Células gliales y balance energético

Las células gliales juegan un rol activo en numerosos procesos fisiológicos incluyendo la neurogénesis, la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica; ellas transportan nutrientes y factores metabólicos esenciales para la supervivencia y función de las neuronas desde la periferia al cerebro y participan  en la transmisión sináptica. Las células gliales son también la primera línea de defensa  en el sistema nervioso central (SNC) en procesos como la neuroinflamación y contribuyen al mantenimiento de la barrera hemato-encefálica (BHE). Aunque las células gliales tienen muchas funciones comunes en el SNC, algunas de sus respuestas varían en las diferentes regiones del cerebro. Estas diferencias funcionales se deben a diferencias innatas en las poblaciones gliales y al ambiente  neuronal. Es decir, las funciones fisiológicas  afectadas por la actividad de las células gliales están invariablemente  relacionadas  con el rendimiento de las neuronas  en su red local. Las glías son las células más abundantes en el SNC y se clasifican en microglías y macroglías. Las macroglías incluyen astrocitos, tanicitos, oligodendrocitos y células ependimales. Entre estas células, los astrocitos, los tanicitos y las microglías están claramente  implicados en el control metabólico.

Los estudios recientes indican que la activación de las células gliales del hipotálamo en respuesta a una dieta rica en grasas (DRG) está involucrada  en la inflamación central y la resistencia a la insulina. Esta reacción inflamatoria inducida por DRG involucra específicamente al hipotálamo, el sitio clave  para la regulación del balance energético. Numerosos estudios en animales han demostrado la inflamación/gliosis hipotalámica en respuesta a la DRG, mientras en humanos se ha reportado que ocurre en personas  con elevado índice de masa corporal (IMC). Sin embargo, las células gliales del hipotálamo no solo participan  en eventos patológicos también  están involucradas  en el control fisiológico de las neuronas adyacentes incluyendo a las que intervienen en el balance energético. Estas células gliales expresan receptores  y sistemas de transporte para hormonas y factores metabólicos, lo cual sugiere que, al menos  en parte, los efectos centrales de estas señales  metabólicas son mediados a través de células no neuronas. Es importante recordar que las respuestas a la obesidad y sus complicaciones secundarias  son diferentes en hembras y varones. Esto se debe al menos parcialmente a la influencia de los esteroides sexuales. Por otra parte, las células gliales presentan características y respuestas sexualmente dimórficas y estas diferencias, al menos en parte,  también se deben a la influencia de los esteroides sexuales. Los astrocitos expresan receptores para estrógenos, andrógenos y progesterona y los esteroides sexuales modulan la respuesta de las células gliales a la DRG. Los esteroides sexuales ejercen efectos neuroprotectores en varias regiones del cerebro y las células gliales participan en este fenómeno. Por lo tanto, es posible que los esteroides sexuales protejan a los circuitos neuronales hipotalámicos contra los efectos perjudiciales de la obesidad inducida por DRG a través de sus acciones  sobre las células gliales.

