Rol de la oxitocina en el control del apetito

La oxitocina es una neurohormona de nueve aminoácidos que modifica el apetito a través de su receptor acoplado a proteína G. Sin embargo, los mecanismos de señalización intracelular que median los efectos de la oxitocina sobre la ingesta de alimentos no están completamente claros. Existe actualmente un gran consenso, sobre la base de la evidencia acumulada acerca del rol de la oxitocina en el control de la ingesta de alimentos, que   promueve una disminución en el consumo, pero también hay trabajos que sugieren que la oxitocina  actúa un “anorexígeno condicional”; es decir, sus efectos sobre el apetito  difieren significativamente con respecto a ciertos contextos  fisiopatológicos, conductuales y sociales.

La mayoría de neuronas que sintetizan oxitocina se localizan en los núcleos hipotalámicos supraóptico (NSO) y paraventricular (NPV) y en estructuras magnocelulares accesorias. Las células oxitocinérgicas parvocelulares inervan múltiples sitios del sistema nervioso central, incluyendo al núcleo del tracto solitario (NTS), el núcleo motor dorsal del vago (NMDV), el área tegmental ventral (ATV) y la médula espinal; mientras las poblaciones magnocelulares  emiten sus proyecciones principalmente a la neurohipófisis, la cual aporta oxitocina a la periferia y en menor extensión  a las áreas centrales. Más aún, la liberación somatodendrítica de oxitocina en NSO y NPV afecta la actividad  del mismo sistema oxitocina.  Por otra parte, las conexiones recíprocas entre el hipotálamo y el complejo vagal dorsal (CVD) del tallo cerebral (comprende el NTS, el NMDV y el área postrema) han sido investigadas  por su relación con la hipofagia manejada por oxitocina  porque estas rutas acoplan señales centrales con cambios inducidos en la motilidad gastrointestinal  y parámetros plasmáticos. Asimismo, es importante  mencionar que el receptor de oxitocina  está presente en una amplia red de áreas centrales que incluye al ATV, el núcleo accumbens, el núcleo del lecho de la estría terminal, el núcleo ventromedial del hipotálamo, el núcleo preóptico medial  y el subnúcleo  del complejo de la amígdala, sitios  involucrados  en  procesos  como la ingesta de alimentos, la recompensa, la ansiedad, la sociabilidad y la conducta maternal, entre otros.

El primer reporte  que demuestra las propiedades anorexigénicas  de la oxitocina fue publicado en 1989 por Arletti et al   quienes encontraron que la inyección de oxitocina cerebroventricular lateral e intraperitoneal  disminuye 40% y 60%, respectivamente,  la ingesta de comida 1 hora después de la inyección en ratas machos alimentadas libremente. En este estudio, el tratamiento i.p. con oxitocina redujo la cantidad de comida ingerida  y el tiempo empleado para comer después de 21 horas  de privación de alimentos y también incrementó la latencia para  comenzar una comida mientras el antagonista causó el efecto opuesto. Por otra parte, en 1991, Olson et al  reportaron que la oxitocina i.c.v. disminuyó el consumo de comida inducido por la privación de alimentos, aunque no observaron el efecto estimulador de un antagonista sobre la ingesta de alimentos. Otros estudios reportan efectos inconsistentes (aumento de corta duración o ningún cambio) de bloqueadores del receptor de oxitocina  sobre la conducta alimenticia  estimulada por hambre.  También hay inconsistencias con relación al impacto  de la ablación de recetor de oxitocina . Por ejemplo, los ratones que carecen de receptor de oxitocina en ciertas áreas cerebrales (septum lateral, pallidum ventral e hipocampo) no consumen más sucrosa que los ratones controles. Por otra parte, la hipofagia inducida por oxitocina central o periférica  puede ser abolida por la infusión de antagonista en el cuarto ventrículo, lo cual enfatiza la importancia del CVD en los cambios promovidos por la oxitocina.

