Autofagia, disglucemia e infarto de miocardio

El infarto de miocardio (IM) ocurre cuando la isquemia, una disminución  del aporte  sanguíneo  del corazón, excede un umbral crítico y supera los mecanismos de reparación celular diseñados para mantener la función normal del miocardio y la homeostasis. La isquemia por un período extenso en este nivel crítico resulta  en daño celular irreversible. La autofagia es un mecanismo de muerte celular  a través del cual las proteínas, macromoléculas y organelos dañados son degradados por la maquinaria lisosomal. Estudios recientes involucran a la autofagia  en la fisiopatología del IM. Por otra parte, la disglucemia (hiperglucemia e hipoglucemia) ha sido asociada con alta mortalidad  en pacientes con IM. Sin embargo, pocos estudios han evaluado directamente la relación entre autofagia, disglucemia e IM. En modelos animales de IM se ha encontrado que tanto la hiperglucemia como la hipoglucemia, comparadas con la euglucemia, están asociadas  con un incremento de la autofagia  en la zona isquémica o infartada del miocardio.

La degeneración celular del miocito es un fenómeno prominente  en la falla del miocardio humano. El mecanismo por el cual los miocitos, células terminalmente diferenciadas,  mueren y eventualmente desaparecen del tejido no está completamente claro. En los años recientes, se ha sugerido que los mecanismos de muerte celular incluyen, además de la apoptosis y la necrosis, a la autofagia. Sin embargo, a diferencia de la apoptosis programada  o la necrosis, ninguna ruta específica de muerte por autofagia  ha sido identificada.  Actualmente, hay considerable debate acerca de  si la autofagia  es un fenómeno adaptativo, mal-adaptativo o un epifenómeno  asociado con alguna patología  subyacente.  La autofagia es un  proceso catabólico esencial para mantener la homeostasis del miocardio que aporta nutrientes para la síntesis de proteínas esenciales durante el ayuno y por lo tanto ayuda a extender la supervivencia de la célula. Aunque la autofagia no es selectiva, en condiciones de estrés oxidativo remueve efectivamente mitocondrias dañadas oxidativamente, peroxisomas y retículo endoplásmico. Entonces, la autofagia puede proteger a las células de la apoptosis y otros daños, pero en exceso  puede destruir  componentes celulares esenciales  y provocar la muerte celular. Hay tres rutas principales de autofagia: macroautofagia, microautofagia y autofagia mediada por chaperona.  La macroautofagia (o simplemente autofagia) es la forma más común. La microautofagia es una forma con pocas características. La diferencia más notable  entre macroautofagia y microautofagia es que en la última  el citoplasma es englobado directamente en  un lisosoma/vacuola. La autofagia mediada por chaperona es activada por situaciones de estrés fisiológico  como el ayuno prolongado. A diferencia de las otras dos formas de autofagia, en la autofagia mediada por chaperona, ningún  tráfico  vesicular es requerido para la ruta de degradación de proteínas. 

El proceso de autofagia se divide en varias etapas, incluyendo inducción, reconocimiento y selección de la carga, formación de la vesícula, fusión autofagosoma-vacuola y degradación de la carga y liberación de los productos de la degradación en el citosol. Diferentes grupos de proteína Atg están involucrados en estas etapas. Las proteínas Beclin 1(Atg6) y PI3K clase III son necesarias para la etapa de nucleación de la vesícula. El proceso  de alargamiento de la vesícula comprende dos sistemas de conjugación. Una ruta involucra la conjugación  de Atg12 o Atg5 con la ayuda de  Atg7 y Atg10. La segunda ruta involucra la conjugación de fosfatidiletanolamina a Atg8 (cadena liviana 3 de la proteína asociada a microtúbulo 1, LC3) por la acción secuencial de  Atg4, Atg7 y Atg3. La conjugación permite la conversión  de la forma soluble de LC3 (LC3-I) a la forma asociada  a vesícula autofágica (LC3-II), la cual es usada como marcador de autofagia.

