Contaminantes ambientales y células beta pancreáticas

El páncreas endocrino está  formado por islotes de células conocidos como islotes de Langerhans que tienen cinco tipos diferentes de células endocrinas: alfa (α), beta (β), delta (δ), épsilon (ε) Y PP, las cuales producen glucagón, insulina, somatostatina, ghrelina y polipéptido pancreático, respectivamente.  De las funciones del páncreas, la producción de insulina por las células β ha recibido la mayor atención  debido a sus funciones relacionadas con el control de la glucemia.  Las células β del páncreas son las única que pueden producir, almacenar y liberar insulina, cuando estas células fallan  o son destruidas o afectadas, el metabolismo se altera y puede ocurrir el inicio de la diabetes. Aunque las células β ocupan  una gran parte del volumen en los islotes, su capacidad  para proliferar y su neo-formación  son extremadamente reducidas en comparación con las otras células.  El control de la secreción de insulina en las células β  es muy diferente del cualquier otra  célula que libere hormonas o neurotransmisores. La glucosa como principal estimulo fisiológico de la secreción de insulina, induce  una alta actividad metabólica  en la célula β, promoviendo la producción de  adenosina trifosfato (ATP) el cual puede bloquear canales de K⁺ (canales K_ATP). Una vez reducida la salida de K⁺, la célula β es despolarizada lo cual provoca  que se abran ciertos canales de Ca²⁺ y por consiguiente que aumente la concentración intracelular de Ca²⁺. El citoesqueleto  es activado, estimulando el transporte de vesículas que contienen insulina  a la periferia  de la membrana plasmática donde por exocitosis  liberan la hormona.

En los últimos diez años se ha demostrado que la influencia de los contaminantes ambientales como pesticidas, plásticos, contaminantes de alimentos  y compuestos metálicos orgánicos pueden contribuir al inicio temprano  de la obesidad y el malfuncionamiento de las células β, lo cual a su vez favorece el desarrollo  de la diabetes. Los contaminantes ambientales dañan  las células β pancreáticas alterando el metabolismo, cuando la exposición ocurre en la adultez, las células β se pueden recuperar  y mejorar el metabolismo, pero si la exposición a los contaminantes  es durante la vida prenatal  puede dañar las células β, lo cual provoca disrupción  del metabolismo fetal, un estado que persiste aún en la adultez. Hay una teoría que señala  que ciertas alteraciones durante el embarazo, principalmente mal nutrición, incluyendo restricción calórica, provocan estrés en el feto y comprometen su crecimiento y desarrollo. En esta condición, el feto nace con bajo peso y con alto riesgo  de desarrollar desordenes cardiometabólicos como obesidad, hipertensión  y diabetes. El feto estresado adopta estrategias para maximizar su supervivencia  y crecimiento en la vida postnatal. Una de esas estrategias consiste en adaptar su metabolismo en condiciones de restricción calórica. Estas maniobras de supervivencia promueven el mantenimiento de tejidos nobles como el cerebro y el corazón, pero pueden comprometer a otros tejidos como el hígado, el páncreas y los músculos. Por otra parte, en una condición de exposición a abundancia de alimento, el metabolismo preserva el exceso  y sobre acumula energía. Este concepto que emergió en la década de  1990 es conocido con los nombres de teoría de Baker, programación metabólica y orígenes durante el desarrollo de la salud  y la enfermedad, entre otros. Sin embargo, en los primeros años del siglo XXI surgió una teoría que señala que los compuestos químicos ambientales  afectan tanto al feto como al adulto. De acuerdo con esta teoría, los químicos ambientales  son la causa de la disrupción cardiometabólica pandémica en el mundo. Durante el embarazo, para mantener el desarrollo del feto, aumentan los niveles sanguíneos de hormonas y nutrientes, incluyendo insulina, leptina, estrógenos y glucosa. Entonces, el tejido adiposo y los músculos de la madre reducen su captación de glucosa, lo cual provoca un estado de resistencia a la insulina por un tiempo específico. Sin embargo, cuando la secreción/sensibilidad de insulina es alterada se dispara un incremento en la resistencia a la insulina, induciéndose la diabetes mellitus gestacional, la cual está relacionada con recién nacido de alto peso, inicio temprano de la obesidad  y diabetes tipo 2 en la adultez. Específicamente, la primera y la tercera partes del embarazo son periodos críticos en el desarrollo de los islotes pancráticos  en humanos y roedores, respectivamente. El final de este proceso, donde se establece la función de los islotes pancreáticos, ocurre durante el periodo de lactancia. Con respecto a los contaminantes y la diabetes precoz, hay fuerte evidencia que los contaminantes ambientales están presentes en la placenta y pueden ser transferidos al feto. Los mecanismos por los cuales los contaminantes pueden programar al feto para desarrollar diabetes en la adultez aún no son completamente claros.

