Sueño y metabolismo

El sueño y la vigilia  son dos conductas mutuamente  excluyentes.  El sueño es “un estado rápidamente reversible de inmovilidad  (conductual)  y una respuesta sensorial  grandemente reducida a los estímulos ambientales”. Estados similares  al sueño ocurren en vertebrados inferiores  y a través del reino animal, lo que sugiere un mecanismo ancestral fuertemente conservado, necesario para las necesidades primarias y esenciales. El sueño es importante para la maduración cerebral, los procesos cognitivos y el aclaramiento metabólico en el cerebro. El sueño depende  fuertemente de la actividad previa durante la vigilia y prepara al cerebro y al cuerpo para futuras acciones. El entendimiento  de los mecanismos neurobiológicos que subyacen  al control cerebral del ciclo sueño-vigilia  es limitado. El control del ciclo  sueño-vigilia es apoyado por distintas redes celulares (células neuronales y no neuronales) distribuidas  a través del sistema nervioso central (SNC). La “estabilidad” de este ciclo  es importante para el adecuado funcionamiento  y la supervivencia  de los organismos/especies.

En los mamíferos, los estados de vigilia, sueño sin movimientos oculares rápidos (NREN o sueño  de ondas lentas) y sueño con movimientos oculares rápidos (REM, algunas veces llamado sueño paradójico) se caracterizan por distintas señales en el electroencefalograma (EEG), el electromiograma (EMG) y el electrooculograma (EOG) y ciclos con  períodos ultradianos y circadianos. La vigilia se caracteriza por oscilaciones corticales de alta frecuencia/baja amplitud en el EEG, actividad muscular y movimientos oculares. Después de un período prolongado de vigilia, aumenta la presión de sueño, la cual refleja  un  proceso llamado  homeostasis del sueño y provoca el inicio  del sueño NREM. Las oscilaciones corticales  tanto globales como locales se caracterizan por ondas lentas  (<1 Hz), oscilaciones delta de alta amplitud (0,5-4 Hz) y haces (9-15 Hz) acompañados por baja actividad muscular y ausencia de movimientos oculares. El sueño REM  es un estado  con predominio de ondas teta (6-9 Hz) en el EEG, ausencia de tono muscular postural (solamente persisten sacudidas musculares), y fluctuaciones de la frecuencias cardiaca y respiratoria acompañadas por movimientos oculares rápidos. 

Aunque los mecanismos neurobiológicos que controlan la recurrencia de estos estados  a través de períodos de 24 horas no están claros, los estudios farmacológicos y (opto) genéticos sugieren que el inicio, mantenimiento y terminación de los estados de vigilia, sueño NREM y sueño REM dependen de excitación/inhibición entre los distintos circuitos distribuidos a través del sistema nervioso central (SNC). En particular, los datos revelan que la vigilia está asociada  con un incremento en la actividad de neuronas que expresan  hipocretina/orexina (Hcrt/ox) en el hipotálamo lateral (HL),  neuronas noradrenérgicas  del locus coeruleus (LC) en el tallo cerebral, neuronas serotoninérgicas de los núcleos del rafe dorsal (NRD) en el tallo cerebral,  neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar (NTM) en el hipotálamo posterior y neuronas colinérgicas de núcleo tegmental laterodorsal  (TLD) en  cerebro medio,  de cerebro anterior basal  y pedunculopontinas (PPT). Durante el sueño NREM, la actividad de los circuitos tálamo-cortico-talámicos es altamente sincronizada y genera  oscilaciones lentas en el EEG. Las neuronas inhibidoras en el hipotálamo anterior y el tallo cerebral también son muy activas, pero su relación funcional con las redes tálamo-corticales y corticales aún no está clara. Durante el sueño REM, las células inhibidoras en hipotálamo anterior y lateral así como las neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas de tallo cerebral son muy activas.

En la literatura se menciona un rol dual de los circuitos  sueño-vigilia en el cerebro. Por ejemplo, las neuronas noradrenérgicas del LC  representan un centro  para la vigilia, pero también controlan la respuesta al estrés y la atención durante procesos cognitivos. Asimismo, los circuitos  de sueño y sedación  localizados en el hipotálamo anterior (VLPO; LPOA, etc) concomitantemente regulan la temperatura corporal. Más caudalmente, las neuronas en el HL que expresan  hcrt/ox, hormona concentradora de melanocitos (MCH), GABA y glutamato poseen  modalidades sensoriales y controladoras, y su actividad es fuertemente modulada por productos metabólicos (aminoácidos, glucosa, etc). Los circuitos del HL  controlan el sueño y el metabolismo a través de redes multi-tareas.   En este contexto, estudios clínicos y experimentales reportan una alta prevalencia de síndrome metabólico asociado  con desordenes del sueño y viceversa. Los pacientes con restricción crónica de sueño, sueño fragmentado o sueño corto durante la noche presentan un incremento  en el riego de enfermedades patológicas incluyendo diabetes y obesidad. Esta asociación sugiere  la existencia de circuitos subyacentes  que regulan  el ciclo sueño/vigilia y el metabolismo. La evidencia celular/molecular apoya estas propiedades integrativas de los circuitos hipotalámicos.

