Glucocorticoides y
ejercicio
El ejercicio aeróbico, también conocido como actividad de
resistencia o ejercicio cardiovascular, involucra un período sostenido de movimientos rítmicos de los músculos
esqueléticos y requiere del bombeo de
sangre oxigenada por el corazón para proporcionar oxigeno a los músculos y generar energía. Está demostrado que el
ejercicio aeróbico, (por ejemplo, correr) agudo o crónico (habitual/repetido),
mejora la cognición, la memoria y la salud mental en humanos y roedores. Dos
ejemplos en humanos son: (1) el ejercicio previene el declive cognitivo y mejora la función cognitiva en
adultos mayores, (2) el ejercicio tiene efectos terapéuticos comparables con el
tratamiento farmacológico o la terapia psicológica en pacientes con desordenes depresivos. Sin embargo, mientras los beneficios del
ejercicio están bien establecidos, su mecanismo de acción es poco conocido. Más aún, varios autores señalan la existencia
de una paradoja (paradoja ejercicio-glucocorticoides). A pesar
de los beneficios en la cognición, el humor y el cerebro, el ejercicio
activa el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) e incrementa los niveles de la “hormona del estrés”, el
glucocorticoide (GC) cortisol en humanos (corticosterona en roedores).
Numerosos estudios han demostrado que el
ejercicio agudo incrementa los niveles
de GC inmediatamente, mientras el
ejercicio crónico puede también elevar los niveles basales de GC. Por otra
parte, los elevados niveles de GC que ocurren generalmente después de eventos
estresantes, alteran la cognición/memoria y reducen la plasticidad estructural
y funcional del cerebro. Contrario a los dos ejemplos que sugieren efectos
beneficiosos del ejercicio, los niveles elevados de GC han sido definidos como uno de los factores claves o causa
de la depresión y del declive cognitivo en el envejecimiento.
Los efectos agudos
del estrés sobre los niveles de GC han sido bien establecidos. Varios
estresores agudos incrementan significativamente los niveles de GC en plasma y saliva, con un
pico 21-40 minutos después del inicio
del estrés. Esto es cierto en hombres y mujeres. Sin embargo, la naturaleza del
estresor y los sujetos examinados pueden moderar la magnitud del efecto. Por ejemplo, niños,
adolescentes y adultos muestran un incremento similar en los niveles de GC, pero los hombres
muestran mayor incremento que las mujeres. Mientras la exposición repetida al mismo estresor puede inducir habituación,
es decir, reduce cualquier respuesta GC posterior al mismo estresor, el estrés
crónico causa hiperactividad del eje HHA
que resulta en elevación de los niveles
de GC en humanos y roedores. Los estudios en roedores demuestran que el estrés
crónico incrementa los niveles basales de GC a través del ciclo luz-oscuridad
en animales machos jóvenes y adultos. En roedores hembras jóvenes y adultas, el
estrés crónico también puede incrementar los niveles basales de GC durante la
fase de luz, especialmente en la mañana. Un estudio en ratas machos reporta un
incremento consistente de los niveles de GC en orina de 24 horas durante las primeras
cinco semanas de estrés crónico, un
efecto que desapareció después de la sexta semana. En otro estudio, tres semanas
de estrés crónico incrementó significativamente los niveles urinarios basales de GC en la mañana en ratones hembras
adultas, mientras el mismo estresor no
afectó a los ratones machos adultos.
Entonces, la evidencia sugiere
que el estrés agudo incrementa significativamente los niveles de GC en
humanos y roedores jóvenes y adultos de ambos sexos. Con respecto al estrés
crónico, los niveles basales de GC
aumentan en humanos y roedores
varones y hembras, jóvenes y adultos, aunque el efecto en roedores hembras ha
sido menos estudiado.