Las funciones conocidas de los  astrocitos incluyen protección, mantenimiento y metabolismo de las neuronas, soporte anatómico, sinaptogénesis, conectividad y transmisión sináptica, homeostasis de electrolitos y glucosa y producción de citoquinas.  Los astrocitos, los vasos sanguíneos y las neuronas forman una unidad  que media la comunicación metabólica  entre la periferia y el SNC. Por lo tanto, los astrocitos participan en la regulación  de la entrada de nutrientes en el cerebro, sirven como sensores metabólicos y promueven  la supervivencia neuronal y el mantenimiento de la homeostasis  del SNC. Además de “sensar” glucosa y lípidos, los astrocitos expresan receptores para –y responden a- hormonas implicadas en el control de la ingesta de alimentos como leptina, ghrelina e insulina y son las únicas células  del SNC capaces de llevar a cabo la beta oxidación de ácidos grasos para la producción de cuerpos cetónicos. Estas hormonas y factores metabólicos modifican  la morfología y las funciones de los astrocitos, incluyendo  su producción  de citoquinas y otros factores y su transporte  de nutrientes y neurotransmisores. Por ejemplo, la leptina, una señal anoréxica, modifica la morfología de los astrocitos en el hipotálamo cambiando la longitud y número  de sus proyecciones primarias. Esto es asociado con cambios en la extensión  de la cobertura glial  y el número y balance de los impulsos sinápticos sobre las neuronas metabólicas locales, lo cual a su vez afecta  su funcionamiento y descarga. Estas modificaciones en los astrocitos podrían participar en la adaptación  de los circuitos neuronales hipotalámicos a nuevas condiciones metabólicas, como se ha visto en los estados agudos  del consumo de una DRG. Sin embargo, si una situación adversa  se extiende por mucho tiempo, como la obesidad de larga duración, las modificaciones de los astrocitos podrían estar involucradas en situaciones patológicas. Por ejemplo, los astrocitos responden  a leptina y ghrelina, pero los efectos de estas hormonas sobre su síntesis y liberación  de citoquinas  y sobre el transporte de glutamato y glucosa  son dependientes de tiempo, por lo que las exposiciones a corto y largo plazo  inducen efectos completamente opuestos. Por otra parte, hay que tener presente  que la liberación de citoquinas por los astrocitos puede tener efectos beneficiosos o perjudiciales  dependiendo del tipo, la intensidad y la duración del estímulo.

La importancia fisiológica de la acción de las hormonas metabólicas en los astrocitos ha sido claramente demostrada  en estudios de ingeniería genética en modelos animales. La ablación del receptor de leptina (Ob-R) específicamente en astrocitos modifica la organización sináptica del sistema melanocortina. El número y la longitud  de las proyecciones primarias de los astrocitos  son reducidas en ausencia  de Ob-R y esto provoca disminución de la cobertura astrocítica  de las neuronas POMC y modificaciones  en la actividad eléctrica de las neuronas AgRP y POMC. Estos cambios anatómicos y funcionales están asociados  con la atenuación  de la respuesta anorexigénica  de la leptina  y el aumento  de la respuesta de la ghrelina al ayuno. Más recientemente, la generación y estudio de  animales con ausencia de receptor de insulina en astrocitos indica  que la acción de la insulina  sobre los astrocitos hipotalámicos  está directamente involucrada  en la regulación de la glucosa sistémica. La expresión de receptores  de insulina en los astrocitos es importante para la captación  de insulina y glucosa  en el cerebro, la carencia de señal insulina  en los astrocitos  altera la respuesta normal a los cambios en la glucemia.

La activación  de astrocitos atenúa la ingesta de alimentos inducida por la ghrelina y facilita los efectos de la leptina sobre la saciedad. Varios investigadores sugieren  que las células gliales  alteran la alimentación modulando los niveles  extracelulares de adenosina, los cuales afectan la tasa de disparo  de las neuronas AgRP. La ghrelina también puede actuar directamente sobre los astrocitos hipotalámicos modificando su capacidad  para transportar glutamato y glucosa y la expresión de glutamina sintetasa, lactato deshidrogenasa, glucógeno fosforilasa y transportadores de lactato. Estas observaciones sugieren un posible efecto directo de la ghrelina sobre el metabolismo  de glutamato y carbohidratos por los astrocitos. La evidencia también indica que nutrientes como carbohidratos y ácidos grasos pueden afectar directamente a los astrocitos. La fructosa induce astrogliosis hipotalámica in vivo e in vitro. Por el contrario, aunque la ingesta de altas cantidades de sucrosa induce inflamación hipotalámica, no se ha reportado que está asociada con astrogliosis. Entonces, la respuesta de los astrocitos puede depender  del tipo de  carbohidrato ingerido en exceso. La elevación de ácidos grasos circulantes resulta en un incremento  de su transporte en el cerebro, donde el tipo  y el grado  de saturación son muy importantes. Los ácidos grasos saturados, como el ácido palmítico, causan respuesta inflamatoria  en diferentes tipos de células además de estrés de retículo endoplásmico. Los efectos de los ácidos grasos de cadena larga  se han observado en astrocitos y microglías, donde inducen la liberación de  moléculas inflamatorias. Esta inflamación no ocurre en la respuesta a los ácidos grasos no saturados. Por otra parte, algunos alimentos que contienen antioxidantes pueden ejercer  efectos protectores  en el SNC. Algunos de estos efectos son mediados a través de los astrocitos. Un ejemplo bastante estudiado es el resveratrol, un polifenol  presente en uvas, vinos y arándanos. Este antioxidante previene el daño mitocondrial, por lo tanto mantiene la función mitocondrial y la homeostasis redox.

