Regulación neuroendocrina del metabolismo

El hipotálamo es un área cerebral que actúa como regulador clave del metabolismo y mediador de numerosos procesos  incluyendo la ingesta de alimentos, la temperatura corporal, la reproducción, los ritmos circadianos y las respuestas emocionales. El hipotálamo comprende distintos núcleos  e integra  señales neurales, endocrinas y metabólicas. En este contexto, es muy conocida la importancia del núcleo arcuato  en la regulación del balance energético. La posición del núcleo arcuato es adyacente a la eminencia media lo que le permite procesar señales circulantes  como leptina, ghrelina e insulina entre otras. El núcleo arcuato,  a través de cambios  en la actividad de sus poblaciones neuronales, participa en la regulación del metabolismo energético. La regulación del balance energético  no sólo es importante para la supervivencia de un individuo, sino que también es un factor clave que asegura el mantenimiento  de las especies en vista  de la dependencia de  la reproducción  de los depósitos de energía. Los niveles adecuados de energía  son necesarios para buen funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis- gónada. Los factores neuroendocrinos que relacionan al balance energético con el sistema reproductivo incluyen hormonas y neuropéptidos que actúan sobre las neuronas que producen hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en el hipotálamo. Por ejemplo, la leptina es una hormona conocida como moduladora  del eje reproductivo  pero también es  moduladora  del balance energético.

El sistema nervioso central (SNC)  juega un rol importante en el mantenimiento  de un balance entre la energía requerida para la supervivencia y la energía proporcionada por la alimentación. Para entender completamente la regulación central del balance energético, es esencial conocer el rol de los neurotransmisores involucrados. Claramente, los péptidos liberados  por las neuronas AgRP y POMC del hipotálamo son reguladores importantes del balance energético. Estas neuronas también utilizan  aminoácidos que impactan la regulación del balance energético. En este contexto, muchos estudios recientes  investigan la producción, liberación y consecuencias  de los aminoácidos GABA y glutamato por las neuronas AgRP/NPY y POMC. El rol de los neurotransmisores aminoácidos en la ingesta de alimentos y el metabolismo fue sugerido entre 1970 y 1990 como resultado  de estudios farmacológicos. Sin embargo, los experimentos  para explorar el potencial significado de la liberación de GABA y glutamato en el balance energético no fueron  posibles  hasta la utilización de la manipulación genética. Con este procedimiento  se demostró que el balance energético podía ser mantenido por largo tiempo  en ausencia de AgRP, NPY o ambos, mientras la ablación de las neuronas AgRP/NPY en ratones adultos  inhibe la ingesta de alimentos. La liberación de GABA por las neuronas AgRP/NPY  es estimulada por el ayuno, mientras la leptina disminuye su liberación por las neuronas AgRP.  Las neuronas POMC, a diferencia de las neuronas  AgRP/NPY que solamente usan GABA como neurotransmisor aminoácido,  son heterogéneas en su fenotipo aminoácido y aproximadamente 50% de ellas  son GABAergicas y 10-40% son glutamatérgicas. El fenotipo neurotransmisor aminoácido de las neuronas POMC es plástico durante el desarrollo,  una gran proporción  de esas neuronas  exhiben marcadores glutamatérgicos  durante el período de desarrollo temprano pero luego disminuye en la vida adulta. El reconocimiento que las neuronas POMC y AgRP/NPY usan péptidos y aminoácidos con una variedad de acciones en diferentes etapas de la vida  representa un incremento significativo en el entendimiento de este sistema. 

