Nuevos “insights” en el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides

El descubrimiento de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) en 1969  no sólo fue el resultado de muchos años  de trabajo en el paradigma  de un control neurohormonal del hipotálamo sobre la secreción de la adenohipófisis, sino que también  fue el evento más heurístico en el establecimiento  de la neuroendocrinología. Este hallazgo fue la demostración inequívoca  de la teoría de Geoffrey Harris que la red capilar de la eminencia media no fluye en la circulación general sino en los vasos sanguíneos  que descargan en el tallo hipofisiario y terminan en una segunda red capilar  en la hipófisis anterior. Harris postuló que este sistema porta  proporciona una vía más corta para el transporte de las hormonas hipotalámicas  a la hipófisis anterior donde estimulan la secreción de hormonas en la circulación sistémica. El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) fue el primer eje  neuroendocrino identificado, un descubrimiento que introdujo la era de la neuroendocrinología y transformó  el enfoque diagnóstico y terapéutico  de los pacientes con enfermedad tiroidea.

La TRH, a través de la activación  de la secreción de tirotropina (TSH) por las células tirotropas de la hipófisis, estimula  la secreción  de hormonas tiroideas, las cuales posteriormente  a través de una regulación por retroalimentación negativa ejercen  un efecto inhibitorio sobre la secreción de TRH y TSH. Es evidente entonces que la TRH juega  un rol importante en la regulación del eje  HHT. En línea con esta evidencia, la lesión del gen TRH en ratones resulta en hipotiroidismo central, mientras en humanos el hipotiroidismo central  es causado por mutaciones del receptor de TRH. El tripéptido TRH es sintetizado en la región parvocelular del núcleo periventricular (NPV) y, a través de neuronas hipofisiotrópicas localizadas exclusivamente en las subdivisiones periventricular y parvocelular medial del NPV, es conducida y liberada en la eminencia media (EM) en el tercer ventrículo.  A partir de la EM, la TRH es transportada a través del sistema porta a la hipófisis anterior  donde estimula la secreción de TSH. La TSH no solo es regulada por retroalimentación de las hormonas tiroideas en la hipófisis  (retroalimentación larga) y el hipotálamo, sino también  por retroalimentación de  hormonas hipofisiarias en el hipotálamo (retroalimentación corta) y la hipófisis (retroalimentación ultracorta).

Un trabajo reciente analiza la regulación de la piroglutamil peptidasa II (PPII), una metalopeptidasa que degrada la TRH en el espacio extracelular, en el hipotálamo mediobasal (HMB) de ratas adultas. El ARNm de la PPII se localiza en los tanicitos, células del piso y paredes infralaterales  del tercer ventrículo que se extienden linealmente  a la zona externa de la eminencia media en las proximidades  de los terminales axónicos que contienen TRH. En los animales tirotóxicos se observa un  incremento de más de 80%  de la actividad PPII y por consiguiente de la degradación  de TRH. Por el contrario, la inhibición de la PPII en el HMB aumenta la secreción  de TRH y los niveles plasmáticos de TSH. En el proceso post-traslacional, la TRH es degradada por las PPI y PPII a su principal metabolito His-Pro-NH2, el cual puede ser espontáneamente metabolizado a ciclo (His-Pro) y por la acción de la prolil endopeptidasa (TRH desamidasa) a piro-Glu-His-Pro-OH. Un incremento de hormonas tiroideas circulantes regula hacia arriba  la actividad PPII en los tanicitos y aumenta la degradación  de la TRH extracelular  en la EM, contribuyendo a la regulación por retroalimentación  de la TSH por las hormonas tiroideas.

En el cerebro, la T3 se origina  a partir de la conversión local  de T4 en T3 por la desyodación enzimática del anillo externo de la T4, catalizada por la yodotironina desyodasa tipo 2 (DIO2). En el hipotálamo, la actividad DIO2 es altamente expresada en la región del HMB, específicamente en la EM, núcleo arcuato y núcleo ventromedial.  La TRH  deriva de una pro-hormona  a través de clivaje proteolítico  por las convertasas de prohormona 1 y 2 (PC1 y PC2). El procesamiento de la pro-hormona TRH (pro-TRH) ocurre en dos fases: (a) durante el transporte axonal después de la remoción del péptido señal  en el retículo endoplásmico y (b) en la medida que los péptidos intermediarios   se desplazan por el axón hacia el terminal nervioso. Entonces, el proceso proteolítico  de la pro-TRH  comienza en el retículo  endoplásmico  y finaliza como un evento post-Golgi.