En el inicio y maduración de la autofagia están involucrados  varios complejos y rutas de señalización. Las principales ruta  de señalización  son  nutriente insulina/factor de crecimiento, sensores de energía, respuesta al estrés e infección por patógenos.  El elemento central  en la ruta nutriente insulina/factor de crecimiento es   TOR/mTOR. TOR (blanco de rapamicina) es una serina/treonina quinasa involucrada en la mayoría de las rutas  reguladoras que controlan la respuesta a los cambios  en las condiciones de nutrientes  y metabolismo energético.  El TOR ejerce un efecto inhibitorio sobre la autofagia y, en presencia de factores de crecimiento y abundancia de nutrientes, es la principal señal  inhibitoria.  La ruta mTOR es regulada por la proteína quinasa activada por 5`-AMP (AMPK). Por otra parte, se ha reportado que un contenido reducido de ATP podría inducir la autofagia. En cultivos de miocitos cardiacos, la deprivación de glucosa  causa una significativa reducción  en los niveles de ATP. Más aún, una caída en los niveles de ATP a menudo está asociada con un incremento en AMP. La AMPK, la cual sirve como integrador general   de respuestas metabólicas  a los cambios de disponibilidad de energía, es activada  en respuesta a las elevaciones de la relación AMP/ATP. Por lo tanto, la autofagia puede ser regulada hacia arriba por el AMP a través de  la activación de la AMPK. Otra ruta  de regulación de la autofagia es la FoxO (Forkhead box transcription factor class O) que funciona en paralelo con la ruta mTOR. Ambas rutas son reguladas hacia abajo por la señal IGF-1/insulina-Ptdins-PKT/Akt. Entonces, la autofagia es regulada  por dos mecanismos  diferentes: inhibición no transcripcional por mTOR y regulación hacia arriba dependiente de transcripción  a través de FoxO.

El IM causado por la oclusión de una arteria coronaria epicárdica  provoca en pocas horas la muerte irreversible  de los cardiomiocitos  en el tejido irrigado por la arteria. El IM también inicia una cascada  de cambios neurohormonales  como la remodelación del miocardio que  tiende a compensar la carencia de la  función contráctil causada por el infarto. Esto inicialmente mantiene el gasto cardiaco y la perfusión  de órganos vitales, pero con el tiempo, estos mecanismo compensatorios fallan y hay un progresivo deterioro  de la función cardiaca. El resultado final es un ventrículo izquierdo dilatado con pobre funcionamiento y el síndrome clínico de  insuficiencia cardiaca. Entonces, uno de los factores más importantes para mejorar el pronóstico después de un IM  es la atenuación de la remodelación miocárdica adversa. La inducción de autofagia por inhibición de mTOR con everolimus (RAD) previene la remodelación  del ventrículo izquierdo y limita el tamaño del infarto. Ratas Wistar  tratadas con RAD (3,0 mg/kg/día) uno o tres días después del IM exhibieron, un mes después del tratamiento, una  significativa  disminución del tamaño del infarto, mejoría de la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo y dimensiones reducidas del ventrículo izquierdo en comparación  con las ratas tratadas con vehículo. En los estudios clínicos también se ha observado una significativa  atenuación de la remodelación miocárdica  en el grupo tratado con RAD. Por lo tanto, la inhibición de mTOR reduce la remodelación post-IM y limita el tamaño del infarto. La inhibición de mTOR  incrementa la autofagia  y concomitantemente  disminuye la actividad proteasoma  especialmente en la zona de los bordes  del miocardio infartado.

La autofagia también promueve la supervivencia  de los cardiomiocitos. En corazones sometidos a IM reperfundido, la autofagia  es activada  primero por mecanismos dependientes de AMPK durante el período isquémico, seguida por autofagia dependiente de Beclin-1 después del establecimiento  del reflujo. En este modelo, la autofagia  promueve la supervivencia  de los cardiomiocitos durante  la fase (isquémica) dependiente de AMPK, pero se vuelve perjudicial  durante la fase (reflujo) dependiente de Beclin-1. La autofagia también es cardioprotectora  porque el complejo autofagosoma-lisosoma degrada proteínas, lo cual  genera una gran cantidad de aminoácidos libres y ácidos grasos  para mantener el aporte  de energía mitocondrial  y mejorar la supervivencia celular. En segundo lugar, la autofagia protege a los miocitos cardiacos de la necrosis removiendo  mitocondrias dañados. En tercer lugar, la autofagia  protege los miocitos  cardiacos  degradando  proteínas estructurales desordenadas, las cuales son peligrosas para los cardiomiocitos. Adicionalmente, la autofagia mantiene la función del ventrículo izquierdo  durante el ayuno a través de un FoxO funcional. Muchos estudios  reportan que la autofagia tiene un efecto cardioprotector  durante el IM. Sin embargo, algunos estudios  han demostrado que la regulación hacia arriba de la autofagia puede  provocar la muerte de los miocitos  después de la isquemia/reperfusión, la excesiva autofagia puede facilitar la muerte de los miocitos durante el IM.