Los esteroides sexuales participan  en las diferentes respuestas de los astrocitos en hembras y varones  como consecuencia de la ganancia de peso  y/u obesidad. Los estrógenos protegen contra la ganancia de peso, la adiposidad y las complicaciones asociadas con la obesidad. Estos efectos son mediados a través  del ERα, cuya activación regula la ingesta de alimentos, la homeostasis  de la glucosa y el gasto de energía. La activación del ERα específicamente en el núcleo ventromedial del hipotálamo  aumenta el gasto de energía. Los estrógenos incrementan  la actividad de señales  anorexigénicas como la leptina y disminuyen  la actividad de señales orexigénicas como la ghrelina. En esta línea, las mujeres tienen fluctuaciones  en la ingesta de alimentos según las fases de su ciclo menstrual. Por ejemplo, comen menos durante los días preovulatorios, cuando las concentraciones  de estradiol son más altas. Este fenómeno ha sido demostrado también en roedores hembras. Más aún, en respuesta al consumo de una DRG, las ratas hembras  ganan menos peso que los machos, pero esta diferencia no se observa  después de la ovariectomía, lo cual es similar  a la tendencia a incrementar el peso corporal de las mujeres postmenopáusicas.  En efecto, las mujeres son más resistentes  a la obesidad que los hombres en parte debido  a la mayor expresión de ERα en los astrocitos. En la rata, la morfología de los astrocitos cambia  a través del ciclo estral en asociación con las fluctuaciones en los niveles de esteroides sexuales, la oposición de astrocitos  a las neuronas GnRH disminuye cuando las concentraciones de estradiol son altas. Por el contrario, el contacto de la superficie de los astrocitos con las neuronas no GnRH en el núcleo arcuato del hipotálamo, aumenta cuando las concentraciones de estradiol son altas. Por otra parte, los cambios en los astrocitos  han sido observados en modelos animales con  ganancia de peso  por condiciones distintas a la DRG. Esto indica que la respuesta de los astrocitos no se debe solamente a señales dietéticas como los ácidos grasos, los cambios sistémicos que resultan del incremento en la ganancia de peso, como el aumento de los niveles circulantes de leptina, también participan en este proceso. La respuesta metabólica  a otros paradigmas  de inducción de sobrepeso/obesidad, como la ingesta de altas cantidades de sucrosa y los efectos a largo plazo de la sobre nutrición neonatal también difieren entre roedores machos y hembras y la respuesta de los astrocitos hipotalámicos difiere entre los sexos en estos modelos experimentales.

