Control del sueño y metabolismo de la glucosa

Las alteraciones en el ciclo sueño/vigilia debido a disturbios del sueño, cambios en el horario de trabajo, apnea obstructiva del sueño e insomnio incrementan el riego de diabetes  tipo 2 (DT2). Un estudio clínico indica que aunque los disturbios del sueño a menudo son acompañados por depresión o hipertensión, las alteraciones del sueño por si mismas incrementan el riesgo  de DT2. Otro estudio reporta que la pérdida de sueño por una noche indujo resistencia a la insulina  en sujetos sanos, mientras la restricción del sueño por 5,5 a 8,5 horas durante dos semanas  causó intolerancia a la glucosa sin afectar la secreción de insulina. Por otra parte, la elevación en el tono nervioso simpático es una de las principales causa de intolerancia a la glucosa en sujetos sanos.  Adicionalmente, los pacientes con DT2 con cortos o largos periodos de sueño tienen elevados niveles  de glucosa y HbA1c. Entonces, una cantidad adecuada de sueño es importante  para el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa.  La calidad del sueño también es  relevante  en la regulación de la homeostasis de energía y glucosa. Funcionalmente, las etapas de sueño con movimientos oculares rápidos  (MOR)  y sin MOR (sueño de ondas lentas) están relacionadas con el apetito y el metabolismo de la glucosa, respectivamente. En este contexto, hay trabajos que indican que la supresión del sueño sin MOR causa resistencia a la insulina en sujetos sanos, y que en los pacientes con DT2 disminuye la cantidad de sueño sin MOR. La disminución del sueño sin MOR también está asociada con engrosamiento de la capa íntima de las arterias carótidas  como un índice  de progreso de la ateroesclerosis. Sin embargo, es importante señalar que algunos estudios indican que el sueño MOR juega un rol importante en el metabolismo de la glucosa. La apnea y la hipoapnea durante el sueño MOR están asociadas  con intolerancia a la glucosa.  Más aún, en pacientes con DT2, el control glucémico crónico ha sido asociado adversamente con apnea obstructiva  en el sueño MOR pero no en el sueño sin MOR. Entonces, las alteraciones de la cantidad y calidad del sueño  están asociadas con el desarrollo de la des-regulación de la homeostasis de la glucosa y el progreso de las complicaciones de la DT2.

Los mecanismos por los cuales los disturbios del sueño causan intolerancia a la glucosa son controversiales. La excesiva activación  del sistema nervioso simpático es  aceptada  como un factor crucial que causa  intolerancia a la glucosa  y resistencia a la insulina en casos de restricción de  sueño. Las inapropiadas elevaciones en los niveles de glucocorticoides y hormona de crecimiento también promueven intolerancia a la glucosa bajo condiciones de privación de sueño porque estas hormonas  actúan elevando los niveles sanguíneos de glucosa. Un estudio in vivo reciente demostró que la restricción subcrónica de sueño (cinco noches con cuatro horas de sueño) causó resistencia a la insulina periférica pero no hepática en sujetos sanos. Más aún, otro estudio reporta que la pérdida de una noche de sueño en sujetos sanos alteró los perfiles epigenéticos y transcripcionales de los genes reloj circadianos en músculo esquelético y tejido adiposo subcutáneo  de manera tejido-especifica. Dado que estos genes son reguladores claves del metabolismo de la glucosa y que su alteración está asociada con la intolerancia a la glucosa, la desincronización de los relojes circadianos tisulares que sigue a la restricción de sueño puede ser  subyacente a los desordenes  metabólicos asociados.  Actualmente no está claro cómo estos factores interactúan uno con otro para causar resistencia a la insulina en casos de privación de sueño.