Los circuitos del SNC para activar la regulación  del balance energético deben interactuar con el sistema endocrino, el cual proporciona las señales periféricas que indican el estatus energético del cuerpo.  De las señales periféricas, la ghrelina  es conocida por incrementar la ingesta de alimentos. Esta hormona actúa primariamente  en centros del SNC para afectar no solo la ingesta de alimentos  manejada homeostáticamente  sino también la regulación hedónica de la alimentación. La ghrelina,  un péptido de 28 aminoácidos  secretado por células localizadas en el tracto gastrointestinal,  fue descubierta inicialmente como ligando endógeno  del receptor secretagogo de hormona de crecimiento 1a (GHSR1a) con capacidad para estimular la secreción de hormona de crecimiento por la hipófisis anterior.  Los estudios posteriores demostraron  un rol de la ghrelina  en la regulación de varios procesos incluyendo la ingesta de alimentos, el metabolismo de la glucosa, la motilidad del tracto gastrointestinal y conductas relacionadas con el estrés, entre otros. Los niveles plasmáticos de ghrelina aumentan antes de las comidas y disminuyen después de la ingesta  de alimentos. Este patrón  de variación ha dado lugar a  la idea de la ghrelina como una señal  “iniciadora  de la comida”, aunque actualmente este enfoque simplista comienza a ser modificado.  La ghrelina actúa en el SNC  a través del GHSR1a, el cual es un receptor acoplado a proteína G altamente expresado en los centros cerebrales asociados con la ingesta de alimentos. Los principales blancos neuronales  de la acción orexigénica de la ghrelina son el núcleo arcuato del hipotálamo y  el complejo vagal dorsal (CVD) del tallo cerebral. Estas  áreas cerebrales tienen como característica tener un órgano circunventricular asociado: la eminencia media, la cual es adyacente al núcleo arcuato y al área postrema  que forma parte del CVD. Los órganos circunventriculares  son regiones cerebrales especializadas  que carecen de barrera hematoencefálica, pero que tienen  capilares fenestrados  que permiten a las señales periféricas alcanzar sus blancos neuronales. En el caso del núcleo arcuato, la ghrelina es capaz de   difundir libremente a través de la eminencia media  y alcanzar las neuronas que expresan GHSR1a. Con relación al CVD, la ghrelina podría activar directamente  las neuronas que expresan GHSR1a del área postrema, la cual a su vez regula  sus blancos en el tallo cerebral y el hipotálamo.

El núcleo arcuato contiene dos poblaciones neuronales  con efectos opuestos  sobre la ingesta de alimentos: las neuronas orexigénicas  que expresan AgRP/NPY y las neuronas anorexigénicas  que expresan POMC. La importancia  del núcleo arcuato  como mediador  de la acción orexigénica de la ghrelina  emerge  a partir del hecho  que la ausencia  de neuronas AgRP/NPY  elimina el incremento  en la ingesta de alimentos disparado por la ghrelina. Otra pieza de evidencia que apoya el rol   del núcleo arcuato  en los efectos orexigénicos de la ghrelina es que las neuronas AgRP/NPY expresan altos niveles del ARNm de GHSR1a. Las neuronas AgRP/NPY envían proyecciones  a otros núcleos hipotalámicos como el núcleo paraventricular (NPV), el núcleo dorsomedial  (NDM) y el área hipotalámica lateral (AHL), los cuales están involucrados  en el control de la alimentación.  Estos núcleos hipotalámicos  también expresan el ARNm del GHSR1a. El CVD es otra área cerebral importante en la acción orexigénica  de la ghrelina. Esta región cerebral tiene tres núcleos: el núcleo del tracto solitario, el área postrema y el núcleo motor dorsal del vago. La expresión del ARNm de GSHR1a ha sido descrita en los tres componentes del CVD, lo que sugiere que la ghrelina puede actuar directamente sobre ellos. La administración de ghrelina directamente en el CVD promueve la ingesta de alimentos. Sin embargo, un estudio reciente demuestra que la administración periférica  de ghrelina a ratones que selectivamente expresan  GHSR1a  en el CVD no resulta en incremento de la ingesta de alimentos. Esta evidencia sugiere que  el CVD es un blanco de la ghrelina con respecto a la regulación de la ingesta de alimentos pero no es suficiente para mediar su acción orexigénica.