El HL es un centro homeostático  que controla la ingesta de alimentos, el balance metabólico, conductas dirigidas hacia recompensas naturales (alimento, sexo) y artificiales (drogas) y estados sueño-vigilia. Esta área hipotalámica contiene  múltiples tipos de células con perfiles neuroquímicos únicos, transportadores  vesiculares, conectividad, receptores de membrana o funciones. En contraste con la estructura laminar de las redes corticales  o hipocampales, los circuitos del HL forman una intrincada red local y extensa de células excitadoras e inhibidoras sin características anatómicas aparentes. Los registros electrofisiológicos de las células del HL a través del ciclo sueño-vigilia identifican una amplia  variedad de actividad neuronal, la cual se correlaciona  con los estados  de sueño NREM o REM y/o vigilia, lo que sugiere la existencia de  (sub) poblaciones neuronales con propiedades inducidas por el sueño y la vigilia.  Las neuronas que expresan Hcrt/ox e histamina representan sistemas que promueven la vigilia, su actividad celular es baja durante  la vigilia quieta y alta durante la atención y la vigilia activa, pero cesa casi completamente durante los sueños NREM y REM. La activación del sistema Hcrt/ox se correlaciona con el alerta asociado con la respuesta al estrés, la adicción a opiáceos y los estímulos sensoriales. Las neuronas del HL activas  en el sueño REM  incluyen células que expresan  GABA y MCH, mientras las neuronas activas en el sueño NREM que expresan galanina  han sido registradas en el hipotálamo  anterior de ratas.  Estudios recientes demuestran el rol promotor de sueño  de las neuronas MCH. Las neuronas MCH del LH, además de MCH,   expresan otros péptidos (nesfatina, CART, MGOP) junto con el gen glutamato descarboxilasa GAD67/65 que produce GABA. Estos hallazgos sugieren una naturaleza inhibidora de las neuronas MCH que ha sido confirmada recientemente.

Durante un rebote  de sueño, un gran número (60%) de células c-fos (marcador de actividad neuronal) son inmuno-reactivas para MCH.  Las neuronas  MCH muestran máxima descarga  durante el sueño REM, baja actividad durante el sueño NREM y mínima descarga durante la vigilia. Un perfil de descarga opuesto  a la actividad de las células Hcrt/ox. La infusión intracerebroventricular (icv) de MCH en ratas causa hipersomnia por incrementos dosis-dependientes  del sueño NREM (70%) y sueño REM (200%), mientras los antagonistas MCH-R1 tienen el efecto opuesto. Consistente con estos hallazgos, la activación optogenética  aguda  de neuronas MCH en el inicio del sueño  REM extiende su duración  pero no los episodios de sueño NREM. Por el contrario, el silencio optogenético agudo  de las neuronas MCH reduce la frecuencia  y la amplitud del ritmo teta hipocampal sin afectar la duración del sueño REM, lo que sugiere una transición al sueño NREM, posiblemente a través de la inhibición de centro del despertar distribuidos fuera  del hipotálamo.

Los estudios que han investigado  el sueño y los roles metabólicos  de células GABAérgicas  en el HL reportan que expresan transportadores de vesículas de GABA (VGAT), GAD65/67, la forma larga  del receptor de leptina o péptido MCH. Estas células  son activas principalmente  durante la vigilia o sueño REM. Las neuronas  HL_GAD67  envían proyecciones descendentes  al tallo cerebral, mientras las neuronas involucradas  en la regulación del sueño REM envían proyecciones ascendentes a la corteza cerebral.  Estos resultados sugieren una fuerte heterogeneidad anatómica entre las neuronas HL_GABA en el control de los estados del sueño. Consistente con su actividad durante la vigilia, la activación optogenética aguda  de las neuronas  HL_VGAT promueve un rápido despertar. Más específicamente aquellas neuronas  que proyectan al núcleo reticular del tálamo (NRT), referidas como HL_VGAT-NRT_GABA, representan un circuito del despertar  del hipotálamo. Por el contrario,  su activación optogenética durante el sueño REM no tiene ningún efecto, lo que sugiere que el circuito HL_VGAT-NRT_GABA está involucrado en el sueño NREM, pero no en la transición del  sueño REM a la vigilia.  Por otra parte, un subgrupo  de células HL_VGAT se proyecta al LC e induce despertar independientemente del estado cerebral del animal. Entonces, las neuronas   LH_VGAT-NRT_GABA representan un potente circuito  que promueve el despertar  a partir del sueño NREM pero no a partir del sueño REM. Esto último apoya la idea que hay una alta especificación  entre los circuitos del despertar en el cerebro.