Los químicos o contaminantes llamados  disruptores endocrinos químicos (EDC) actúan directamente sobre la función del sistema endocrino y pueden inhibir la liberación y acción  de varias hormonas relacionadas  con el metabolismo. Originalmente,  se consideró que estos compuestos actuaban principalmente  a través de receptores hormonales nucleares, incluyendo receptor de estrógeno (ER), receptor de andrógeno (AR), progesterona, hormonas tiroideas (TR) y receptores retinoides, entre otros, pero en la actualidad se reconoce que los mecanismos de acción son más amplios y se acepta que un EDC  es cualquier compuesto, natural o sintético, que a través de una exposición ambiental o inapropiada  altera el sistema hormonal. Los EDC incluyen contaminantes industriales, plásticos, contaminantes de alimentos, metales, pesticidas, bifenoles policlorinados (PCB) y otros químicos que pueden ser acumulados  en los tejidos corporales, principalmente en el tejido adiposo debido a su naturaleza lipofílica.  Los PCB pueden actuar como agonistas o antagonistas  e inhibir el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides o alterar algunos de los TR y afectar la señal y acción de las hormonas tiroideas. Es bien conocido que los EDC tienen una gran afinidad por los ER (ERα y ERβ), por lo tanto pueden alterar el sistema hormonal principalmente durante la gestación, causando desregulación de las funciones relacionadas con la diferenciación sexual así como afectar la producción de  –y la sensibilidad a-  la insulina en la madre y el feto. Los EDC  actúan  de diferentes maneras  dependiendo de la dosis, el tiempo de exposición y particularmente la ruta metabólica. En otras palabras, un individuo expuesto a uno de estos compuestos  puede o no tener una respuesta. La literatura indica que  en humanos, los EDC pueden  producir cambios biológicos con curvas dosis-respuesta  en forma de U o U invertida. Aunque los EDC pueden provocar obesidad por acción directa sobre el tejido adiposo, otras estructuras como cerebro, hígado, páncreas endocrino y especialmente las células β pueden ser blancos directos de los EDC. La evidencia acumulada indica que la exposición  a cualquier tipo  de EDC puede provocar cambios en la estructura o función  de las células β pancreáticas y jugar un rol en el inicio de la diabetes tipo 2.

La diabetes es una situación fisiopatológica  que involucra dificultad  en la captación de glucosa  por tejidos periféricos, debido principalmente  a alteración  de la secreción de insulina y/o baja sensibilidad a la insulina  en los tejidos que captan la glucosa. Es ampliamente aceptado que con el avance de la edad, la diabetes puede empeorar y los contaminantes con larga vida media como algunos metales  pueden estar involucrados en esta progresión. El cadmio  es un metal toxico no esencial presente en el ambiente. Además del tabaco, la dieta es la principal fuente de Cd, el cual se  encuentra en cereales, patatas y raíces vegetales. El Cd ha sido identificado como un metalo-estrógeno que se acumula gradualmente  en las células β. Los estudios demuestran que el Cd tiene una vida media  de 30 años y que la exposición  de larga duración induce una reducción  en la secreción de insulina. Sin embargo, los mecanismos involucrados  en la insuficiencia  de células β inducida por la exposición  al Cd no son conocidos. Un estudio reciente sugiere la reducción en la captación de Ca²⁺ por las células β. Además del Cd, el arsénico también es conocido  como potencial estresor  de las células pancreáticas y la principal fuente de contacto es el agua contaminada. El arsénico estimula la autofagia debido a que incrementa las especies reactivas de oxigeno (ROS). Alternativamente, la transcripción de genes como Pdx1, un gen involucrado  en la maduración de las células pancreáticas es regulada hacia abajo por la exposición a arsénico. El mercurio  está relacionado  con intolerancia a la glucosa. Sin embargo, mucho de lo que se conoce  acerca de los efectos tóxicos  del Hg está relacionado con el desarrollo del sistema nervioso.  La mayor fuente de Hg es el consumo de productos del mar. Con relación a la insuficiencia  de las células β pancreáticas, algunos estudios reportan  que el Hg en dosis bajas  puede inducir estrés y muerte celular y causar disfunción de células β lo cual puede favorecer el desarrollo  de la diabetes. En roedores, una dosis baja de Hg es capaz  de incrementar el estrés oxidativo y activar  la ruta de señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)-Akt, la cual está relacionada  con alteración  de la secreción de insulina.  De acuerdo con otros estudios, el exceso o la deficiencia    de ciertos metales trazas como cinc y níquel  pueden jugar  un rol importante en el mal funcionamiento de las células β. En efecto, la evidencia disponible demuestra que estos elementos se encuentran en grandes cantidades en las personas diabéticas.