La obesidad se caracteriza por un estado inflamatorio de bajo grado no solo en la periferia sino también  en el hipotálamo con astrogliosis. La astrogliosis puede ser definida  como un cambio  en el número y/o morfología de los astrocitos, lo cual puede provocar modificaciones en sus contactos con las neuronas y el número de impulsos sinápticos en estas neuronas. Un incremento o una disminución en el número de proyecciones primarias de los astrocitos  pueden provocar cambios en la comunicación célula-célula, en el contacto con los vasos sanguíneos  y  en los impulsos sinápticos en los circuitos metabólicos. Por ejemplo, hay una reducción en el número de sinapsis  de las neuronas POMC como consecuencia de reorganización sináptica debido a la ingesta de DRG. Las modificaciones en el número o la morfología de los astrocitos pueden ser acompañadas por la liberación de citoquinas inflamatorias y factores neurotóxicos  asociados con el estrés oxidativo. En el sobrepeso o la obesidad, el exceso de adiposidad está asociado  con un incremento en las concentraciones circulantes  de leptina y ácidos grasos que pueden activar directamente a los astrocitos. Estos datos sugieren que la inflamación  y la gliosis del hipotálamo son un resultado  de factores dietéticos y cambios hormonales asociados con el incremento de adiposidad. La activación de astrocitos ocurre 24 horas  después de consumir una DRG. Esta rápida activación podría funcionar inicialmente como una respuesta neuroprotectora que procura mantener la homeostasis energética. El lado negativo  de esta “activación”  ocurre cuando se mantiene por mucho tiempo y los factores neurotóxicos liberados por los astrocitos pueden causar daño neuronal. Es posible que la plasticidad del sistema, incluyendo cambios en las interacciones glía-neurona y los impulsos sinápticos, también podrían  ser afectados. Esta astrogliosis  puede ser prolongada como consecuencia  del consumo de larga duración de DRG, donde aumentan las concentraciones periféricas  de ácidos grasos, los cuales  alcanzan  el cerebro  y  pueden activar directamente a las células gliales. Una posible consecuencia de la inflamación/astrogliosis es el desarrollo de resistencia a leptina e insulina, lo cual provoca  disrupción de la homeostasis energética y perpetúa  las complicaciones asociadas con el sobrepeso y la obesidad.

Los tanicitos son células ependimales especializadas que ocupan el piso y las paredes ventro-laterales del tercer ventrículo del hipotálamo. Hay dos subtipos principales de tanicitos, α y β, con diferencias en localización y funciones biológicas. Estas células gliales junto con los capilares endoteliales regulan la permeabilidad de la BHE y por lo tanto la entrada de sustancias en el cerebro. La privilegiada localización de los tanicitos les garantiza un rol clave para determinar cuáles moléculas ingresan al SNC. Este proceso también involucra la regulación de nutrientes y hormonas en el hipotálamo, lo cual a su vez determina las señales que alcanzan los circuitos neuronales metabólicos y sus respectivas respuestas que, en última instancia, afectan al apetito, el metabolismo y el peso corporal. Los tanicitos conectan el líquido cerebroespinal con los circuitos neuronales metabólicos en los núcleos arcuato y ventromedial del hipotálamo, comunicación que es modificada por el estatus nutricional y hormonal del individuo. La expresión de transportadores de glucosa 2 (GLUT2) en los tanicitos es fundamental para sus propiedades “sensoras” de glucosa, un proceso que es esencial para la respuesta apropiada a   la hipoglucemia. Por otra parte, estas células gliales especializadas se reorganizan en la condición de ayuno para evocar las respuestas adecuadas para la regulación de la homeostasis de la glucosa. Estas respuestas adaptativas a su ambiente involucran la regulación de la permeabilidad de la BHE a través de la liberación de factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A), el cual facilita la comunicación entre los metabolitos circulantes y las neuronas metabólicas. El paso de señales metabólicas especificas reguladas por los tanicitos, como la leptina, a través de la BHE y en el hipotálamo requiere la activación de la ruta de señalización ERK. Este mecanismo para el transporte de leptina en el cerebro está comprometido en una situación de ingesta crónica de DRG y puede contribuir al desarrollo de una señal disminuida de leptina en el cerebro. La obesidad durante la gestación también altera la permeabilidad de la BHE porque, entre otras cosas, reduce los procesos de los tanicitos en el núcleo arcuato.

