de la neuroimagenología ha comenzado a explorar el rol de la pubertad  en el desarrollo del cerebro humano.

La pubertad es un complejo conjunto de procesos neuroendocrinos que ocurren entre la niñez y la adultez para producir los cambios físicos, internos y externos, en las características sexuales primarias y secundarias  que  permitan la reproducción sexual. La pubertad se inicia con la reactivación del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG). Durante el desarrollo  prenatal y postnatal temprano, el eje HHG es responsable  de la diferenciación y organización sexual  del sistema nervioso central  a través de la producción  de altos niveles de esteroides gonadales incluyendo testosterona y estradiol. Después del primer año  de vida postnatal, el eje HHG se mantiene en quiescencia hasta la reactivación  de la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por neuronas en la eminencia media del hipotálamo que facilitar el inicio de la pubertad.  La liberación pulsátil de GnRH  estimula en la hipófisis la producción de las gonadotropinas hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante de folículos (FSH) así como también su liberación en el sistema circulatorio.  La producción inicial de   gonadotropinas ocurre  durante el sueño, la amplitud  de su liberación incrementa con el tiempo  y eventualmente actúan  sobre ovarios y testículos  para producir los esteroides sexuales  gonadales  estradiol y testosterona, respectivamente. Los esteroides sexuales provocan el desarrollo de mamas y útero así como incrementos en tamaño y estructura de pene y testículos. Estos procesos, a partir de la reactivación de la liberación de GnRH, son los primeros signos de maduración física y colectivamente son referidos como “gonadarquia”. Una función endocrina separada, conocida como “adrenarquia” es la maduración de las glándulas adrenales y es complementaria a la gonadarquia en términos de su contribución a los cambios físicos que ocurren durante la pubertad.  Las glándulas adrenales maduran aproximadamente entre  los 6 y 8 años en las hembras y entre los 7 y 9 años en los varones. Ellas producen andrógenos adrenales, incluyendo dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) y androstenediona. El incremento en estos andrógenos continúa durante la gonadarquia así como en adultos jóvenes y son responsables del desarrollo del vello púbico y axilar.

Las mediciones físicas  pueden ser usadas  para estimar los estadios  de la gonadarquia y la adrenarquia. El sistema más reconocido para los estadios físicos del desarrollo puberal  se basa en la clasificación de los cinco estadios de Tanner. La mama (en hembras) o el desarrollo genital (en varones) (gonadarquia) así como el vello púbico (adrenarquia) son índices dados. Por ejemplo,  el estadio 1 es prepuberal, el estadio 2 indica que el desarrollo genital y de las mamas ha comenzado,  y así sucesivamente hasta llegar al estadio 5 o madurez completa. Por otra parte, la Pubertal Development Scale (PDS) es un cuestionario  verbal que ha demostrado ser confiable y válido  de los estadios físicos de la maduración  puberal. La PDS  formula 5 preguntas  a cada individuo, las primeras tres preguntas se refieren al crecimiento en estatura, crecimiento de vello corporal  y cambios en la piel, mientras las preguntas 4 y 5 incluyen la profundidad de la voz y el crecimiento  del vello facial para varones  o el crecimiento de las mamas y el año de  la menstruación para hembras. Las categorías de la pubertad incluidas en la PDS son: prepubertad, pubertad temprana, media pubertad, pubertad tardía  y postpubertad. Un avance más reciente es el audio computer-assisted self-interview (ACASI)  para ayudar a niños y adolescentes a completar un auto reporte  de maduración sexual.

