Adaptación de las células β en el embarazo

Durante el embarazo, el crecimiento y desarrollo del feto depende de un apropiado flujo de nutrientes  de la madre al feto a través de la placenta. La glucosa proporciona  una fracción sustancial de las necesidades energéticas del feto, pero su transporte  a través de la placenta  es un proceso pasivo y utiliza transportadores facilitados. Por lo tanto, el manejo de la glucosa depende del gradiente de concentración entre las circulaciones fetal y materna. Tempranamente en el embarazo, las células β fetales  establecen este gradiente manteniendo baja la glucosa en la circulación fetal a través de su alta secreción basal de insulina y una relativa insensibilidad  a la glucosa. Sin embargo, en los estadios tardíos del embarazo, el crecimiento fetal provoca un incremento en la fracción de glucosa materna que  atraviesa la placenta  y por consiguiente una disminución de  la glucosa en la circulación materna. En respuesta, la placenta secreta hormonas  que incrementan la producción hepática de glucosa y la resistencia a la insulina en la madre, lo cual aumenta los niveles de glucosa en la circulación materna y mantiene el gradiente. Para prevenir un excesivo paso de nutrientes al feto, el incremento en la resistencia a la insulina en la madre debe ser balanceado por un incremento en la capacidad de las células β maternas para responder a las comidas. El cambio en la capacidad de la célula β resulta del crecimiento del “pool” de células β maternas y su capacidad para secretar insulina en respuesta a la glucosa. En roedores, la expansión  de la masa de células β en el embarazo resulta principalmente, si no completamente, de la proliferación  de células β pre-existentes.  Este balance en la madre entre la resistencia a la insulina y un agrandado e hiperdinámico pool de células β asegura  un flujo estacionario de nutrientes  de la madre al feto al final del embarazo.  La masa de células β de la madre, comenzando antes del parto y  continuando  en el periodo postparto, regresa a su tamaño pre-embarazo.

Los estudios en roedores han demostrado que la compensación  de células β en la madre precede al desarrollo de la resistencia a la insulina y no es simplemente  una respuesta  al incremento en la demanda de insulina. El incremento en la proliferación de células β durante el embarazo ocurre en  paralelo con el aumento de lactógenos hipofisiarios y placentarios.  El tratamiento con prolactina y lactógeno placentario maneja eficientemente la proliferación de células β en roedores e incrementa la secreción de insulina estimulada por glucosa in vitro e in vivo. Los cambios en las células β durante el embarazo requieren de un receptor de prolactina (PRLR) intacto en la célula β, el cual funciona  como receptor  de prolactina y lactógeno placentario y es inducido en la célula β durante el embarazo. El PRLR pertenece  a la familia de receptores citoquina  clase 1.  Cuando el PRLR se une a su ligando atrae a –y es fosforilado por- la janus  quinasa 2 (JAK2), con lo que se facilita el reclutamiento y la fosforilación  de la proteína transductora de señal y activadora de la transcripcion 5 (STAT5), la cual se dirige  al núcleo  donde regula la expresión de genes.

Entre los genes activados por la señal PRLR en la célula β están los que codifican las dos isoformas  de la enzima  triptófano hidroxilasa 1 y 2 (TPH1 y TPH2), que controla la etapa limitante de la síntesis de serotonina.. En ratones,  el ARN de Tph1 aumentan hasta tres ordenes de magnitud  en los islotes pancreáticos durante el embarazo. Las células β contienen la maquinaria necesaria para la síntesis, el almacenamiento y la secreción  de serotonina, la cual es co-secretada con la insulina durante el embarazo. Entre todos los tejidos serotonérgicos, la  activación de los genes TPH inducida por el embarazo es única de los islotes pancreáticos. Dado que la serotonina comúnmente actúa  como neurotrasmisor  u hormona paracrina, es razonable  considerar que los altos niveles de serotonina secretados en los islotes maternos durante el embarazo pueden afectar la biología  de las células en el islote. Históricamente, los investigadores han descrito efectos contradictorios de la serotonina sobre la función de las células de los islotes pancreáticos. Estas diferencias pueden reflejar la variedad  de modelos (diferentes especies, diferentes edades, diferentes estados fisiológicos)  y condiciones experimentales  de estos estudios.  La confusión también puede ser causada por el gran repertorio de receptores de  serotonina de los mamíferos, muchos de los cuales son expresados en varias células  de los islotes.  Adicionalmente, los niveles de expresión de receptores  cambian durante el embarazo: la expresión de Htr2b acoplado a Gq aumenta durante el embarazo, mientras el Htr1d acoplado a Gi disminuye pero regresa a los niveles pre-embarazo al final del embarazo y en el postparto.  La evidencia en modelos  de ratones sugiere  que el incremento de serotonina en los islotes durante el embarazo maneja la expansión de células β. Más aún, el tratamiento  in vitro de islotes de ratón  con serotonina induce proliferación  de células β. El lactógeno placentario maneja la síntesis de serotonina en las células β, la cual a su vez maneja la proliferación de células β y la secreción de insulina estimulada por glucosa.