Los tanicitos participan en el metabolismo  de las hormonas tiroideas (HT). Estas células gliales expresan la enzima desyodasa II (Dio2), la molécula responsable  de la conversión  de la prohormona T₄ en la forma activa T₃.  Los tanicitos capturan T₄ de la circulación periférica y liberan T₃ en el hipotálamo, donde regula, por ejemplo, la respuesta de las neuronas NPY/AgRP.  La expresión de Dio2 aumenta en los tanicitos  en condiciones de ayuno o inflamación  y sigue un patrón  fotoperiódico  en los mamíferos estacionales. La TSH estimula  la síntesis de Dio2 in vitro en cultivos  de tanicitos, lo que indica un efecto directo sobre estas células que expresan  el receptor de TSH (TSHR).  La expresión de TSHR es muy alta  en la región ventral de la capa ependimal  del tercer ventrículo, un área con alta densidad de tanicitos.  La respuesta de los tanicitos a la TSH provoca un incremento en los niveles de AMPc y la activación de la ruta ERK1/2, pero aun no está claro si esta señal es común a todos los tanicitos  o solo a  alguna región especifica. Por otra parte, los tanicitos pueden servir como células progenitoras  en cerebro postnatal y adulto, con los tanicitos de la eminencia media  exhibiendo alto potencial neurogénico. En el adulto, la neurogénesis del hipotálamo  es regulada por hormonas específicas, incluyendo al estradiol y factores de crecimiento como el IFG-1 y el estatus nutricional y el tipo de dieta ingerida. El IGF-1 también estimula la proliferación de tanicitos. En el cerebro, la ruta de señalización común entre  IGF-1 e insulina a través de la IRS2 constituye un enlace entre eventos complejos como la modulación metabólica, la duración de la vida y, al menos en mamíferos, la cognición.

En el hipotálamo, la ingesta de DRG tiene un efecto anatómico específico sobre la neurogénesis, inhibiéndola en el parénquima hipotalámico mediobasal y aumentándola  en la eminencia media  en ratas hembras. El aumento de la neurogénesis en la eminencia media está asociado con su localización anatómica y la exposición a hormonas, moléculas y factores del líquido cerebroespinal sirve para restaurar las neuronas  que mueren como resultado  del efecto tóxico de la DRG. La ingesta de DRG no solo afecta la neurogénesis  en el hipotálamo sino también  en otras estructuras del cerebro como hipocampo, conocido por mantener la neurogénesis en la adultez. En el hipocampo, la DRG reduce la neurogénesis en el girus  dentado y dispara el estrés oxidativo y la peroxidación de lípidos. La lipotoxicidad causada por el ácido palmítico  afecta las células progenitoras neurales, lo cual está asociado con una reducción en los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el hipocampo. Un incremento en los niveles de corticosterona  también está involucrado en la disminución de la neurogénesis hipocampal inducida por DRG, con los machos siendo más afectados que las hembras. Por el contrario, la restricción dietética resulta  en mayores niveles de  BNDF y neurotrofina-3 (NT-3), con un incremento en la neurogénesis. De acuerdo con esto, hay reportes que señalan que el ejercicio aeróbico moderado estimula  la neurogénesis hipocampal en roedores adultos. Estos efectos dietéticos sobre la neurogénesis en el hipocampo podrían estar involucrados  en la conducta alimentaria  y otros fenómenos conductuales.

Los tanicitos también son influenciados por los esteroides sexuales y participan  en la regulación neuroendocrina  de la pubertad liberando factores  de crecimiento como el factor de crecimiento transformante beta (TGGFβ) que estimula la síntesis  y liberación de GnRH y por lo tanto participa en el inicio de la pubertad. Más aún, similar a los astrocitos, los estrógenos modulan  la plasticidad de los tanicitos en condiciones de ayuno. Por ejemplo, los procesos de los tanicitos se retraen en respuesta al pico pre-ovulatorio de gonadotropinas facilitando un incremento en los contactos de las neuronas GnRH con los vasos sanguíneos y por consiguiente su secreción en la circulación. La retracción de los procesos de los tanicitos y la liberación de GnRH son esenciales para la correcta regulación  del ciclo reproductivo femenino.