La exposición a pesticidas (Ps) ha sido relacionada con neurotoxicidad, pero hay evidencia que también pueden inducir  enfermedades metabólicas como obesidad y diabetes tipo 2. En efecto, los Ps son considerados EDC carcinogénicos que interactúan con los estrógenos e incrementan la expresión de genes que responden a los estrógenos. Ps como los organofosforados  atacan las conexiones  neurales  y bloquean la actividad  de la acetilcolinesterasa, pero también pueden inducir pancreatitis y dañar  las células β. Más aún, la exposición a Ps frecuentemente está asociada con hiperglucemia. Aunque es poco lo que se conoce  acerca de cómo los Ps pueden inducir hiperglucemia, se ha sugerido que la inhibición de la acetilcolinesterasa puede incrementar los niveles de ROS y provocar muerte celular. El malatión, un Ps usado como insecticida en la agricultura, ha sido asociado con desordenes metabólicos como obesidad y diabetes tipo 2. Con relación a la diabetes tipo 2, el malatión causa un incremento de  Ca²⁺ intracelular en las células β, lo cual podría provocar una pérdida de la función de la proteína quinasa dependiente  de Ca²⁺/calmodulina involucrada en la regulación de la secreción de insulina.  Más aún, el malatión está asociado  con un incremento en la apoptosis debido  a los efectos tóxicos sobre las mitocondrias  que incrementan la producción de ROS. El diazinón, otros Ps empleado en la agricultura,  está asociado con alteración en la captación de glucosa y la secreción de insulina.  la ruta sugerida de este desorden metabólico es a través de la estimulación de receptores muscarínicos involucrados en el proceso de la secreción de insulina  inducida por glucosa. Como agonista de la acetilcolina, el diazinón potencia la secreción de insulina inducida por glucosa. Altas dosis de -y/o exposición de larga duración a-  Ps pueden agotar las células β pancreáticas y favorecer el inicio de la diabetes. En otras palabras, la exposición a Ps puede resultar en sobre estimulación de la acetilcolinesterasa, regulación hacia abajo de receptores muscarínicos y más comúnmente  disminución de la producción de insulina.

Es bastante bien conocido que los contaminantes ambientales  están relacionados con el incremento epidémico de la diabetes y que las especies reactivas  aceptadas  como contaminantes son producidas  en el almacenamiento  o preparación  de los alimentos. Los ejemplos de estos contaminantes incluyen a los productos finales  de la glicación avanzada  (AGE) de la reacción de Maillard. La reacción de Maillard es una reducción de carbohidratos con compuestos amino responsable del aroma, gusto y apariencia  de alimentos procesados térmicamente.  Los productos AGE mejor conocidos  son  el metilglioxal (MG), la acrilamida (AA) y la N(ε)-(carboximetil) lisina (CML), los cuales en niveles elevados  están asociados con intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina.  El exceso de glucosa es aceptado  como precursor  del daño de las células β (glucotoxicidad). En efecto, la toxicidad debido a la hiperglucemia a largo plazo, puede incrementar los niveles de ROS y el estrés del retículo endoplásmico, los cuales están relacionados con altos niveles de Ca²⁺ y la ocurrencia de la reacción de glicación. La reacción de glicación ha sido relacionada con la producción irreversible y heterogénea  de especies o productos  de los dicarbonilos reactivos, en otras palabras, la unión no enzimática de la glucosa con un grupo amino. Los productos de esta reacción son llamados AGE. La principal fuente  de AGE es un incremento en la ingesta  de alimentos procesados térmicamente. La hiperglucemia sostenida  es otra causa (glucotoxicidad). La glucotoxicidad  es identificada como una característica importante de problemas relacionados  con la insuficiencia de células β y diabetes tipo 2 porque contribuye a incrementar la producción de ROS, el estrés del retículo endoplásmico  y la formación intracelular y extracelular de AGE.  La acción de los AGE   es disparada por la unión entre  un AGE y su receptor  (RAGE). Los productos AGE sobre estimulan los RAGE lo cual resulta en una disminución  de la secreción de insulina estimulada por glucosa y alta apoptosis  de células β debido  a los elevados niveles de ROS. Los islotes pancreáticos aislados  de ratas adultas normales  con MG por 24 horas muestran una secreción de insulina estimulada por glucosa  alterada,  lo cual sugiere que las células β son un blanco de las sustancias AGE.