Los niveles de hormonas pueden ser usados  para una medición objetiva del desarrollo puberal. Los niveles de testosterona y estradiol  aumentan en varones y hembras  durante la pubertad, pero la magnitud es mayor para testosterona en los varones  y estradiol en las hembras. La concentración de testosterona  es 45 veces mayor  en varones adultos que  en niños prepuberales, mientras, en las hembras, los niveles de estradiol  son 4-9 veces mayores en la adolescencia tardía que en  la niñez. Los esteroides sexuales de gónadas y adrenales  se pueden obtener de varias muestras biológicas incluyendo orina, saliva y sangre. La mayor parte de la testosterona y el estradiol circula en la sangre unida  a la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) y solamente una cantidad muy pequeña (1-2%)  circula “libre”. La forma libre de la hormona  es biológicamente activa, capaz de entrar a la célula y unirse al receptor.  Con relación al método, es imperativo tomar la muestra  en la mañana (8-10 am) debido a los ritmos circadianos  con niveles picos en la mañana y disminución  a lo largo del día. La menstruación también es una variable importante en el desarrollo puberal de las hembras. En mujeres con ciclos regulares, los niveles de estradiol  son bajos en el comienzo  del ciclo (fase folicular, 1-14 días) y comienzan a aumentar  a través de la mitad del ciclo. Durante la segunda mitad del ciclo (fase luteal, 14-28 días), los niveles de estradiol  alcanzan dos picos, con el primero más grande y el segundo más pequeño. Durante la fase luteal, los niveles de progesterona  aumentan hasta el final del ciclo cuando caerán si no ocurre la fertilización del oocito. La testosterona también varía  a través del ciclo, la secreción es más alta después de la ovulación (fase periovulatoria) y sigue un patrón diurno  durante la fase folicular del ciclo menstrual pero no durante  las fases periovulatoria y luteal. Investigaciones recientes sugieren que para captar diferencias interindividuales con una sola muestra, el tiempo de la toma de muestra es vital. Sobre la base del inicio de la menstruación previa y usando valores estimados en suero, se ha encontrado que la muestra es consistente (correlacionada) cuando la  medición se hace  entre los días 9-11 del ciclo para estradiol, para progesterona entre los días 17-21 y  para  niveles de andrógenos libres entre los días 12-15. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos para medir los niveles de las hormonas  durante una porción específica  del ciclo menstrual, hay que tener presente que la duración  del ciclo  es mayor 1-2 años después de la menarquia y aproximadamente  80% de las hembras  tienen ciclos anovulatorios en el primer año después de la menarquia.

Es importante  destacar que los cambios físicos u hormonales no ocurren aislados durante la pubertad. Un brote de crecimiento acelerado también ocurre con ambos marcadores de maduración así como el incremento en hormonas  durante la pubertad. En las hembras, el brote de crecimiento lineal comienza durante el estadio 2 de Tanner (9,5-14,5 años) con el pico de velocidad 6-12 meses antes de la menarquia. En los varones, el pico de velocidad  de crecimiento lineal ocurre más tarde, usualmente  durante el estadio 4 de Tanner (14,4 años aproximadamente) y coincide con el desarrollo de testículos  y vello facial. Más aún, el pico de la velocidad de crecimiento ha sido asociado  con hormona de crecimiento, estradiol y andrógenos. Asimismo, hay una superposición  entre patrones de desarrollo de las hormonas puberales y los estadios de Tanner, con un amplio rango de concentraciones de esteroides en cada estadio de Tanner en ambos sexos. Por esta razón, algunos investigadores argumentan que la medición de testosterona en la mañana  puede ser la única manera de distinguir prepubertad de pubertad. Mientras los valores de las hormonas aumentan con la maduración  puberal, el valor de una hormona específica puede no estar directamente asociado con un estadio de Tanner específico y pueden existir diferencias individuales en la concentración necesaria para avanzar con las características sexuales secundarias  de la maduración puberal. Por ejemplo, un estudio reciente examina cómo las diferentes características físicas basadas en el examen físico se relacionan con los niveles basales de las hormonas. Los resultados demuestran  que en las hembras el estradiol  se relaciona con el desarrollo de las mamas, mientras testosterona y DHEA  se relacionan con el desarrollo  de vello púbico. En los varones, la testosterona se relaciona con el desarrollo de genitales y vello púbico, mientras la DHEA se relaciona solamente con el vello púbico.