La pérdida de la señal serotonina en los islotes no bloquea completamente la respuesta proliferativa de células β de ratón, hay otras señales que también contribuyen. Dada la importancia  del balance de nutrientes durante el embarazo, múltiples rutas deben ser consideradas.  Por ejemplo, a medida que progresa el embarazo y comienza a desarrollarse la resistencia a la insulina, los niveles de glucosa y la demanda de insulina pueden modular la expansión de células β manejada por serotonina.  Los impulsos neurales autónomos controlados por los reguladores centrales  de la alimentación  y el metabolismo  también son importantes. Asimismo, hay otros genes y rutas de señalización implicados  en la expansión de células β durante el embarazo.  Además del rol de la cascada JAK2/STAT5, el PRLR activa otras rutas de señalización, incluyendo la ruta PI3K/AKT/mTOR, aunque su rol aún no está muy claro. Varios estudios han demostrado que el embarazo y el lactógeno placentario activan las proteínas IRS1, IRS2, PI3K, AKT y mTOR en células β de roedores.  En ratones, el tratamiento con rapamicina, un inhibidor  de la señal mTOR, limita la expansión  y replicación de células β durante el embarazo, pero no altera la tolerancia a la glucosa. El embarazo y la señal PRLR también activan  la ruta Raf/MEK/ERK en células β de roedores. Sin embargo, la necesidad de esta ruta  en la proliferación de células β maternas no ha sido examinada y la fosforilación  de ERK no impacta la proliferación  de células β en ratones hembras no embarazadas.  La expresión  del receptor de factor de crecimiento epidermal (EGFR) bloquea la expansión  de células β durante el embarazo en ratones sin impactar  la expresión  de TPH inducida por lactógenos.  Varios estudios han identificado  a la survivina/BIRC5, una proteína del ciclo celular y factor antiapoptosis, como un factor inducido por lactógenos que depende  de EGFR, mTOR y MEK/ERK.

En ratas embarazadas, las investigaciones  demuestran que la proliferación de células endoteliales  precede a la expansión de la masa de células β. Durante el embarazo, las células endoteliales de los islotes maternos secretan factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y el anti-suero contra HGF bloquea la capacidad  del medio de cultivo para manejar la proliferación de células β. Más aún, la lesión del gen que codifica al receptor de HGF (c-met) en el páncreas  reduce la  proliferación  de células β y la expansión de la masa de células β  durante el embarazo en ratones. Otros estudios en ratones han demostrado que los niveles de menina, supresor de tumor endocrino, disminuyen  durante el embarazo y  regulan hacia abajo la señal PRLR. Adicionalmente, la sobre expresión de menina induce diabetes gestacional. Por otra parte, la evidencia acumulada  sugiere que los microARN tienen roles importantes en la modulación  de la expresión de genes en las células β y por consiguiente modifican la diferenciación, proliferación, función y muerte  de células β. La expresión de varios microARN de células β cambia durante el embarazo. Uno de los microARN regulados hacia abajo durante el embarazo es el miR-338-3p, el cual es inhibido por estrógenos  a través del receptor GPR130. La inhibición  del miR-338-3p en las células β provoca un incremento en la proliferación.  Varios factores de transcripción también han sido implicados en la expansión de células β del embarazo. La lesión del gen que codifica Foxd3, un factor de transcripción implicado en la proliferación  de stem cells, reduce la expansión de células β en el páncreas durante el embarazo. Por el contrario, la expresión  del factor de transcripción asociado al ciclo celular FoxM1 aumenta en las células β de ratón en paralelo  con la inducción del ciclo celular durante el embarazo y en islotes  de ratón in vitro  en respuesta a lactógenos. La lesión del gen que codifica  al FoxM1 en el páncreas  reduce la expansión  de células β durante el crecimiento postnatal normal y en ratones hembras embarazadas.

