Nuevas moléculas en la regulación de la homeostasis energética

Varias moléculas están involucradas  en la regulación de la homeostasis  energética y constantemente  se descubren otras. El sistema nervioso central (SNC) integra información  del ambiente y la periferia para regular la homeostasis energética. Aunque en las personas con peso normal el sistema mantiene un balance de homeostasis energética, el sistema falla en los dos extremos, es decir en individuos obesos y en individuos extremadamente delgados. Las hormonas que regulan el apetito como la ghrelina, el péptido tirosina-tirosina, la amilina e incretinas como el polipéptido inhibidor gástrico  han sido estudiadas extensamente mientras otras moléculas como el factor de crecimiento fibroblástico 21, la quemerina, la irisina, la proteína relacionada con “frizzle” secretada-4, los ácidos biliares y la hemo oxigenasa-1 han sido recientemente relacionadas con la regulación  de la homeostasis energética y el rol especifico de cada una de ellas no está completamente dilucidado.

El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) fue identificado  en el año 2000. Es una nueva hepatoquina que está involucrada en varias rutas  metabólicas y en la  regulación  de la adiposidad  en animales y humanos. El FGF21  es una molécula importante para la regulación de la homeostasis energética. En este sentido, los ratones “knockout” FGF21 presentan leve ganancia de peso, homeostasis y tolerancia a la glucosa ligeramente alterada después de 24 horas de ayuno y no pueden movilizar y utilizar efectivamente los lípidos  después de una dieta cetogénica. Los niveles de FGF21 aumentan en la obesidad y hay evidencia de resistencia al FGF21 en animales y humanos obesos. En humanos, los niveles de FGF21 disminuyen después  de la pérdida de peso con restricción calórica o con tipos específicos de cirugía bariátrica.   El FGF21  puede inducir pérdida de peso en animales obesos a través de la estimulación  de la actividad del sistema nervioso simpático en el tejido adiposo marrón. La ingesta de macronutrientes afecta los niveles de FGF21en estudios en animales. Específicamente,  una dieta cetogénica (rica en grasas, baja en carbohidratos) incrementa la expresión y niveles de FGF21.  Sin embargo, esto también podría atribuirse  al bajo contenido de proteínas de esta dieta pues una dieta baja en proteínas  incrementa los niveles de FGF21 en animales y humanos. Adicionalmente, el FGF21 puede regular la ingesta de macronutrientes  en humanos, ciertas variantes en el locus FGF21 están asociadas  con una reducción en la ingesta de proteínas y/o lípidos pero con incremento en la ingesta de carbohidratos. En resumen, la evidencia disponible indica que en humanos la restricción calórica reduce los niveles de FGF21. Aunque una dieta baja en proteínas incrementa la expresión  y concentración  de FGF21, el efecto de los carbohidratos sobre los niveles de FGF21 aun no está completamente dilucidado.

La quemerina  es una nueva adipoquina y hepatoquina  quimioatrayente caracterizada en el año 2003. La quemerina está involucrada  en la regulación  de muchas rutas metabólicas incluyendo el metabolismo de la glucosa, la adipogénesis y las respuestas inmunes.  Los niveles de quemerina se correlacionan positivamente con el índice de masa corporal, la masa grasa y varios marcadores  de la inflamación y se encuentran elevados en individuos obesos y en individuos con diabetes o en estado de pre-diabetes.  La pérdida de peso a través de una dieta hipocalórica o una combinación de dieta con ejercicio o cirugía bariátrica resulta en una reducción de los niveles de quemerina. Aunque las concentraciones de quemerina  disminuyen con la pérdida de peso, pueden aumentar nuevamente con la reganancia de peso. El déficit de energía inducido por ejercicio  resulta en una mayor reducción de los niveles de quemerina en hombres obesos  en comparación con el mismo déficit de energía inducido solo por dieta, probablemente   debido a la mayor reducción de  masa grasa con el ejercicio. La composición de macronutrientes de la dieta  afecta los niveles de quemerina.  Por ejemplo, una dieta rica en carbohidratos incrementa las concentraciones de chemerina en comparación con una dieta de bajo contenido de carbohidratos. En otro estudio, una dieta pobre en carbohidratos no provocó una  reducción de los niveles de chemerina significativamente mayor que la provocada por una dieta pobre en lípidos o una dieta mediterránea. En resumen, la restricción de energía reduce los niveles de chemerina en humanos y hay evidencia preliminar que la composición de macronutrientes de la dieta puede afectar las concentraciones de chemerina, un mayor consumo de carbohidratos  resulta en el incremento de sus niveles.