El estilo de vida de la población occidental induce  un incremento en la disponibilidad  y consumo de comidas ricas en grasas. Este tipo de comida  posee grandes cantidades  de grasa animal, la cual contiene  una mezcla de  triglicéridos, colesterol y fosfolípidos. El colesterol es necesario para garantizar la integridad y fluidez de la membrana plasmática de las células. Este lípido es producido por todas las células animales y también es ingerido con la dieta. Actualmente, la cantidad de colesterol consumido representa un  relativo exceso  de las necesidades del cuerpo humano. Esto implica  que el organismo  debe ser capaz de metabolizarlo y una de las rutas más importante es la oxidación a oxiesteroles.  Los oxiesteroles están involucrados  en diferentes mecanismos relacionados con la remoción  del colesterol de las células. Estos compuestos son capaces de unirse a proteínas específicas conocidas como LXR (Liver X Receptor). Las LXR funcionales  existen como dos isoformas, LXRα y LXRβ. La primera es expresada principalmente en el hígado y en menor extensión en intestino, tejido adiposo, riñón, bazo y macrófagos, mientras la LXRβ es expresada casi  en todos los tejidos.  En el caso  de la exposición a una excesiva acumulación  intracelular de óxidos de colesterol, las LXR  activan un programa de expresión de genes  para limitar la acumulación patológica de colesterol. En el intestino, la activación de las LXR disminuye la absorción del colesterol de la dieta  promoviendo la expresión  de transportadores de excreción como  ABCA1, ABCG5 y ABCG8. En los macrófagos, las LXR causan un rápido incremento en la expresión de genes involucrados en la formación de lipoproteínas de alta densidad. En el hígado, la activación LXR promueve la conversión directa  del colesterol  en ácidos biliares a través de la regulación  de la enzima 7α hidroxilasa (CYP7a). Las LXR, además de la regulación de la homeostasis  del colesterol, están involucradas en el control del metabolismo hepático de lípidos y en la regulación fisiológica del metabolismo de carbohidratos. Las funciones metabólicas  de las LXR en órganos periféricos han sido ampliamente investigadas, pero poco se conoce acerca de la expresión y funcionalidad de las LXR en el cerebro. La activación de LXR facilita la excreción de colesterol  en cerebelo e hipocampo. Estudios recientes demuestran que la expresión de las LXR en el hipotálamo es sensible  a los triglicéridos  y a los niveles plasmáticos de insulina. Los animales con intolerancia a la glucosa exhiben regulación hacia arriba de LXRβ y regulación hacia abajo de LXRα en el hipotálamo. Adicionalmente,  se ha descrito una correlación negativa  entre la expresión de LXR y triglicéridos o niveles de insulina.  El cerebro produce la mayor parte del 24(S)-hidroxicolesterol presente en el cuerpo. Este metabolito actúa como agonista  LXR y es producido por la colesterol-24-hidroxilasa (CYP46A1) que convierte el colesterol de las neuronas en 24 (S)-hidroxicolesterol, lo cual permite la remoción de colesterol del cerebro y es inducida por el estrés oxidativo. Las LXR están involucradas  en algunos de los mecanismos homeostáticos que coordina el hipotálamo.  La LXRα se encuentra en el núcleo periventricular, el área preóptica medial (APOm) y el núcleo ventromedial (NVM), mientras la LXRβ se encuentra en el APOm y el núcleo arcuato. Estos núcleos contienen neuronas que reaccionan a señales relacionadas con nutrientes e inducen respuestas neuroquímicas que regulan la homeostasis energética. Por otra parte, estudios recientes reportan que el tratamiento in vitro con glucosa o insulina puede alterar la expresión  de las LXR en células del hipotálamo. Concentraciones de glucosa >5,5 mM disminuyen la expresión de LXRβ, mientras el tratamiento  con insulina produce un efecto similar solamente en presencia de glucosa 8,5 mM.  En ambas condiciones, la expresión de LXRα no es afectada. Por el contrario, el tratamiento in vitro con lípidos modifica la expresión de LXRα,  la incubación con ácido cólico y colesterol incrementa la expresión de LXRα. Estos resultados sugieren que en el hipotálamo la expresión de LXRβ es sensible principalmente  a cambios en los carbohidratos, mientras LXRα responde a cambios en los lípidos.

Las adaptaciones metabólicas para almacenar energía durante el embarazo en preparación para futuras demandas es una característica biológica  en la evolución. Las mujeres manifiestan  hiperfagia  durante el embarazo y la lactancia. La hormona prolactina puede ser un factor mediador de esta hiperfagia acompañada con resistencia a la leptina en los centros hipotalámicos que controlan la ingesta de alimentos.  La prolactina actúa sobre tejidos periféricos activando un receptor citoquina (PRLR) del cual se conocen una isoforma larga y una isoforma corta. En el cerebro, el PRLR se localiza en  cuerpo estriado y núcleos hipotalámicos  asociados con la ingesta de alimentos y el metabolismo (arcuato, NVM, NPV y NDM). La presencia de PRLR  en áreas cerebrales  asociadas con la regulación  del balance energético y la ingesta de alimentos, hígado, tejido adiposo blanco, tejido adiposo marrón y páncreas sugiere que la prolactina  está involucrada en la regulación del balance energético con acciones  a diferentes niveles. En consonancia con esta hipótesis, la prolactina tiene un rol significativo en la regulación  del peso corporal.  En ratones, la administración de prolactina estimula la ingesta de alimentos mientras los ratones con deficiencia  de PRLR  exhiben bajo peso corporal y reducción de la masa grasa. Sin embargo,  ratones hembras que carecen de receptor de dopamina D2 (D2R) exhiben hiperprolactinemia crónica e hiperplasia de células lactotropas en la hipófisis sin afectar el peso corporal  y solamente un mínimo incremento en la ingesta de alimentos. Estos datos indican que los D2R centrales  son elementos claves en la homeostasis de la ingesta de alimentos, interactuando con los niveles de prolactina. Los altos niveles de prolactina en el embarazo o la lactancia  inducen un estado  de resistencia a la leptina  para enfrentar el incremento de la demanda  metabólica. La succión  del pezón y la prolactina incrementan la expresión de NPY  en el NDM, lo que sugiere que la prolactina puede estimular la ingesta de alimentos potenciando los efectos del NPY sobre el NPV. En el tejido adiposo, la prolactina regula hacia arriba la expresión de su receptor, estimula la diferenciación de adipocitos  e inhibe la lipólisis. Por otra parte, la ablación  de D2R en las células lactotropas provoca, a nivel pancreático, alteración de la respuesta  de la insulina a la glucosa, lo cual resulta  en intolerancia a la glucosa, altos niveles sanguíneos de glucosa e hiperinsulinemia.  El metabolismo alterado de la glucosa puede ser responsable  del incremento en el contenido de lípidos en el hígado. Estos resultados apoyan el rol de la prolactina como una hormona metabólica  que actúa en diferentes órganos para reforzar su rol durante el embarazo que consiste en almacenar energía para las futuras demandas.