Si la oxitocina actúa como un anorexígeno, surge la pregunta sobre  si gobierna aspectos específicos  de –o parámetros relacionados con- el consumo de alimentos. Más de dos décadas de investigación han producido evidencia sustancial que demuestra que la oxitocina  disminuye la ingesta de alimentos asociada con saciedad generalizada, así como que fenómenos adversos relacionados con la alimentación ponen en riesgo el medio interno. Un aumento súbito de los niveles plasmáticos de oxitocina  coincide con la finalización de la comida.  Estudios inmunohistoquímicos reportan un incremento significativo en el porcentaje de células que sintetizan oxitocina activadas cuando los animales comen una cantidad saciadora de una dieta sólida o liquida. Sin embargo, no es precisamente la ingesta de una cantidad suficiente de comida la única  que estimula al sistema oxitocina. En roedores, la hiperosmolalidad también causa un dramático incremento en la activación de neuronas que producen oxitocina y de la secreción por la neurohipófisis al tiempo que inhibe la ingesta de alimentos. Aunque inicialmente se especuló que la acción anorexigénica de la oxitocina podría ser secundaria a su rol en la regulación del balance de sodio, es más aceptado que la secreción de oxitocina es simplemente una parte de los mecanismos homeostáticos que protegen contra potenciales efectos adversos  de la conducta ingestiva (con el desbalance de sodio como de los riesgos más posibles). En línea con la “teoría homeostática”, la presencia de toxinas en la circulación general (o cualquier estímulo pro-emético que remede al consumo de alimentos contaminados) también suprime la ingesta de alimentos, eleva los niveles circulantes de oxitocina e incrementa el porcentaje de neuronas oxitocina activas y, simultáneamente, el nivel de actividad del CVD. Por otra parte, el bloqueo del receptor de oxitocina previene el desarrollo de aversiones condicionadas de alimentos cuya ingesta ha sido asociada con sensaciones gastrointestinales desagradables. Los compuestos que reducen la activación  de neuronas oxitocina tienden a disminuir la magnitud de las respuestas aversivas. Sin embargo, a pesar del importante rol de la oxitocina,  una aversión condicionada no puede ser provoca solamente por la oxitocina. Estudios recientes demuestran que la administración de oxitocina exógena en el sistema nervioso central o en la periferia, en una dosis que suprime la ingesta de alimentos, falla en provocar una aversión condicionada en roedores. Más aún, no se observan signos obvios de náuseas o diarrea. Adicionalmente, hay estudios que reportan la ausencia de efectos colaterales adversos con la administración intranasal de oxitocina en humanos.  Finalmente, los niveles plasmáticos de oxitocina  aumentan rápidamente  en respuesta a una distensión de alto grado del estómago, lo cual es consistente con la noción que la terminación  de la comida por la oxitocina para proteger al medio interno puede ser completamente  independiente de la cantidad de energía ingerida.

La presencia  de receptores de oxitocina en áreas cerebrales fuera del circuito “homeostático” hipotálamo-tallo cerebral sugiere un potencial rol regulador  de la oxitocina en otros aspectos del consumo, específicamente en la recompensa. Las neuronas oxitocina forman sinapsis con neuronas mesolímbicas, y el núcleo accumbens y el ATV expresan el receptor de oxitocina. La evidencia funcional apoya la relación entre  oxitocina y recompensa relacionada con la alimentación y no relacionada con la alimentación.  En este contexto, ratones hembras tratadas con oxitocina i.c.v. desarrollan preferencias sociales condicionadas. Los estudios sobre la recompensa en la alimentación  revelan una fuerte relación entre la oxitocina  y el apetito por los carbohidratos (especialmente dulces) y sacarina. En roedores, las inyecciones periféricas de L-368899, un antagonista de la oxitocina, incrementan la ingesta de carbohidratos y soluciones de sacarina sin afectar el consumo de emulsiones de lípidos. En primates no humanos, la administración directa de oxitocina en el ATV suprime la ingesta de sucrosa, mientras el bloqueo de los receptores de oxitocina en el ATV estimula el consumo de azúcar sin afectar la ingesta de comida desabrida y la administración sistémica de oxitocina reduce el consumo de bebidas endulzadas con fructosa. Aunque la relación entre oxitocina y apetito por carbohidratos/sacarina es apoyada experimentalmente, los datos sugieren que la oxitocina también puede regular la ingesta de grasas en determinadas circunstancias.  La administración de antagonistas del receptor de oxitocina estimula la ingesta (hasta por 12 horas post-inyección) y la ganancia de peso (por dos semanas) en ratones alimentados con una dieta rica en grasas.