La irisina es una nueva mioquina considerada como una señal de gasto de energía derivada del músculo. La irisina es secretada por el músculo esquelético después  del clivaje de la mioquina que contiene dominio fibronectina tipo III-5 (FNDC5) en respuesta al ejercicio y/o PGC-1a (peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivation 1a). Una diversidad de acciones metabólicas ha sido asociada con los niveles de irisina. Los niveles de irisina se correlacionan positivamente con marcadores de adiposidad, están aumentados en la obesidad  y los individuos obesos pueden desarrollar resistencia a la irisina. En ratones, la administración de irisina recombinante  resulta en pérdida de peso, mientras en humanos, la pérdida de peso resulta  en reducción de los niveles de irisina seis meses después de una cirugía bariátrica o después de la pérdida de peso inducido por dieta. Sin embargo, las concentraciones de irisina incrementan nuevamente después de la reganancia de peso.  En respuesta a la composición de la dieta, los niveles de irisina son mínimamente afectados. Específicamente, en animales, los niveles circulantes de irisina permanecen sin alteración por el contenido (alto o bajo) de grasa de la dieta. Más aún, la suplementación con  o sin  ácido eicosapentaenoico  y/o ácido α-lipoico y/o ambos no tiene efecto adicional  sobre la reducción de energía después de pérdida de peso inducida por dieta de bajo contenido energético. Otros estudios no reportan asociación entre  niveles de irisina  y calidad de la dieta o ingesta calórica. En resumen, aunque los datos disponibles sugieren  una reducción de los niveles de irisina en respuesta  a la restricción de energía, existen limitados datos  con relación al efecto de la composición  de macronutrientes  de la dieta sobre sus niveles.

La proteína relacionada con “frizzle” secretada-4 (SERP-4) es una adipoquina que actúa como antagonista extracelular de  la ruta de señalización WNT. Los niveles de SERP-4 aumentan en la obesidad  y están asociados con resistencia a la insulina. Los ratones SERP-4^-/-  con obesidad inducida por dieta tienen reducido el gasto de energía en comparación con los controles. Sin embargo, como este es un nuevo campo de investigación, se necesita más información  para conocer los efectos  de la obesidad, la restricción de energía, la pérdida de peso y la composición de macronutrientes de la dieta sobre los niveles  de SFRP-4 en animales y humanos.

Los ácidos biliares están involucrados  en la absorción  de los lípidos de la dieta y el catabolismo del colesterol pero también tienen un rol como moléculas de señalización  en la homeostasis energética. Específicamente, la administración de ácidos biliares en ratones puede prevenir la obesidad  e incrementar el gasto de energía en el tejido adiposo marrón. En modelos animales, la cirugía bariátrica altera el flujo de bilis y esto está asociado con un incremento en la saciedad inducida por ácidos biliares y hormonas intestinales. En humanos, los ácidos biliares en el plasma se correlacionan positivamente  con el índice de masa corporal.  La excreción fecal de ácidos biliares aumenta después de la cirugía bariátrica  de una manera específica del tipo de cirugía. La excreción fecal de ácidos biliares también  aumenta después de la pérdida de peso inducida por dieta. Por otra parte, la pérdida de peso inducida por dieta resulta en una reducción  de los niveles sanguíneos de ácidos biliares no conjugados  sin afectar los niveles de ácidos biliares totales. En respuesta a los macronutrientes, una dieta rica en grasas con una alta relación proteína/carbohidrato está asociada con un incremento en la producción de ácidos biliares. Adicionalmente, en humanos, las dietas ricas en grasas  resultan en mayor excreción fecal de ácidos biliares en comparación con las dietas ricas en carbohidratos. En resumen, la cirugía bariátrica resulta en un incremento de los niveles sanguíneos de  ácidos biliares lo cual ocurre independientemente de la restricción de energía. Datos limitados indican que la restricción de energía no afecta las concentraciones circulantes de ácidos biliares.

La hemo oxigenasa-1 (HO-1) es una isoenzima HO inducida por el estrés que cataliza  la conversión metabólica  del grupo hemo en pigmentos biliares, hierro y monóxido de carbono, afectando funciones celulares importantes  como la inflamación, la proliferación celular y la muerte celular por apoptosis. En la obesidad, la HO-1 es regulada hacia arriba en el tejido adiposo subcutáneo  más que en el tejido adiposo visceral. En animales, la inducción crónica de HO-1 resulta en pérdida de peso corporal mientras  la inhibición de HO-1 atenúa la perdida de peso. Los potenciales mecanismos para esta  pérdida de peso corporal  incluyen el incremento en el consumo de oxigeno, la producción de calor y la actividad locomotora, aunque una disminución en la ingesta de alimento no puede ser excluida.  Más aún, la HO-1 puede disminuir el contenido de tejido adiposo visceral y subcutáneo y podría mejorar la inflamación que ocurre en la obesidad inducida por dieta. Sin embargo, la sobre expresión de HO-1 en adipocitos no protege contra la obesidad inducida por dietas ricas en grasas.  Dado que todos estos estudios son en animales, se necesita más investigación para replicar estos resultados en humanos.