La estimulación optogenética aguda  de las células HL_VGAT durante el sueño NREM provoca un rápido despertar, pero su activación óptica crónica  durante la vigilia induce una sostenida respuesta  de ingesta de alimento. Estos hallazgos proporcionan una evidencia causal del rol dual de estas células en el sueño y el metabolismo. El apetito es regulado  por la interacción  entre señales metabólicas y hormonales y el sistema nervioso central. El hipotálamo regula la homeostasis energética (ingesta de alimentos y gasto de energía) “sensando” señales hormonales circulantes  e integrando señales autónomas, endocrinas y ambientales en conductas coherentes dirigidas a un objetivo. En este contexto,  la leptina inhibe  neuronas del núcleo arcuato que co-expresan neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con el agouti (AgRP) al tiempo que excita neuronas proopiomelanocortina (POMC), que también co-expresan  transcripto relacionado con cocaína y anfetamina (CART). Sin embargo, factores circulantes adicionales  revelan un mecanismo más complejo. Por ejemplo, la ghrelina, una hormona estimulante del apetito, tiene el efecto opuesto al de  la leptina.  Entonces, la activación  de las neuronas POMC/CART y NPY/AgRP tiene propiedades anorexigénicas y orexigénicas, respectivamente. Las neuronas de “primer orden” del núcleo arcuato se proyectan a neuronas de “segundo orden” en el HL  donde se integran señales ambientales, compulsivas y recompensa/hedónicas de aferencias extra-hipotalámicas. Estas señales son integradas  en el componente homeostático  de la respuesta inicial  de una conducta  innata/propositiva/dirigida. Las neuronas de “segundo orden” incluyen células  en las áreas hipotalámicas medial y lateral  que producen Hcrt/ox, MCH, CART, neurotensina, nesfatina, endocanabinoides y neuronas HL_GABA y HL_Glu.

La activación  eléctrica y farmacológica de las neuronas del HL revela  su participación  en la ingesta de alimentos y procesos de reforzamiento. Entre los numerosos roles de las neuronas MCH, su participación en la conducta alimenticia y la homeostasis energética está bien documentada. La MCH tiene propiedades orexigénicas  agudas. En efecto, el sistema MCH es regulado hacia arriba  después del ayuno. Los ratones con sobre expresión  de MCH desarrollan obesidad e hiperfagia mientras la inactivación genética  de la neurotransmisión MCH  produce delgadez, hiperactividad y alta tasa metabólica. La modulación MCH del flujo de líquido cerebroespinal ha sido propuesta como un posible mecanismo para el control del metabolismo por las neuronas MCH. Dos estudios separados sugieren que las neuronas MCH  incrementan el flujo de líquido cerebroespinal  a través de los ventrículos. Estos hallazgos fueron confirmados por la activación optogenética  de las neuronas MCH. Además de este efecto metabólico, la activación de las neuronas MCH apoya el efecto recompensa que sigue a la ingesta de alimentos a través de un incremento en los niveles de dopamina. Estos estudios demuestran que la activación  del sistema MCH está involucrada en el metabolismo y la recompensa. Además de las neuronas HL_MCH, las células HL_VGAT han sido identificadas como un componente crucial  del apetito.  La manipulación local de las neuronas HL por infusión  de agonistas GABA_A media la supresión de la ingesta de alimentos  y disminuye el peso corporal, mientras antagonistas  GABA_A incrementan la ingesta de alimentos. Estos resultados contrastan con estudios optogenéticos recientes. La estimulación optogenética  demuestra  que la activación  de las células HL_VGAT induce la ingesta de alimentos consistente con los estudios eléctricos y auto-estimulación óptica, mientras la activación de neuronas HL_vglut2 tiene el efecto opuesto. En conjunto, estos hallazgos sugieren que, primero, la modulación de neurotransmisores como GABA y glutamato puede generar respuestas rápidas como las observadas con la manipulación  de neuronas de “primer orden” del núcleo arcuato; segundo,  subpoblaciones GABAérgicas y glutamatérgicas del HL genéticamente distintas  pueden producir  señales bidireccionales (fenotipos conductuales opuestos); y tercero, esto puede reflejar  el balance momento a momento en la actividad  de glutamato y GABA en el HL.