El efecto agudo del ejercicio sobre los niveles de GC es
más pronunciado en la tarde y en la
noche. Adicionalmente, la respuesta GC es dependiente de la duración y la
intensidad del ejercicio, los períodos de mayor duración y más intensos inducen
una mayor respuesta GC. A mayor
intensidad (velocidad, duración) mayor es el incremento en los niveles de GC.
En un estudio, 30 minutos de carrera a 15m/min
incrementó 200% los niveles de GC
con respecto a los niveles controles, mientras la carrera a 30m/min
incrementó 360% los niveles de GC con relación a los niveles controles. El
incremento en los niveles de GC disminuye gradualmente a los niveles
controles 30 min a 1 hora después del
ejercicio. El ejercicio crónico regula
hacia arriba los niveles basales de GC.
Elevados niveles basales de GC en la mañana
han sido reportados en mujeres y hombres adultos atléticos. En roedores,
el ejercicio moderado incrementa los niveles de GC en la mañana y la tarde
(fase oscura) de una manera dependiente de la intensidad del ejercicio. Un
estudio con ratas machos adultos reporta que tres semanas de ejercicio resultó en un incremento de 2,5 veces
los niveles de GC en la mañana. Entonces, el ejercicio agudo incrementa
los niveles de GC en ambos sexos en humanos
y roedores adultos. El ejercicio crónico, por otra parte, incrementa los
niveles basales de GC en hombres y mujeres adultas y roedores machos jóvenes y adultos. El estrés crónico y el
ejercicio crónico inducen un incremento en los niveles de GC en roedores
machos jóvenes y adultos. La
magnitud y el tiempo del incremento en
GC dependen de la naturaleza del estresor
y el ejercicio. Sin embargo, el estrés
crónico induce un incremento más consistente en los niveles basales de GC
a pesar de que tanto el estrés crónico como el ejercicio crónico pueden elevar
los niveles basales de GC 1,5 a 3 veces
los niveles controles. Es sorprendente
que a pesar de incrementar los niveles de GC de manera similar al
estrés, el ejercicio ejerza varios efectos beneficiosos en el organismo.
El estrés crónico induce
depresión, altera la memoria/cognición
y es perjudicial para la plasticidad funcional y estructural del cerebro
y los GC han sido propuestos como mediadores
de estos efectos. Con respecto a los mecanismos neurobiológicos, los
investigadores han propuesto la hipótesis
de la “cascada glucocorticoide” en el contexto de estrés y
envejecimiento, la cual sugiere que el estrés crónico induce hiperactividad del eje HHA y los
continuos niveles elevados de GC dañan
áreas del cerebro como la corteza prefrontal (CPF) y el hipocampo, las
cuales proporcionan regulación por
retroalimentación negativa al eje HHA.
El estrés crónico provoca la desregulación del eje HHA, lo cual resulta en un
grupo de síntomas como anhedonia y déficit cognitivo que contribuyen a la
depresión. Los estudios en humanos
reportan niveles basales elevados de GC
en plasma y saliva de pacientes clínicamente deprimidos, lo cual es
normalizado con tratamiento psicológico
o con antidepresivos. Los estudios longitudinales han demostrado que los elevados niveles basales de GC en plasma, particularmente en la
mañana, predicen el inicio o desarrollo de la depresión. El estrés crónico
también altera la cognición y la memoria. Los pacientes exhaustos a causa del estrés tienen fallas en la memoria de trabajo y las tareas relacionadas con la memoria episódica.