El proceso post-traslacional de varios neuropéptidos es critico en la regulación  del balance energético y en la patogénesis de la obesidad. La leptina y otros cambios fisiológicos afectan la biosíntesis y el procesamiento de muchas hormonas así como también la regulación de las convertasas de pro-hormonas responsables  de la maduración de estas hormonas.  Es concebible  que la regulación  del balance energético por la leptina  requiere de la regulación  de varios pro-neuropéptidos como la pro-TRH y la propiomelanocortina (POMC).  En el núcleo arcuato hay dos poblaciones  de neuronas, reguladas directamente por la leptina, involucradas en la regulación de la ingesta de alimentos  que se proyectan a las neuronas TRH en el NPV. La primera población es un grupo de neuronas  que sintetizan  dos potentes péptidos orexigénicos, neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con el agouti (AgRP), los cuales son inhibidos por la leptina. La segunda población  es un grupo de neuronas  que sintetizan los péptidos anorécticos, α-MSH y transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART), los cuales son estimulados por la leptina. Las fibras nerviosas que contienen NPY y AgRP  inervan densamente a las  neuronas TRH en el NPV. La leptina regula  las neuronas que producen NPY y AgRP en el núcleo arcuato, los cuales antagonizan la actividad estimuladora  de la α-MSH sobre la expresión del gen pro-TRH en el NPV. Concomitantemente, la leptina estimula la expresión de PC1 y PC2, mientras el ayuno resulta en bajos niveles de leptina y disminución de la expresión de PC1 y PC2 en el NPV. Entonces, la leptina  a través de un efecto directo, aunque modesto, estimula la generación de TRH en el hipotálamo. Por otra parte, la  ghrelina secretada en el estómago estimula la secreción de T4 y puede activar las neuronas NPY/AgRP en el núcleo arcuato, antagonizando la acción de la leptina. No está claro si la inhibición de TSH que sigue a la administración  de ghrelina  es el resultado de un efecto directo a nivel de la hipófisis  o a través de la inhibición por las hormonas tiroideas (retroalimentación negativa).

En estados patológicos, como el hipotiroidismo, las expresiones de NPY y POMC son moduladas independientemente de los cambios en la señal leptina en los núcleos del hipotálamo. Como resultado, el hipotiroidismo resulta en hipofagia, disminución del contenido de NPY e incrementa el contenido de POMC en el núcleo arcuato, mientras induce resistencia al efecto anorexigénico de la leptina.  En esta línea de evidencia, mientras las ratas eutiroideas exhiben reducción de la ingesta de alimentos después de la inyección de leptina, las ratas hipotiroideas no exhiben ninguna respuesta.

El NPV recibe e integra  múltiples señales neuronales y ajusta el eje HHT a los cambios externos e internos, como el frio, el ayuno y las enfermedades. Los impulsos de las neuronas adrenérgicas del tallo cerebral  median los efectos estimuladores de la exposición al frio sobre las neuronas TRH.  El rápido pico  de síntesis de TRH inducido durante la exposición al frio está asociado con un incremento en la concentración de catecolaminas  en el hipotálamo.  Dado que un incremento en las hormonas tiroideas normalmente inhibe la transcripción  del gen TRH a nivel  del NPV vía efectos de retroalimentación negativa, las catecolaminas pueden incrementar el “setpoint” para la inhibición de la expresión del gen TRH por la T3, permitiendo altos niveles circulantes  de hormonas tiroideas que contribuyen a incrementar la termogénesis. Por otra parte,  el estatus nutricional regula la actividad de las neuronas TRH  vía neuronas localizadas en el núcleo arcuato  sensibles  a señales metabólicas como los niveles circulantes de leptina, por ejemplo. Adicionalmente, las situaciones que demandan energía como el ejercicio y el frio, activan la expresión  de TRH y al eje HHT; por el contrario el ayuno, la inflamación y el estrés crónico inhiben su actividad.