Aunque se asume que la oxitocina ejerce sus efectos reductores del apetito principalmente a través de sus receptores centrales, la administración periférica de oxitocina también disminuye el apetito. La inyección de oxitocina en ratas disminuye la ingesta de alimentos, lo cual puede revertido con el pre-tratamiento con un antagonista de receptor de oxitocina en el cuarto ventrículo y atenuado por el bloqueo de receptores periféricos de oxitocina.  Adicionalmente, un estudio reciente demuestra que la oxitocina periférica reduce la ingesta de alimentos a través de la activación de neuronas aferentes vagales. Asimismo, las inyecciones periféricas de oxitocina, además de reducir la ingesta de alimentos, también reducen el peso corporal y la masa grasa visceral en ratones, lo cual sugiere que la influencia hipofágica de la oxitocina periférica puede estar también conectada a sus efectos relacionados con el metabolismo energético y la adiposidad.  

Considerando los roles de la oxitocina en la saciedad/homeostasia y en el control de la alimentación relacionado con la recompensa, hay que enfatizar que estos procesos no son mediados solamente por la oxitocina sino que deben ser vistos como fenómenos que la oxitocina co-ejecuta en una amplia red molecular que regula el apetito. En el hipotálamo, la oxitocina se co-localiza con otros anorexígenos como nesfatina-1, hormona liberadora de corticotropina (CRH) y transcripto relacionado con anfetamina y cocaína (CART). La oxitocina sirve como una “molécula de relevo” local facilitando o amplificando la acción hipofágica de esos péptidos. La actividad de las neuronas oxitocina es afectada directamente por neuropeptidos reguladores de la alimentación que son sintetizados y liberados en las sinapsis formadas con las neuronas oxitocina y por impulsos hormonales vía receptores presentes en las neuronas oxitocina; así como indirectamente por rutas neurales reguladoras del apetito. Por ejemplo, GLP-1 y melanocortinas se unen a sus respectivos receptores presentes en las neuronas oxitocina y estimulan directamente la actividad de esas neuronas precipitando la terminación de la conducta alimentaria. La adrenomedulina 2 y 5 que disminuyen la ingesta de alimentos también incrementa la proporción de neuronas oxitocina activas y los niveles periféricos de la hormona.  Por otra parte, la administración de leptina en dosis que disminuyen el apetito activa neuronas oxitocina que expresan receptores de leptina. Por el contrario, los orexígenos (por ejemplo, opiáceos) tienden a disminuir la actividad y/o liberación de oxitocina, mientras los antagonistas de receptores de opiáceos estimulan las neuronas oxitocina durante el consumo de una comida. En este contexto, la proteína relacionada con el agouti (AgRP), un antagonista endógeno de receptores melanocortina, silencia la señal oxitocina y por consiguiente la terminación de la ingesta de alimentos. Más aún, los procesos moleculares y genéticos en las neuronas oxitocina provocan cambios en la señal oxitocina. Por ejemplo, el gen relacionado con la obesidad FTO se co-localiza con oxitocina y su sobre expresión provoca un mayor nivel del contenido de ARNm de oxitocina.