Los andrógenos y los estrógenos son reguladores primarios  del metabolismo en ambos sexos. La acción reguladora de los esteroides sexuales  se lleva a cabo tanto en hipotálamo como en tejidos periféricos (músculo, hígado y tejido adiposo). Los andrógenos se unen  al receptor de andrógeno (AR) localizado en el núcleo y el citoplasma de las células,  ambos ejercen sus acciones en el núcleo. Los estrógenos ejercen sus efectos a través de la unión al receptor de estrógeno nuclear, isoformas α (ERα) y β (ERβ) o al receptor de membrana acoplado a proteína G (GPR30), los cuales activan rutas  genómicas y no genómicas, respectivamente. Modelos animales y estudios clínicos han  demostrado que los andrógenos juegan roles importantes en el control de la función metabólica en ambos sexos. En varones, los andrógenos estimulan  el crecimiento de la masa muscular e inhiben la acumulación de grasa. Por lo tanto, no es sorprendente  que la deficiencia de testosterona  induzca obesidad, acumulación de tejido adiposo visceral e incremente el riesgo de desarrollar  resistencia a la insulina y diabetes mellitus. En hembras, el exceso de andrógenos provoca una condición similar a la deficiencia de andrógenos en varones, incluyendo obesidad abdominal, perfil pro-inflamatorio y resistencia a la insulina.  Los mecanismos asociados con la resistencia a la insulina inducida por deficiencia de andrógenos incluyen modificaciones  en el transcriptoma  muscular, principalmente una reducción  en la expresión  del factor de transcripción  coactivador  del receptor γ activado por proliferador de peroxisoma-1α (PPARγ1α), el cual juega roles importantes en la estimulación de la biogénesis de mitocondrias y fibras oxidativas en el músculo esquelético.  Más aún, la testosterona y la dihidrotestosterona  pueden modular la adipogénesis  en  tejido adiposo subcutáneo y visceral  en ambos sexos. Es difícil separar el rol de los andrógenos del rol de los estrógenos con respecto  a la función metabólica  porque la androstenediona y la testosterona  son convertidas en estrona  y estradiol, respectivamente, por la P450 aromatasa. La dihidrotestosterona no es metabolizada a estrógenos, pero puede ser reducida por la aldo-cetoreductasa 1C a androstenediol, el cual tiene actividad similar a estrógeno vía ERβ. Sin embargo, ratones machos  AR knockout (ARKO) desarrollan obesidad de inicio tardío con un incremento de tejido subcutáneo y visceral. Los ratones ARKO hembras carecen de este cambio pero presentan una reducción en el gasto de energía, lo cual  demuestra que los andrógenos  están directamente involucrados  en el control del peso corporal y el metabolismo.  El AR es abundantemente expresado  en el cerebro de varones y hembras, principalmente en NVM, núcleo arcuato,  núcleo anteroventral periventricular,  APOm y  núcleo del lecho de la estría terminal. En el hipotálamo, el AR está asociado con la activación de la STAT3 inducida por leptina en las neuronas del núcleo arcuato. Adicionalmente, estudios in vitro  demuestran que el AR es necesario para mantener la sensibilidad a la insulina en el hipotálamo, lo cual  es mediado por la inhibición del factor nuclear kappa B. En ratones hembras, el incremento inducido por andrógenos  de la grasa visceral es mediado por la disminución en la expresión de POMC en el hipotálamo. Estos hallazgos indican que el AR hipotalámico  contribuye  a la supresión de la ingesta de alimentos y al control del metabolismo en hembras y varones.