Hombres y mujeres con depresión muestran
significativos déficits en la función cognitiva y la toma de decisiones. Los
efectos perjudiciales del estrés crónico
son mediados por los efectos de
los GC sobre la plasticidad estructural y funcional en el cerebro. El estrés crónico causa atrofia dendrítica en la CPF
y el hipocampo, reducción de la neurogénesis en el hipocampo y
supresión de la proliferación y
supervivencia de nuevas neuronas. La supresión de la neurogénesis inducida por el estrés está asociada con
alteración del rendimiento cognitivo
dependiente del hipocampo. Adicionalmente, el estrés crónico y los niveles
crónicamente elevados de GC disminuyen los niveles de factor neurotrófico
derivado del cerebro (BDNF) en varias
regiones del cerebro. El BDNF juega un
importante rol en el mantenimiento y la supervivencia de neuronas y en la
plasticidad sináptica. La disminución de los niveles de BDNF puede contribuir a la depresión, mientras su
incremento juega un importante rol en la acción de los tratamientos
antidepresivos. El estrés crónico o los niveles crónicamente elevados de GC dañan la plasticidad funcional.
Adicionalmente, alteran la potenciación de larga duración (LTP), un mecanismo molecular que subyace al aprendizaje y la memoria en la CPF y el hipocampo,
también inducen déficits en la corriente
postsináptica excitadora en las neuronas piramidales de la CPF.
A diferencia del estrés crónico, el ejercicio crónico a
pesar de incrementar los niveles de GC ejerce efectos beneficiosos.
Esencialmente, previene/revierte la depresión, mejora la memoria/cognición y
promueve la plasticidad estructural y funcional del cerebro. Varios estudios
han demostrado que el ejercicio puede reducir significativamente la depresión
en jóvenes y adultos, principalmente en varones. En ambos sexos, el ejercicio
crónico mejora la memoria de corto y largo plazo, particularmente en
jóvenes, y el rendimiento académico en niños. En paralelo con los beneficios en
humanos, los estudios en roedores, particularmente en machos adultos,
demuestran que el ejercicio promueve el aprendizaje espacial y la memoria. Con
relación a la plasticidad estructural y funcional, el ejercicio crónico
incrementa en roedores machos adultos la longitud, complejidad y/o densidad de
las espinas dendríticas en la CPF y el hipocampo, al tiempo que promueve la
neurogénesis en el hipocampo
incrementando la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. El
ejercicio crónico incrementa los niveles sanguíneos de BDNF en humanos y en
varias regiones cerebrales de roedores machos adultos, incluyendo el giro
dentado del hipocampo. Funcionalmente,
el ejercicio crónico aumenta la LTP en el
giro dentado del hipocampo en roedores
machos y hembras jóvenes y adultos. Entonces, debe (n) existir algún (os) mecanismo(s) o diferencia(s)
significativa(s) entre el estrés crónico
y el ejercicio crónico esencial(es) para los efectos beneficiosos del ejercicio.
En roedores machos
jóvenes y adultos, varias formas de estrés crónico incrementan los niveles de
GC en repuesta a un nuevo estresor, lo cual puede ser atenuado por el tratamiento crónico con
antidepresivos. Sin embargo, los animales sometidos a dos o cuatro semanas de
ejercicio crónico muestran niveles
reducidos de GC inducidos por un
estresor nuevo. En un estudio reciente con ratones machos adultos, el ejercicio
fue asociado con mayores niveles de GC (concentración absoluta) 20 minutos
después del inicio del estrés y con niveles menores de GC 90 minutos después de finalizado el estrés.
Análisis posteriores demostraron que los
niveles picos de GC inducidos por el
estrés fueron similares entre las ratas sometidas a ejercicio y las ratas
controles. Estos resultados sugieren que
el ejercicio puede acortar la respuesta GC reduciendo la
secreción de GC. Entonces, el ejercicio
puede ejercer sus efectos beneficiosos amortiguando la secreción de GC en
respuesta al estrés. Sin embargo, el cambio en la secreción de GC en la
respuesta al estrés es solamente un factor y el ejercicio puede mejorar el estrés a través de otros
mecanismos.
Es bien conocido que el estrés crónico disminuye los niveles de dopamina (DA) en la corteza prefrontal medial (CPFm).