Consistente con un rol multi-tarea de las células del HL en el sueño y el metabolismo, las alteraciones de uno u otro a menudo exacerban el metabolismo o el homeostato del sueño, respectivamente. Por ejemplo, las neuronas HL_hcrt/ox son importantes  para mantener la vigilia requerida para la conducta alimenticia.  Hallazgos similares se  presentan  en la modulación del sueño REM por células HL_MCH durante el balance energético negativo.  En línea con estos hallazgos, estudios recientes apoyan un posible rol multi-tarea para las neuronas HL_GABA  en la vigilia y el metabolismo. Distintos blancos de las células  HL_GABA podrían potencialmente mediar la vigilia y/o la ingesta de alimentos.  En particular, blancos de HL_GABA como la habénula lateral, el área tegmental ventral, circuitos hipotalámicos locales, núcleos hipotalámicos periventriculares o núcleos del tallo cerebral  pueden mediar los efectos en la alimentación y la recompensa asociados con la activación  de células HL_VGAT. Los núcleos hipotalámicos periventriculares  que promueven la vigilia y la ingesta de alimentos pueden representar un blanco convergente  de las células HL_GABA multi-tareas. Asimismo, blancos del tallo cerebral de HL_GABA, incluyendo locus coerulus y núcleo parabraquial también pueden modular la vigilia y el apetito, posiblemente a través de circuitos locales.

Alternativamente, a la luz  de la anatomía funcional de las neuronas hipotalámicas y las células HL_GABA en particular,  es posible describir  dos mecanismos basados en circuitos  en el control del sueño y el metabolismo.  Primero, la actividad de los grupos de células HL_GABA que gobiernan el sueño y el metabolismo es secuencialmente organizada. En este esquema, las células HL_GABA primero provocan el despertar a partir del sueño, lo cual permite la elaboración de la conducta de ingesta de alimentos, mientras su actividad prolongada induce la ingesta de alimentos.  Alternativamente, su activación durante la vigilia consolida el despertar así como la atención y/o integración de factores ambientales relevantes para la conducta de consumo. Esto podría en última instancia permitir una apropiada  conducta dirigida a objetivo (ingesta de alimento) y posteriores ajustes del estado metabólico del organismo. El hecho  que la activación de células HL_GABA  provoque apetito en animales saciados sugiere que esta respuesta de ingesta de alimentos no es una consecuencia  de que el animal está despierto, sino una respuesta especifica de objetivo. En el estado de saciedad, la actividad de las células HL_GABA es progresivamente apagada  para permitir un período de reposo postprandial  y el inicio del sueño.  Segundo, la actividad de las células HL_GABA que gobiernan el sueño y el metabolismo está organizada en paralelo.  En este caso y de acuerdo con el modelo de circuitos moduladores del cerebro, los blancos de las células HL_GABA se activan simultáneamente para promover  el despertar y la ingesta de alimentos durante la vigilia. Varios factores están involucrados: (1) funciones moduladas por estas células (atención visual, coordinación motora, etc) que pueden reforzar  la selectividad de la respuesta conductual.; (2) rutas secuenciales y paralelas  no mutuamente excluyentes que pueden ocurrir  simultáneamente y potenciar una determinada respuesta conductual. Ambos mecanismos, secuencial y paralelo, han sido descritos en el SNC, incluyendo las neuronas de “primer orden” y “segundo orden” en la ingesta de alimentos o el sistema reticular activador ascendente  en el despertar.  Sin embargo, a pesar de la activación secuencial o paralela de los grupos de células HL_GABA, los mecanismos sinápticos no son claros.

En conclusión, avances recientes en las funciones  de las neuronas en el hipotálamo lateral han identificado un subgrupo de células inhibidoras  como moduladoras cruciales del ciclo sueño-vigilia y el metabolismo. Los impulsos inhibidores de los grupos de células HL_GABA controlan la actividad  de las células del NRT, el cual a su vez ejerce  un fuerte control inhibidor sobre células excitadoras  tálamo-corticales  y cortico-talámicas. La inhibición mediada por GABA  puede  resultar en una excitación neta indirecta, a través de la desinhibición  de circuitos del despertar y/o apetito o una inhibición directa  de centros del sueño o  sistemas supresores  del apetito.  Además de la modulación  del sueño y el metabolismo, el hipotálamo lateral apoya otras funciones de supervivencia, incluyendo la respuesta al estrés, la conducta maternal y la recompensa.

Fuente: Gutiérrez Herrera C et al (2017).  Sleep & metabolism: the multitasking ability of lateral hypothalamic inhibitory circuitries.  Frontiers in Neuroendocrinology 44: 27-34.