Con relación al desarrollo de la diabetes mellitus gestacional (DMG), la resistencia a la insulina aumenta durante la gestación debido a los requerimientos de glucosa por el feto. Por otra parte, el incremento de estrógenos parece estar relacionado  con la secreción y sensibilidad de la insulina así como con la DMG. En efecto, varios estudios demuestran  que durante el embarazo, los islotes pancreáticos se adaptan a la alta demanda de insulina.  Durante este periodo, los islotes aumentan en tamaño y número y la proliferación  y neogénesis de células β incrementan dramáticamente. En el pasado, este incremento era atribuido a las hormonas lactogénicas, pero en la actualidad, el incremento en la secreción y sensibilidad de insulina parece estar asociado con los estrógenos. Estas hormonas promueven un efecto  protector contra  el estrés oxidativo y la apoptosis inducida por citoquinas pro-inflamatorias en las células β pancreáticas. En apoyo a esta hipótesis, es conocido que los bajos niveles de estrógenos en ratas ovariectomizadas o envejecidas están asociados  con intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, dislipidemia  y obesidad, pero el exceso de estrógenos  también induce disrupción metabólica causando obesidad. Los ratones ErαKO exhiben una reducción  en el transportador de glucosa  tipo 4 (GLUT4), mientras los ratones ErβKO no presentan la alteración  a pesar estar el ERβ  involucrado en la distribución de la grasa en el cuerpo. Estas observaciones  proporcionan evidencia que los estrógenos  pueden influir  en la función de la célula β. En este contexto, es aceptado que los xenoestrógenos  como el bisfenol A (BPA), un contaminante  asociado con envases plásticos, pueden estimular una alta producción  de estrógenos en hembras y varones  con sustanciales efectos. La elevación de estrógenos  induce un aumento  de Ca²⁺ en las células β, debido al cierre de los canales K_ATP, provocando un incremento en la secreción de insulina. En sinergia con la glucosa, cuando el estradiol se une al ERβ se activa el receptor guanil ciclasa a través de una ruta desconocida. Como consecuencia, la actividad  de los K_ATP disminuye  de una manera dependiente  de la proteína quinasa dependiente de GMPc (GMPc/PKG) y este efecto finalmente potencia  el aumento de la secreción de insulina. Sin embargo, es importante enfatizar que los estrógenos causan  resistencia a la insulina, la cual a su vez provoca sobre secreción  de insulina.  Los estrógenos también están asociados directamente con la liberación de insulina por las células β. Entonces, los estrógenos por diferentes rutas provocan inhibición de la proliferación  y muerte de las células β contribuyendo al inicio de la diabetes tipo 2.

En el crecimiento de la epidemia de diabetes tipo 2 muchos estudios  reportan la influencia  de los contaminantes orgánicos persistentes (COP). La exposición a este tipo de contaminantes durante la gestación y la lactancia causa intolerancia a la glucosa en las crías apoyando la existencia de un potencial mecanismo  para disparar la diabetes en el adulto. Los COP están diseminados en el ambiente y en altas dosis  pueden provocar toxicidad en animales y humanos, principalmente en las funciones neuroendocrinas. Entre los COP, el 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), usado como herbicida, es uno de los más tóxicos y ejerce sus efectos  a través de la activación de un receptor citoplasmático, el receptor aril hidrocarbono (AhR). Los animales expuestos a TCDD se caracterizan por pérdida de peso corporal o reducida ganancia de peso  debido a la dificultad para utilizar los nutrientes sanguíneos, una condición también asociada con hiperglucemia. El TCDD también reduce la captación de glucosa en tejido adiposo, páncreas e hígado. Las células β pueden ser un importante blanco para la acción de este contaminante. En efecto, el TCDD estimula la autofagia  en las células y, en los estadios avanzados de la diabetes tipo 2, la autofagia en las células β ocurre debido  al incremento de señales inflamatorias que contribuyen a la disminución  de la secreción de insulina. Otra ruta  para el inicio de la diabetes  mediado por TCDD es la entrada de Ca²⁺  a través de canales  tipo T. El incremento de Ca²⁺ está relacionado con despolarización  de la célula β,  disminución de la actividad de los canales K_ATP, incremento de la secreción de insulina y  agotamiento de las células β.