Los avances en imagenología por resonancia magnética (MRI) han permitido entender cómo el cerebro continúa  su desarrollo a través de la adolescencia. En la adolescencia, el cerebro continúa su desarrollo con cambios en volumen, forma y microestructura en la materia gris y blanca. La MRI estructural puede ser usada para cuantificar el tamaño y la forma de áreas de materia gris y blanca. Las imágenes por difusión tensora  (DTI) pueden ser usadas para examinar la difusión  de materia blanca, la cual puede ser influenciada  por la organización  de axones, mielinización, calibre de los axones y otros procesos intra y extra celulares. Otro procedimiento para examinar la composición de la materia blanca  es la relación  de transferencia magnética (MTR), la cual explora el contenido macromolecular y la integridad estructural para estimar diferencias en la mielinización. Estos métodos han permitido  un mejor entendimiento del desarrollo  cerebral, con patrones comunes  de cambios específicos de edad y sexo entre niños y adultos.  El desarrollo del volumen de materia gris es curvilíneo y generalmente hace un pico en la niñez tardía y disminuye  a través de la adolescencia.  El grosor cortical y el área de superficie tienen diferentes trayectorias en la niñez y la adolescencia. Por ejemplo, mientras el grosor cortical y el área de superficie  muestran curvas en forma de U invertida, las diferencias sexuales  se observan  en la forma y trayectoria  del área de superficie (pico a los 8,1 años en hembras y 9,7 años en varones), pero los patrones de engrosamiento cortical son similares en ambos sexos (pico a los 8,4 y 8,6 años).  Asimismo, la corteza y las regiones subcorticales  tienen cambios significativos morfológicos  a través de la niñez y la adolescencia. Esto incluye áreas importantes  de procesos sensorimotores como el tálamo y el núcleo caudado, así como regiones limbícas que son esenciales para la emoción y la memoria  como la amígdala y el hipocampo. Por el contrario, el volumen total  de materia blanca exhibe un patrón más lineal. Durante la adolescencia ocurre un robusto incremento en el volumen de materia blanca con la edad. Los estudios sugieren mayor organización  de mielina y/o fibras. Sin embargo, las diferencias sexuales en la microestructura de la materia blanca han sido muy inconsistentes.

Los marcadores físicos  de maduración han sido relacionados con el volumen de materia gris en regiones corticales y subcorticales. En un grupo  de gemelos de 9 años de edad, las hembras con algún signo de maduración física  (estadio de Tanner >2) tenían densidad de materia gris más pequeña en las áreas frontal y parietal  en comparación con las que no tenían signos de maduración (estadio de Tanner <1). En otro estudio, las hembras de media a tardía pubertad  tenían volúmenes  totales más pequeños de materia gris. Asimismo, los individuos en la postpubertad  tenían volumen del hipocampo más pequeño  que los individuos en estadios tempranos de la pubertad con efectos mayores en los varones que en las hembras. No se detectaron  efectos significativos en la amígdala.  El volumen y la microestructura de la materia blanca también se correlaciona con los marcadores físicos de desarrollo puberal. La maduración física  predice mayores volúmenes de materia blanca con significativos efectos en los varones en los lóbulos parietal y occipital que reflejan más mielinización. En otras regiones  de materia blanca de interés la maduración se mantiene incompleta en los individuos en media pubertad, pero alcanza los patrones microestructurales del adulto solamente cuando se completa la maduración puberal (estadio postpuberal). Las asociaciones entre características físicas (vello púbico, desarrollo de las mamas) y estructura cerebral sugieren  la importancia  de las distintas hormonas (andrógenos, estradiol) en los volúmenes  de materia blanca cortical y subcortical.

La asociación entre niveles de testosterona  y materia gris (volumen, densidad y relación blanca-gris) ha sido examinada  en individuos entre 12 y 18 años. Los mayores niveles de testosterona se relacionan con volúmenes más pequeños  de materia gris, una mayor relación  blanca-gris y una menor densidad de materia gris en múltiples regiones corticales.  Además  de estos hallazgos volumétricos, varios estudios  han examinado la relación de  los niveles de testosterona  con el grosor y el volumen cortical   en distintas regiones cerebrales. Por ejemplo, un estudio reporta que los mayores niveles de testosterona se  relacionan con una corteza occipital más gruesa  en varones (11-14 años de edad) y  con corteza  occipital y temporal superior más delgada en hembras (10-13 años de edad). Adicionalmente, los altos niveles de testosterona  también están relacionados  con corteza más delgada  en lóbulo parietal inferior y giro temporal medial en ambos sexos. Estos datos sugieren que la relación entre testosterona  y volumen y grosor de materia gris varía según  la región cerebral y el sexo del individuo.  Con  relación al volumen de materia blanca cortical, altos niveles de testosterona biodisponible se correlacionan con mayores volúmenes  de materia blanca. La testosterona  está relacionada  más con incrementos  en el calibre axonal  que con la mielina. Por otra parte, dos estudios han examinado  los niveles de andrógenos  y el volumen de la hipófisis. En un estudio con varones y hembras de 9 años de edad, niveles elevados de DHEA (peo no de testosterona) están asociados  con mayores volúmenes de la hipófisis. Alternativamente, otro estudio demuestra que la testosterona está positivamente asociada  con mayores volúmenes de la hipófisis en individuos de12-18 años de edad. Estos hallazgos sugieren que   diferentes andrógenos pueden estar relacionados con el volumen de la hipófisis en períodos únicos del desarrollo puberal durante la adolescencia.