En ratones, al final del embarazo disminuye  la expresión   de receptores Htr2b en las células β maternas, mientras aumenta la expresión de Htr1d. Debido a que la PRL circulante  y los niveles de serotonina  en las células β maternas  persisten en el postparto temprano, la perdida de Htr2b y el cambio a una ruta de señalización de la serotonina predominantemente  acoplada a Gi  podrían  inhibir  la proliferación de células β y posiblemente incrementar  la apoptosis de células β y por lo tanto contribuir  a la contracción  de la masa de células β. Sin embargo, hay otros mecanismos que contribuyen, como los altos niveles de progesterona al final del embarazo que bloquean los efectos proliferativos de los lactaógenos  sobre las células β e inician la disminución  de la proliferación de células β hacia el final del embarazo.  La serotonina también  juega un rol en el incremento de la secreción de insulina estimulada por glucosa  inducida por el embarazo. Además de los efectos sobre los receptores Htr2b y Htr1d, la serotonina secretada por los islotes maternos  se une  a receptores Htr3a  en las células β durante el embarazo. El receptor Htr3a  funciona como un canal iónico activado por serotonina que permite el paso de iones Na⁺ extracelulares, lo cual  resulta en la despolarización de la membrana  y la disminución del umbral para la secreción de insulina estimulada por glucosa. En  ratones, el bloqueo de la señal Htr3a reduce la secreción de insulina y perjudica la tolerancia a la glucosa durante el embarazo.  Además del rol en la señal serotonina, el embarazo también  induce otros cambios  que aumentan la secreción de insulina en los islotes. Los niveles y la actividad  de la glucoquinasa, sensor de glucosa en la célula β, aumenta en respuesta al embarazo y a la señal de los lactógenos, así como también los niveles de AMPc y las proteínas  involucradas  en la fusión de los gránulos de insulina.  Estos cambios en las células β maternas no ocurren independientemente, sino que actúan como diferentes componentes  de las rutas de señalización coordinadas por el PRLR. Por ejemplo, la actividad glucoquinasa  y la señal serotonina pueden regular los niveles de AMPc, lo cual a su vez podría impactar los niveles de proteínas SNARE involucradas en el proceso de  fusión de los gránulos  de insulina.  En suma: todos estos aumentos en la función de la célula β como sensora de glucosa y productora de insulina conjuntamente con un aumento en el número de células β, proporcionan un contra balance  a la disminución de la sensibilidad materna a la insulina en el embarazo tardío y controlan  el flujo estacionario  de nutrientes  de la madre al feto.

La mayor parte  del conocimiento sobre los cambios en las células β mediados por el embarazo deriva de estudios en modelos de roedores, el conocimiento sobre células β humanas  en el embarazo es muy limitado. Lo que se conoce hasta ahora, sugiere similitudes e importantes diferencias entre roedores y humanos. La rápida evolución  de la placenta complica  el uso de animales como modelos del embarazo humano. El lactógeno placentario proporciona  un ejemplo de este problema.  Entre los mamíferos, el lactógeno placentario ha evolucionado independientemente en al menos tres linajes diferentes -primates antropoides  (monos  y humanos), roedores  (ratas y ratones) y rumiantes (vaca, oveja, cabra)- a través de múltiples duplicaciones  del gen de hormona de crecimiento de la hipófisis (primates) o el gen de PRL de la hipófisis  (roedores y rumiantes), mientras muchos mamíferos (cerdo, por ejemplo) no expresan  genes de hormona de crecimiento  o prolactina en la placenta y dependen solamente de la PRL hipofisiaria  durante el embarazo. En conjunción con  estas duplicaciones de genes, los genes ancestrales y duplicados y los genes que codifican  los receptores de hormona de crecimiento y PRL han tenido una evolución acelerada. Por lo tanto, las conclusiones con respecto  a las actividades  de las hormonas mamosomatotrópicas  y sus receptores  derivadas de  modelos no humanos pueden  no aplicar al embarazo humano. Más aún, la rápida evolución  de estas hormonas y sus receptores  ha alterado su especificidad en sistemas heterólogos. Las hormonas de crecimiento humanas (ancestral y duplicados) se unen eficientemente   a todos los PRLR de mamíferos.  Entonces, los estudios de estas hormonas  y sus receptores  deben usar los ortólogos y parólogos correctos.

En los islotes pancréaticos  y las células β también hay diferencias entre humanos  y roedores. Estas diferencias incluyen  la distribución de los islotes, la disposición de las células β, la composición  y organización  de los islotes individuales  y los patrones de irrigación e inervación de los islotes. Adicionalmente, las células β humanas  son más resistentes  a entrar en el ciclo celular que las células β de roedores.  En mujeres, las células β maternas aumenta  1,4-2-4 veces  durante el embarazo. Los mecanismos para esta expansión de células β se mantienen inciertos. Algunos estudios sugieren que el incremento en células β puede ser debido a neogénesis  a partir de otro tipo de célula. Por otra parte, los tratamientos con lactógenos  han proporcionado resultados variables. En cultivos de islotes humanos tratados con PRL, lactógeno placentario y hormona de crecimiento, las tres hormonas incrementaron  la secreción de insulina estimulada por glucosa. Otros estudios  reportan que la hormona de crecimiento humana  no induce proliferación de células β. Entonces, aunque sabemos que  los efectos netos  del embarazo sobre la masa de células β y la secreción de insulina  son similares en roedores  y humanos, los mecanismos que manejan  estos efectos pueden ser muy diferentes.

En conclusión, el páncreas anticipa el incremento en la resistencia a la insulina  que ocurre en el embarazo, incrementando el número y la función de las células β tempranamente  en el embarazo. En roedores, esta expansión de células β depende de lactógenos secretados por la placenta que actúan a través del receptor de prolactina. Al final del embarazo, la población de células β se contrae  a su tamaño pre-embarazo.  Sin embargo, aunque se ha progresado bastante en el conocimiento de la biología básica   de las adaptaciones de las células β en el embarazo, especialmente  en modelos no primates, mucho de este conocimiento  no aplica  al embarazo y las células β de humanos. 

Fuente: Baeyens L et al (2016). Β-Cell adaptation in pregnancy. Diabetes, Obesity and Metabolism 18 (Suppl. 1): 63-70.