Adicionalmente, en ratas machos adultos, varios tratamientos antidepresivos
como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (5-HT) (ej fluoxetina), agonistas 5-HT (ej R-8-OH-DPAT),
inhibidores selectivos de la recaptación
de noradrenalina (ej reboxetina) y antidepresivos tricíclicos (ej imipramina)
incrementan los niveles de DA en la CPFm. Asimismo, el ejercicio crónico incrementa los niveles de DA y otros
neurotransmisores (glutamato, 5-HT, noradrenalina, glicina, alanina y taurina)
en la CPFm en ratas machos jóvenes. Las observaciones que el estrés crónico
disminuye mientras el ejercicio crónico incrementa los niveles de DA en la CPFm
y que la DA está asociada con efectos
antidepresivos, sugieren que la DA en la CPFm
puede ser una diferencia clave entre
el estrés crónico y el ejercicio crónico y, por lo tanto, otra posible solución
a la paradoja ejercicio-glucocorticoides.
La CPFm proporciona regulación por retroalimentación
negativa al eje HHA. Las lesiones en la CPFm
resultan en un incremento significativo en los niveles plasmáticos (pero no los
niveles basales) de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y GC en respuesta al estrés en ratas machos adultos, lo cual
sugiere que la CPFm modula selectivamente la actividad del eje HHA en la
respuesta al estrés. Más específicamente, los antagonistas de D1R/D2R
inyectados en la CPFm aumentan los niveles de ACTH y GC inducidos por el estrés,
lo que sugiere que la DA en la CPFm normalmente suprime la actividad del eje
HHA. Sobre la base de estas evidencias, el aumento en los niveles de DA en la CPFm inducido por el ejercicio crónico
y la disminución inducida por el estrés
crónico reportados principalmente en animales machos jóvenes y adultos, se ha
propuesto que el ejercicio crónico atenúa, mientras el estrés crónico aumenta,
los niveles de GC en respuesta a un nuevo estresor. Por otra parte, hay
evidencia que los elevados niveles basales de GC juegan un importante rol en el mantenimiento
de altos niveles de DA en la CPFm. En otras palabras, la razón por la cual el
ejercicio induce mayores niveles de DA
en la CPFm es el incremento en los
niveles basales de GC, posiblemente a través de un mecanismo mediado por
receptores GR. Entonces, bajo condiciones de ejercicio crónico, los GC
normalmente funcionan para elevar los niveles de DA en la CPFm. Esto puede
reflejar un mecanismo compensatorio fundamental subyacente a la
retroalimentación negativa de los GC,
los niveles basales de GC incrementan la
DA que a su vez suprime la respuesta GC inducida por el estrés. Los GC son liberados en la circulación y
eventualmente alcanzan la CPFm. Los GC
pueden potenciar los impulsos glutamatérgicos en las neuronas DA en el
área tegmental ventral (ATV), lo cual causa
la liberación de DA en la CPFm y por consiguiente, la activación de sus efectos antidepresivos. Un
estudio con microscopia electrónica en
ratas machos adultos demuestra que las
neuronas DA del ATV que reciben aferencias de la CPFm se proyectan
recíprocamente a la CPFm. Más aún, hay evidencia que los GC inhiben la
recaptación presináptica de DA, lo cual resulta
en elevados niveles de DA.
Reexaminando los efectos del estrés crónico versus ejercicio crónico sobre los niveles basales
de GC, encontramos que el estrés
crónico induce un incremento más consistente en los niveles basales de GC, mientras una
considerable proporción de estudios
sobre el ejercicio crónico no reportan tal incremento. Una posibilidad puede ser que
al asumir que el objetivo funcional de incrementar los niveles basales de GC es elevar los niveles
de DA en la CPFm para ejercer control, el ejercicio crónico puede tener otro
mecanismo de acción que podría ser utilizado para alcanzar este objetivo.