Los niveles de estradiol  se relacionan  con baja densidad de materia gris en regiones  frontal inferior, frontal superior, frontal media  y giro órbitofrontal y giro temporal medio, pero con mayor densidad en los giros temporal inferior y occipital medio. Otro estudio reporta que altas concentraciones de LH en individuos prepuberales (9 años de edad) se asocian positivamente  con mayores volúmenes de materia blanca. Con relación a la hipófisis, un estudio reporta que altos niveles de estradiol y FSH están relacionados con mayor volumen de la hipófisis en hembras.

Los aspectos claves de la maduración puberal son marcadamente diferentes  no solo entre varones y hembra, sino también entre individuos del mismo sexo. Mientras edad y pubertad  se correlacionan altamente, los individuos maduran  en diferentes edades  y progresan a través de la pubertad  en varias tasas. La edad y los estadios de Tanner  tienen efectos únicos e interactuantes  sobre los cambios en volumen de hipocampo, amígdala y núcleo caudado entre las edades de 7-20 años. Examinando en ambos sexos por separado, la amígdala y el hipocampo  continúan aumentando mientras estructuras subcorticales disminuyen  con la maduración puberal. Sin embargo, cuando se estiman cambios de volumen, las hembras muestran mayores volúmenes con un pico más temprano. Por otra parte, en las hembras, los altos niveles de testosterona se  relacionan con  el engrosamiento  de corteza somatosensorial durante la niñez, pero se relacionan con adelgazamiento en la adultez temprana. En varones postpuberales, los elevados niveles de testosterona  se relacionan  con menor engrosamiento cortical en el cíngulo posterior y la corteza prefrontal dorsolateral. En un análisis longitudinal más reciente  de gemelos entre 9-12 años, se demostró una correlación negativa entre niveles de estradiol y densidad de materia gris en las regiones frontal izquierda y parietal.

La interpretación de los estudios en humanos se apoya en un gran cuerpo de evidencias a partir de investigaciones en animales que demuestran que las hormonas sexuales actúan directamente sobre neuronas  y procesos neurales.  Por ejemplo, los esteroides sexuales y el desarrollo puberal afectan el número de sinapsis, las ramificaciones dendríticas así como los eventos pre-mielinización y la mielinización. Similar a los humanos, los efectos de las hormonas  son diversos y específicos para región y sexo. Esto es, roedores machos  exhiben  incrementos lineales en mielinización, mientras en las hembras el estradiol inhibe los procesos de mielinización durante la adolescencia. Más aún, el estradiol en hembras (pero no en varones) está  relacionado con una mayor pérdida  de neuronas y glias en la corteza prefrontal medial y una reducción  de espinas dendríticas en la corteza visual. Alternativamente, los incrementos puberales  en testosterona  influyen en el número de neuronas y receptores de andrógenos en varios núcleos de regiones  subcorticales, incluyendo la amígdala.

En conclusión, los estudios existentes sugieren que los cambios físicos y hormonales durante la pubertad están relacionados con patrones únicos  de maduración estructural del cerebro en humanos. Más aún, los cambios relacionados con la pubertad tienen diferentes efectos  sobre regiones corticales y subcorticales.  Con el advenimiento de la MRI, los estudios en humanos han examinado el neurodesarrollo  en el contexto  de la edad. Los estudios con MRI estructural indican que los cambios físicos y hormonales  están íntimamente relacionados  con cambios en el desarrollo de materia gris y blanca. Está claro que mientras la edad puede ser usada como referencia para los cambios generales del desarrollo, la maduración puberal tiene una influencia única  y aditiva sobre las trayectorias del neurodesarrollo estructural. Por otra parte, los hallazgos en animales  sugieren que las hormonas sexuales continúan influyendo en el cerebro aún después del período prenatal, con efectos organizacionales y activacionales  durante la pubertad. Los esteroides sexuales afectan el número de sinapsis, las ramificaciones dendríticas y la mielinización.

Fuente: Herting MM, Sowell ER (2017). Puberty and structural brain   development in humans. Frontiers in Neuroendocrinology 44: 122-137.