En roedores, a los 14 días de gestación y en respuesta a la influencia de diferentes factores de crecimiento, las stem cells no diferenciadas promueven  la emergencia  de diferentes tipos de células  que representan un estadio de maduración precoz  de los islotes pancreáticos. En humanos, ocurre el mismo proceso en el primer trimestre de gestación, más específicamente  en las primeras 10 semanas de vida. En los roedores, el páncreas inmaduro presenta unas pocas células  que producen glucagón, el cual parece ser el responsable  de estimular la producción inicial  de las células que secretan insulina. Sin embargo, este estadio  no representa aun  la verdadera secreción de insulina. En los humanos, la secreción de insulina comienza  durante la gestación, pero en la rata, ocurre solo durante la lactancia. En el proceso de formación de los islotes pancreáticos son indispensables varios factores de transcripción para promover la maduración y definir  la futura función de las células. La expresión de factores de transcripción como Pax4 y 6, Fox01 y A2, neurogenina 3 y Pdx-1, entre otros, contribuye al crecimiento y supervivencia de las células β a través de la vida.  Durante el desarrollo del páncreas y posteriormente es normal la apoptosis de células β, aunque  esta pérdida  es compensada por neogénesis de células β pre-existentes o por transdiferenciación de células acinares. Es importante enfatizar  que fuera del período  durante el cual el páncreas es formado, la cantidad de células β puede aumentar o disminuir y este proceso es dependiente de la forma como ha ocurrido la formación de células β, en otras palabras, si fue estresada  o no. En este contexto, es aceptado que durante la vida fetal el individuo es más susceptible  a los EDC y estos daños pueden provocar  alteraciones irreversibles en la expresión de genes. La programación metabólica desarrolla modulación  epigenética, la cual es definida  como cambios heredables  en la expresión de genes  que no son debidos a alteración en las secuencias primarias de ADN. Los mecanismos epigenéticos incluyen metilación de ADN, modificación de histonas  y regulación por ARN no codificantes. La manera como el genoma interactúa con –y responde a- el ambiente  y potencialmente la manera como el genoma puede influir en su propio ambiente  a través de su efecto o conducta  son controladas por cambios genéticos. Los cambios epigenéticos, particularmente en la metilación del ADN, proporcionan una “memoria”  de respuestas plásticas de desarrollo al ambiente inicial y son centrales en la generación  de fenotipos  y su estabilidad  a través de la vida. 

En conclusión, la diabetes tipo 2 involucra el malfuncionamiento de las células β pancreáticas, usualmente  atribuido a daño local. Sin embargo, este daño puede estar asociado con agentes estresantes ambientales  como los contaminantes químicos de los alimentos, los plásticos y los pesticidas, entre otros. La exposición a estos agentes químicos   durante la vida perinatal y la adolescencia incrementa el riesgo de desarrollar enfermedades cardiometabólicas más tarde  en la vida.  Sin embargo, es importante enfatizar  que el individuo  está en constante contacto  con el ambiente y recibe continuamente diferentes estímulos. Entonces, es común que  muchos EDC actúen  juntos porque es muy raro que  la contaminación ambiental sea debida  a un compuesto único y los efectos  de las diferentes clases de  EDC pueden ser aditivos o aun sinérgicos. Normalmente, los humanos  están expuestos  a una gran variedad de contaminantes, conocidos y desconocidos,  durante la vida  y los individuos tienen diferencias en el metabolismo, la composición corporal y la expresión de genes que pueden incrementar o disminuir la vida media de los contaminantes, lo cual puede influir en que  produzcan o no sus potenciales efectos.

Fuente: Fabricio G et al (2016). Environmental contaminants and pancreatic beta-cells. Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology 8: 257-263.