La ghrelina es una hormona orexigénica secretada por el estómago con varias acciones. Es considerada un iniciador de la comida, sus niveles aumentan preprandialmente y caen postprandialmente en proporción a la cantidad de calorías consumidas. Los niveles de ghrelina en ayunas son suprimidos en la obesidad y sus respuestas  a una comida son bloqueadas en los individuos obesos. La pérdida de peso inducida por dieta  resulta en un incremento de los niveles de ghrelina en ayunas. La composición de macronutrientes de la dieta afecta las respuestas de la ghrelina a una comida, una dieta rica en carbohidratos y proteínas  suprime los niveles de ghrelina en mayor extensión que una dieta rica en grasas en ratones y humanos.  Sin embargo, algunos estudios han fallado en demostrar algún efecto de los macronutrientes. En resumen, la ganancia y pérdida de peso  afectan las concentraciones circulantes de ghrelina pero aún existen inconsistencias  con respecto al efecto de los macronutrientes  de la dieta sobre los niveles de ghrelina.

El péptido tirosina-tirosina (PYY) es una hormona anorexigénica producida por las células L del intestino distal que suprime la ingesta de energía. Sus niveles aumentan después de ingerir una comida en proporción  al contenido calórico de la comida y la administración exógena de PYY reduce el consumo de alimentos.  No está claro si los niveles en ayunas disminuyen en la obesidad  o se mantienen estables, pero las respuestas del nivel de PYY  a una comida son atenuadas. La pérdida de peso inducida por dieta disminuye los niveles de PYY pero esto no es apoyado por todos los estudios.  La composición de macronutrientes  de la dieta afecta los niveles de PYY, todos los macronutrientes pueden  estimular la liberación de PYY pero los lípidos y las proteínas disparar la mayor respuesta.  En resumen, aunque la investigación ha demostrado que la obesidad, la pérdida de peso inducida por dieta y la composición de macronutrientes  de la dieta pueden afectar los niveles de PYY, existen  resultados controversiales al respecto.  

La amilina es una hormona co-almacenada y co-secretada con insulina  en las β del páncreas  en respuesta a nutrientes. La amilina puede actuar como  factor anorexigénico/señal de  saciedad. La administración central y periférica de amilina  reduce  la ingesta de alimentos y el peso corporal así como también enlentece el vaciamiento gástrico en animales y humanos. La amilina puede tener efectos sinérgicos con la leptina y causar un balance energético negativo. Un estudio reciente sugiere  que la señal amilina en el núcleo ventromedial es esencial para la señal completa de leptina  que protege contra la obesidad inducida por dieta. En humanos, los niveles de amilina aumentan en la obesidad y caen después de la perdida de peso inducida por dieta.  Algunos estudios reporta que los macronutrientes afectan los niveles de amilina, los cuales aumentan más con el consumo de carbohidratos que  con el de lípidos en humanos.  En resumen, los niveles de amilina son afectados por la obesidad  y la pérdida de peso y posiblemente por la composición de macronutrientes  de la dieta pero esto necesita ser confirmado.

El polipéptido inhibidor gástrico (GIP) es una incretina secretada  por las células K  del tracto gastrointestinal  después de la ingesta de nutrientes.  Aunque no es considerado propiamente como un péptido regulador del apetito, el GIP  puede  afectar indirectamente la ingesta de alimentos  a través de su efecto estimulador de la secreción de insulina. La administración exógena  de GIP en humanos no tiene efecto sobre el apetito pero disminuye  el tiempo de vaciamiento gástrico.  En la obesidad, los niveles de GIP incrementan postprandialmente pero  no en el estado de ayuno. La pérdida de peso inducida por dieta no afecta los niveles de GIP en ayunas pero no está claro si los niveles postprandiales cambian o no. La composición de macronutrientes de la dieta  afecta las respuestas del GIP, el cual es más sensible  a una dieta rica en carbohidratos que a una dieta rica en grasas. En resumen, aunque el GIP depende  de la ingesta de nutrientes, aun no está claro cuál es el efecto de la pérdida de peso especialmente sobre  sus niveles postprandiales.

En conclusión, los datos disponibles indican que la pérdida de peso inducida por dieta disminuye las concentraciones de FGF21, quemerina, irisina, amilina y/o PYY mientras  aumenta las concentraciones de ghrelina.  Los niveles circulantes en ayunas de GIP y ácidos biliares totales  no son afectados por la pérdida de peso inducida por dieta. Con relación a la composición de macronutrientes de la dieta, la evidencia disponible sugiere que una dieta rica en grasas o proteínas incrementa los niveles de PYY, una dieta rica en grasas y carbohidratos  incrementa los niveles de GIP, una dieta rica en carbohidratos  incrementa los niveles de amilina y una dieta rica en proteínas disminuye los niveles de ghrelina. Por otra parte, datos limitados indican que una dieta rica en grasas/baja en carbohidratos o proteínas incrementa los niveles de FGF21 mientras una dieta rica en carbohidratos incrementa los niveles de quemerina y una dieta rica en grasas  incrementa los niveles de ácidos biliares.

Fuente: Gavrieli A y Mantzoros CS (2016). Novel molecules regulating energy homeostasis: physiology and regulation by macronutrient intake and weight loss. Endocrinology and Metabolism 31: 361-372.