Las microglías son consideradas los macrófagos del SNC, ellas están constantemente removiendo células dañadas  y son la primera barrera contra  infecciones y patógenos, su principal rol  es mantener un cerebro saludable.  Estas células gliales pueden adoptar diferentes estados dependiendo del ambiente alrededor.  Por un lado, en condiciones fisiológicas, parecen “microglías en reposo o ramificadas”  con una variedad de funciones  incluyendo la modulación de sinapsis y la producción  de ciertas sustancias, como citoquinas, cuando es necesario. Por otro lado, en condiciones ambientales adversas, por ejemplo, cuando hay sobrecarga de nutrientes debido a sobre nutrición o consumo de DRG, se vuelven reactivas con cambios morfológicos y liberación de diversos factores.  La ingesta de DRG y específicamente de ácidos grasos saturados,  activan las microglías del hipotálamo, las cuales liberan citoquinas inflamatorias y otros factores como óxido nítrico (NO) y ROS.  Si la liberación  de estos factores se vuelve crónica, la reactividad de las microglías empeora, causando toxicidad en el área alrededor,   afectando las neuronas adyacentes. Las neuronas POMC del hipotálamo  son particularmente vulnerables a esta reacción. Las microglías responden a neuropeptidos metabólicos, el NPY y la α-MSH modulan su secreción  de citoquinas y NO. Las microglías también son activadas por señales hormonales como la leptina. Más aún, la administración de leptina es suficiente para disparar la activación de las microglías, independientemente del peso corporal. La liberación de citoquinas proinflamatorias y factores neurotóxicas por las microglías puede participar en el desarrollo de resistencia a insulina y/o leptina que  ocurre  en conjunción con la inflamación central. Por el contrario, la actividad física contrarresta la activación microglial inducida por DRG.

El desarrollo y maduración de las microglías  son modulados  por el ambiente nutricional temprano, una pobre nutrición afecta la  respuesta de estas células  a los desafíos futuros. Por ejemplo, cuando  primates no humanos hembras son alimentadas  con DRG durante la gestación, el desarrollo del sistema melanocortina de las crías resulta afectado por liberación de citoquinas proinflamatorias por las microglías.  Asimismo, en roedores, las crías de madres alimentadas con DRG durante la gestación  tienen a nivel del hipocampo incremento en la activación de microglías en el nacimiento y en la densidad de microglías en la adultez. La sobre nutrición durante la lactancia resulta en activación  microglial  en el hipotálamo y otras áreas cerebrales  cuando los animales alcanzan  la adultez.  Las respuestas de las microglías pueden diferir entre los sexos. El numero y la morfología  de microglías en algunas áreas del cerebro  es diferente entre los sexos. Aunque hay poca información con relación  a la respuesta de estas células a los cambios metabólicos en hembras y varones, se sabe que el estradiol  reduce la reactividad microglial. Más aún,  estrógenos y progesterona pueden bloquear  la secreción de citoquinas inflamatorias por las microglías, promoviendo un estado anti-inflamatorio.

En conclusión, la evidencia actual indica que las células gliales hipotalámicas,  particularmente astrocitos, tanicitos y microglías, están involucradas  en los mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos  de control del apetito y el metabolismo, al menos en parte, regulando las señales que alcanzan  los circuitos neuronales metabólicos.  Las células gliales transportan  nutrientes, hormonas y neurotransmisores, secretan factores de crecimiento, hormonas y citoquinas  y son una fuente de células neuroprogenitoras. Estas funciones de las células gliales son reguladas por  hormonas y nutrientes. La dieta ingerida y los cambios en hormonas periféricas  producidos  como consecuencia de sobrepeso y/u obesidad  afectan a las células gliales.  En este contexto,  los estudios indican que no es precisamente la cantidad de energía ingerida  lo principal sino el tipo  de nutrientes ingeridos. En efecto, diferentes efectos se observan  dependiendo  del tipo y el grado de saturación  de ácidos grasos  y el equilibrio entre antioxidantes y la producción de ROS es importante  para mantener el correcto funcionamiento   de las células gliales. Por otra parte,  se ha demostrado que hembras y varones responden de manera diferentes  a los cambios metabólicos, es posible que las células gliales  estén involucradas  en este fenómeno.

Fuente: Argente-Arizón P et al (2017). Glial cells and energy balance. Journal of Molecular Endocrinology 58: R59-R71.