En animales de laboratorios, la oxitocina es particularmente efectiva en reducir la ingesta de energía  y la ingesta de azucares y endulzantes (específicamente sucrosa) mientras el consumo de grasas no disminuye ni activa el sistema oxitocina en el mismo grado que los carbohidratos. A diferencia de los experimentos en animales, los estudios en humanos emplean escenarios de alimentación mucho más amplios y complejos. Estos estudios son escasos, sus resultados inconclusos y con algunos hallazgos  sorprendentes.  Por ejemplo, un estudio con sujetos que recibieron 24 UI de oxitocina intranasal antes de la comida reporta que la oxitocina no causa disminución del consumo total o del consumo de nutrientes específicos. Otro estudio con protocolo similar pero incluyendo individuos de mayor edad, reporta una ligera pero significativa reducción en la cantidad total de energía ingerida, lo cual es consistente con los hallazgos en animales de laboratorio.  En un ambiente  que permite escoger la dieta, la efectividad de la oxitocina en los individuos  puede diferir significativamente dependiendo de cualquier preferencia innata hacia la grasa versus carbohidratos y/o alimentos dulces y la disponibilidad de tales alimentos durante una comida particular. Asimismo,  la diversa dietética contribuye a la relativa recompensa  de una comida determinada.

Durante el embarazo, las demandas metabólicas en la madre son mayores y requieren un incremento apropiado  en la ingesta de energía. Aunque la progesterona es vista como el facilitador clave para este incremento, los cambios neurohumorales son más complejos e incluyen al sistema oxitocina cuya conectividad sináptica está sujeta a procesos de reprogramación adaptativa. La progesterona  no tiene receptores específicos en las neuronas oxitocina  aunque parece tener la capacidad para afectarlas indirectamente alterando la señal GABA_A. En línea con estos hallazgos, la respuesta de la oxitocina  a las señales relacionadas con la alimentación es alterada durante el embarazo, las neuronas oxitocina se vuelven hipersensibles a la administración periférica de CCK y menos sensible al neuropeptido Y central. La inyección i.c.v.  de 1μg de oxitocina en ratas preñadas no disminuye la ingesta de alimentos en la primera hora post-inyección. Doce horas después de la administración de oxitocina, la ingesta de alimentos en ratas preñadas es aún mayor que en las ratas no preñadas controles. Por otra parte, el bloqueo de los receptores centrales de oxitocina durante el embarazo  no tiene efecto sobre la ingesta de alimentos.

Además de su rol en la regulación del apetito, la oxitocina juega otros roles  que son ejecutados  vía rutas neurales que se superponen  con las relacionadas  con la alimentación. En este contexto, la oxitocina facilita varias facetas  de la conducta social en grupos familiares y no familiares para establecer jerarquías. Por ejemplo, en los ratones dominantes, los antagonistas de oxitocina  incrementan la cantidad de azúcar consumida con respecto a los ratones subordinados.  Sin embargo, un tratamiento similar reduce la el consumo cuando la comida se ofrece en un escenario no social. Por otra parte, en algunos escenarios ansiogénicos,  la oxitocina incrementa la ingesta de alimentos. Un estudio reciente  ha investigado el fenómeno conocido como hiponeofagia que se caracteriza por un incremento en la latencia para comenzar el consumo y una disminución en el consumo de alimentos y que puede ser alterado por antidepresivos. Este estudio reporta que ratones pre-tratados con un agonista  de receptor de oxitocina sometidos a varios paradigmas hiponeofágicos tienen un significativo incremento en la cantidad de alimento consumido. El bloqueo de receptor de oxitocina elimina este efecto. Por lo tanto, en el contexto de escenarios asociados con ansiedad, la oxitocina parece aumentar la ingesta de alimentos y actúa de una manera consistente con sus propiedades ansiolíticas más que con su perfil anorexigénico.

En conclusión, la oxitocina suprime el apetito. La actividad neuronal y la liberación de oxitocina coinciden con la saciedad y con efectos adversos  (hiperosmolalidad, toxicidad o excesiva distención del estómago) que necesitan una terminación inmediata de la conducta alimenticia. La oxitocina también disminuye el consumo manejado por recompensa, especialmente la derivada por la  ingesta de carbohidratos y endulzantes.  Sin embargo,  sus efectos sobre el apetito difieren significativamente  con respecto a ciertos contextos conductuales y sociales; es decir, es un anorexigénico condicional.

Fuente: Olszewski PK et al (2016). Oxytocin: A conditional anorexigen whose effects on appetite depend on the physiological, behavioural and social contexts. Journal of Neuroendocrinology 28: 1-9.