El rol metabólico de los estrógenos  es mejor entendido  en la fisiología femenina. Está claro que el declive  de la función ovárica  induce importantes cambios  en la composición del cuerpo, incrementa la acumulación de grasa, provoca  obesidad abdominal y reduce el gasto de energía. Los modelos animales demuestran que los estrógenos mejoran la sensibilidad a la insulina, la composición del cuerpo y el perfil lipídico en ambos sexos. ERα y ERβ están involucrados en la función metabólica de los estrógenos. Sin embargo, estos receptores pueden tener algunas veces acciones antagónicas, y generalmente  el ERα es más relevante que el ERβ. La alteración del ERα induce  resistencia a la insulina, dislipidemia, disfunción de las células β pancreáticas e intolerancia a la glucosa. El ERβ podría tener acciones anti-obesidad en ratones alimentados con dietas ricas en grasas, lo cual  está asociado con la inhibición de la adipogénesis  inducida por PPARγ como se ha  demostrado en ratones ERβ KO. En el hipotálamo, la expresión de ERα es marcadamente mayor que la expresión de ERβ en NVM, NPV, APOm, AHL y núcleo arcuato. Por otra parte, la expresión hipotalámica de receptores de estrógenos y andrógenos es dependiente  de sexo y edad, lo que indica la importancia del metabolismo en la función reproductiva.  La alteración del ERα  cerebral  induce hiperfagia y disminución del gasto de energía  y la actividad locomotora, lo cual provoca acumulación de grasa visceral. Aunque estas funciones son determinadas  por diferentes áreas hipotalámicas, la inyección directa de estradiol en el núcleo arcuato, NPV y NVM es el método más efectivo de reducir la ingesta de alimentos y el peso corporal e incrementar  la actividad locomotora, especialmente en las hembras. En este sentido, la pérdida específica de ERα en las neuronas POMC del núcleo arcuato incrementa la ingesta de alimentos pero no afecta directamente el gasto de energía mientras la alteración  de ERα en las neuronas del NVM disminuye el gasto de energía  pero no afecta la ingesta de alimentos. Además de los efectos metabólicos ejercidos por los receptores nucleares, se ha observado  que la alteración del GPR30 incrementa el peso corporal.

En conclusión, la regulación de la homeostasis energética por el SNC es mediada principalmente por el hipotálamo, el cual contiene poblaciones de neuronas  con la capacidad para “sensar” señales relacionadas con nutrientes  y afectar la ingesta de alimentos. Los estudios recientes indican que las neuronas hipotalámicas AgRP/NPY  y POMC utilizan neurotransmisores peptídicos  para ejercer sus roles y también neurotransmisores aminoácidos  (GABA y glutamato) y esta utilización  puede ser dinámicamente regulada dependiendo del estatus energético del cuerpo. El rol regulador del hipotálamo es influenciado por la acción  de hormonas y metabolitos producidos por diferentes órganos como tracto gastrointestinal, hipófisis anterior, tejido adiposo y gónadas. Aunque estas moléculas afectan la homeostasis  de energía y tienen sus blancos neuronales  localizados principalmente  en el hipotálamo, su rol  se vuelve relevante  en diferentes estados. La ghrelina es importante  cuando  el balance negativo está presente, estimulando la ingesta de alimentos y preparando al cuerpo  para la ingesta de alimentos. La  prolactina tiene un rol prominente  en el embarazo y la lactancia, promoviendo la ingesta de alimentos  con el objetivo de almacenar energía para las futuras demandas. Los oxiesteroles  y sus receptores  están involucrados  en la excreción  de colesterol cuando está presente en exceso en las  células, aunque algunos estudios sugieren que también están implicados en la regulación hipotalámica del metabolismo de carbohidratos y lípidos. Por otra parte, los esteroides sexuales son reguladores centrales de la función metabólica. Los andrógenos y los estrógenos  actúan coordinadamente  en diferentes órganos  como cerebro, hígado, músculo esquelético y tejido adiposo.

Fuente: Cornejo MP et al (2016). Neuroendocrine  regulation of metabolism. Journal of Neuroendocrinology 28: 1-12.