Por ejemplo, se ha demostrado que cinco días de
ejercicio en ratas incrementa la expresión del ARNm de tirosina hidroxilasa, la
enzima de la etapa limitante en la
síntesis de DA y un marcador de neuronas DA. Esto ha sido relacionado con los
mayores niveles circulantes de calcio inducidos por el ejercicio, el calcio
puede entrar en el cerebro e influir en la síntesis de DA dependiente de calcio/calmodulina activando
la tirosina hidroxilasa. El incremento
en la síntesis de DA en el ATV puede provocar el aumento en la liberación de DA
en la CPFm. Más aún, es posible que el ejercicio reduzca el transporte
(recaptación) de DA. La expresión de
transportadores de DA (DAT) en la CPFm es baja y la recaptación de DA ocurre
vía DAT y transportadores de noradrenalina (NAT). Por el contrario, el estrés
crónico regula hacia arriba la expresión
de DAT y NAT en la CPFm de ratas machos
jóvenes y adultos.
Otra potencial solución a la paradoja ejercicio-GC tiene
que ver con los receptores mineralocorticoides
(MR) y glucocorticoides (GR). Mientras el estrés crónico y el ejercicio
crónico regulan hacia arriba los niveles basales de GC, su influencia sobre MR
y GR es diferente. Hay evidencia que el incremento en los niveles basales de GC
inducido por el estrés crónico se
acompaña con una disminución de MR y GR.
En humanos, los individuos con función MR relativamente baja pueden presentar mayor susceptibilidad al
estrés, mientras los roedores con
incremento en la actividad o expresión de MR pueden prevenir o revertir
los síntomas de conductas depresivas
relacionadas con el estrés. Adicionalmente, la regulación hacia abajo de los GR
en el cerebro, especialmente en el hipocampo, inducida por el estrés crónico,
es importante en la fisiopatología de la depresión. En animales machos jóvenes
y adultos, el ejercicio agudo disminuye
transitoriamente la expresión de MR en el hipocampo, una respuesta adaptativa
al incremento agudo en los niveles de GC, por el contrario, el ejercicio
crónico no produce ese efecto y en cambio causa un incremento en la expresión
de GR en el hipocampo, pero no en otras regiones del cerebro. Se puede
concluir, entonces, que mientras el estrés crónico y el ejercicio crónico incrementan los niveles de GC, el
primero regula hacia abajo mientras el
último regula hacia arriba o no altera
la expresión de GR. Esta diferencia se vuelve significativa a la
luz de los siguientes hallazgos: (1)
durante el ejercicio los GC incrementan los niveles de DA en la CPFm activando los GR, (2) los antidepresivos ejercen varios efectos terapéuticos a través de la activación de GR, incluyendo
un incremento en la neurogénesis en el hipocampo. Entonces, los GR pueden jugar un rol en la
paradoja ejercicio-GC.
En conclusión, la
paradoja ejercicio-GC sugiere que a pesar de incrementar los niveles basales de GC, el ejercicio
crónico promueve la plasticidad estructural y funcional, mejora la cognición/memoria
y ejerce efectos antidepresivos. El objetivo funcional de elevar los niveles
basales de GC por el ejercicio crónico puede
ser aumentar (a través de GR) la concentración de DA en la CPFm. La DA es
esencial para activar conductas frente
al estrés. Consistente con esta teoría se han identificado tres
potenciales respuestas a la
paradoja ejercicio-GC. (1) El ejercicio crónico reduce, mientras el
estrés crónico aumenta, la respuesta GC ante un nuevo estresor; (2) el
ejercicio crónico aumenta, mientras el estrés crónico reduce, la DA en la CPFm;
(3) el ejercicio crónico no cambia o
regula hacia arriba, mientras el estrés crónico regula hacia abajo, la expresión de MR y GR.
Fuente: Chen C
et al (2017). The exercise-glucocorticoid paradox: how exercise is
beneficial to cognition, mood and the brain while increasing glucocorticoid
levels. Frontiers in Neuroendocrinology
44: 83-102.
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