Varios estudios  de los años 1980-1990 reportan  que la hiperglucemia está relacionada con una mayor incidencia de mortalidad. Los resultados de estos estudios  demuestran que el riesgo relativo de mortalidad en pacientes no diabéticos con IM con nivel de glucosa en la admisión >6,1 mmol/L fue de 3,9 en comparación con pacientes euglucémicos. Entre los pacientes IM con diabetes, aquellos  con niveles >10,0 mmol/L en la admisión tenían un incremento de  70% en el riesgo relativo  de mortalidad  en comparación con pacientes no diabéticos euglucémicos. Estudios más recientes han confirmados estos hallazgos  y demuestran incrementos significativos en el riesgo de mortalidad  así como de insuficiencia cardiaca  en pacientes IM hiperglucémicos. Por otra parte, hay evidencia que la hipoglucemia (nivel de glucosa en admisión <3,3 mmol/L) está  asociada con mayor mortalidad en pacientes con IM. En este contexto, la investigación DIGAMI-2 (diabetes mellitus, infusión insulina glucosa en infarto de miocardio agudo) demostró que la hipoglucemia (nivel de glucosa <3,0 mmol/L en admisión) durante la hospitalización inicial no fue un factor de riesgo independiente para  la futura morbilidad o mortalidad  en pacientes con diabetes tipo 2 e IM. Los mecanismos exactos  que subyacen a la asociación  de hiper/hipoglucemia y mayor mortalidad no han sido definitivamente establecidos. Sin embargo, estudios fisiológicos demuestran que niveles altos  de glucosa en pacientes  con IM están asociados con mayor concentración de ácidos grasos, resistencia a la insulina y alteración en el uso de la glucosa en el miocardio, por lo que aumenta el consumo de oxígeno y potencialmente el empeoramiento de la isquemia. La hipoglucemia y los cambios rápidos en la glucosa sanguínea incrementan los niveles de las hormonas contrarreguladoras  como adrenalina y noradrenalina, lo cual puede inducir vasoconstricción, agregación plaquetaria e isquemia. Más aún,  se ha demostrado que la deprivación de glucosa induce autofagia a través de la activación de la AMPK en miocitos cardiacos. Un estudio reciente reporta que la deprivación de glucosa induce la translocación  de FoxO1 en el núcleo donde activa la transcripción de genes  involucrados en la autofagia. FoxO1  es altamente expresado en el corazón y regula la autofagia activando la transcripción de genes  Atg. Otro estudio reporta que la desacetilación  de FoxO1 por Sirt1 es una etapa esencial  para la autofagia  en los miocitos cardiacos  privados de glucosa. En las ratas con mutación de FoxO1 no ocurre la desacetilación  por  Sirt1 y por lo tanto no se puede inducir la autofagia.  Estos hallazgos sugieren que el FoxO1  es requerido  para  la autofagia  inducida por la deprivación de glucosa.

En conclusión, la autofagia  surge como un novel mecanismo  de muerte celular  involucrado en el proceso fisiopatológico del IM y la modulación de la autofagia  puede ser considerada  como una prometedora modalidad de tratamiento para el IM. Por otra parte, la disglucemia ha sido asociada con  mayor mortalidad  en pacientes con IM y la autofagia puede ser una potencial ruta a través de la cual la disglucemia tiene un impacto sobre el desenlace del IM. La autofagia puede tener cuatro impactos principales sobre el IM en condiciones de disglucemia. El primero es que la autofagia limita  el tamaño del infarto vía inhibición de mTOR. El segundo es que la autofagia promueve la supervivencia de los cardiomiocitos a través de la depleción de ATP. El tercero es que la autofagia protege a los cardiomiocitos del daño por degradación. El cuarto es que la autofagia mantiene la función del ventrículo izquierdo a través de FoxO1. Por lo tanto, la capacidad para modular la autofagia  puede representar una potencial estrategia terapéutica para el IM. Sin embargo, dilucidar las rutas precisas de autofagia así cómo y cuándo manipular la autofagia son tareas pendientes.

Fuente: Xiao-Fang T et al (2017). Autophagy, dysglycemia and myocardial  infarction.  IJC Metabolic & Endocrine 14: 40-44.