El eje HHT, el cual es critico para mantener el estado eutiroideo y la homeostasis metabólica, puede ser investigado a través de la medición de TSH. La prueba TRH ha sido usada como el “estándar de oro” por casi un cuarto de siglo para estudiar la respuesta de TSH después de la estimulación con TRH y por consiguiente la función tiroidea. Sin embargo, el establecimiento  de ensayos de tercera y cuarta generación  para la medición de TSH ha superado el uso de la prueba TRH en el diagnóstico de enfermedades tiroideas. Actualmente, la prueba ocasionalmente podría ser útil  en pacientes con hipotiroidismo central  para  distinguir entre la etiología hipofisaria e hipotalámica. La TSH basal  en estos pacientes  es sorprendentemente normal o ligeramente disminuida  en conjunción con bajos niveles de T4 libre. En algunos casos puede ser necesario combinar la prueba con imágenes y hallazgos bioquímicos y clínicos en el diagnóstico de hipotiroidismo central.  En el síndrome de enfermo eutiroideo, el cual se caracteriza por T3 baja, T4/T4 libre normal o baja y paradójicamente niveles de TSH normales o bajos, la respuesta de la TSH a la administración de TRH es disminuida. La prueba TRH  puede tener cierta validez  en la acromegalia, la enfermedad de Cushing y el síndrome de Nelson, a pesar de su baja especificidad. En pacientes con prolactinoma, la respuesta de la prolactina a la TRH  exhibe una amplia variación, lo cual hace a la prueba poco útil.

Un estudio reciente con animales reporta que el compuesto polifenol resveratrol puede disminuir  la secreción de TSH y la expresión del ARNm de la  TRH en ratas hipotiroideas con ansiedad, mientras en paralelo regula la ruta Wnt/β-catenina en el hipocampo. Estos hallazgos abren la posibilidad del uso terapéutico  del resveratrol  como coadyuvante, especialmente  en el hipotiroidismo subclínico marcado por ansiedad y depresión.  En otro estudio, la administración  de ghrelina  resultó en un incremento  de T4 y una disminución de TSH, aunque no está claro  si esto es debido a un efecto directo de la ghrelina sobre la secreción de TSH o a la retroalimentación negativa de las hormonas tiroideas a nivel de la hipófisis. Los hallazgos  de estos estudios demuestran  que el “setpoint” puede ser cambiado  por varios compuestos y drogas.

En conclusión, el tripéptido TRH producido en el núcleo periventricular del hipotálamo es el regulador central  del eje HHT. Los hallazgos recientes  demuestran la importancia cardinal  del eje HHT y especialmente de la TRH  como mediador central  en la homeostasis energética, además de su rol en la regulación  de la función tiroidea. La TRH activa  a la TSH en la hipófisis que a su vez estimula la secreción  de hormonas tiroideas, las cuales  ejercen retroalimentación negativa sobre la secreción de TSH y TRH. Sin embargo, varios factores están involucrados en la regulación del eje HHT. Por ejemplo, la leptina tiene efectos indirectos y directos sobre la regulación de TRH. En el primer caso, la leptina regula la actividad de las neuronas NPY/AgRP en el núcleo arcuato del hipotálamo que antagonizan la actividad estimuladora de la α-MSH sobre la expresión del gen pro-TRH en el NPV. En el segundo caso, la leptina  estimula la expresión y transcripción  de TRH en el hipotálamo a través de la estimulación de las PC 1 y 2, lo cual aumenta el proceso de conversión de pro-TRH en TRH. La interrelación   de la TRH  con la leptina  y la influencia recientemente reportada de la ghrelina sobre el eje HHT pueden alterar el “setpoint” del eje. El polifenol resveratrol disminuye la expresión de TSH y TRH, regula al eje HHT y también regula la ruta Wnt/β-catenina.

Fuente: Duntas LH (2016). New insights into the hypothalamic-pituitary-thyroid axis.  Acta Endocrinologica (Buc) XII: 125-129.