La restricción de sueño por largos periodos  causa  ganancia anormal de peso con incremento en la masa grasa,  y el incremento en el consumo de alimentos inducido por la restricción de sueño  es considerado un mecanismo clave subyacente a la ganancia de peso observada. Más aún, el hecho de comer muy tarde en la noche ha sido implicado en la excesiva ganancia de peso corporal. Sin embargo, hay datos conflictos acerca de los efectos de la pérdida de sueño sobre la secreción de ghrelina (una hormona que promueve la ingesta de alimentos) y leptina (una hormona que promueve la saciedad). Asimismo, la evidencia del impacto de la restricción de sueño en la actividad física diaria  y el gasto de energía  es también inconsistente. Por otra parte, un estudio que utiliza como modelo de trabajo la prolongada restricción de sueño  con disrupción circadiana concurrente durante tres semanas reporta disminución de la tasa metabólica en reposo e incremento en los niveles plasmáticos de glucosa postprandial debido a una inadecuada  respuesta de las células β del páncreas. Entonces, La combinación de restricción de sueño, aumentada actividad del sistema nervioso simpático, incremento en la secreción de hormonas contra reguladoras  y obesidad  puede resultar en  resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa.

El núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo es un reloj biológico master  que regula los periodos circadianos  de aproximadamente 24 horas. La luz es un factor ambiental crucial que afecta la función reloj. Varias funciones fisiológicas, incluyendo el ciclo sueño/vigilia, están sincronizadas con la actividad oscilatoria del NSQ. Los individuos con desincronización circadiana crónica  exhiben somnolencia durante el día e insomnio en la noche. La melatonina  es una hormona producida en la glándula pineal durante la noche de acuerdo con las señales diarias del NSQ. En los mamíferos, la melatonina está involucrada en el entrenamiento de los ritmos circadianos de funciones fisiológicas como el tiempo de sueño, la regulación de la presión arterial y la reproducción estacional.  La melatonina actúa a través de tres receptores acoplados a proteína G (GPCR): MT1, MT2 y MT3. Los receptores MT1 y MT2 (también conocidos como receptores de melatonina 1a y 1B, respectivamente) han sido implicados  en el control del sueño regulado por el ritmo circadiano. 

La melatonina regula la homeostasis  energética  afectando los ritmos circadianos endógenos. Los niveles circulantes de melatonina disminuyen en los pacientes con DT2 e hiperinsulinemia.  Los estudios de genoma demuestran  una asociación entre SNP en el gen MTNR1B (codifica a MT2) y la hiperglucemia en ayunas y la DT2.  En ratas con DT2, la administración crónica de melatonina  previene  la excesiva ganancia de peso corporal, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y/o hiperlipidemia. En estas condiciones, la melatonina mejora la secreción de -y la sensibilidad a la- insulina. La melatonina también incrementa los niveles circulantes de adiponectina, una adipoquina que tiene la capacidad para mejorar la sensibilidad a la insulina facilitando la oxidación de ácidos grasos  y el gasto de energía a través de  rutas mediadas por AMPK y PPARγ. La melatonina también disminuye los elevados niveles circulantes de ácidos grasos libres, los cuales son atribuidos a la resistencia a la insulina en obesidad y DT2. En ratones alimentados con una dieta rica en grasas, el tratamiento oral con melatonina por 8 semanas disminuyó la hiperglucemia  y la hiperinsulinemia. Estos efectos se deben a la mejora de la sensibilidad a la insulina, al menos por la restauración de la acción vascular  de la insulina, la cual es responsable de la utilización de glucosa  en músculo esquelético. Estos hallazgos sugieren que la melatonina ejerce efectos beneficiosos sobre la regulación de la glucosa alterada en la obesidad y la DT2. Sin embargo, los efectos beneficiosos  de la melatonina sobre el metabolismo de la glucosa son controversiales.  Hay estudios que reportan que la administración aguda  de melatonina  mañana y tarde altera la tolerancia a la glucosa en mujeres jóvenes. Asimismo, la administración diaria  de melatonina en un horario  diurno reduce la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina en mujeres postmenopáusicas.  Hay también hallazgos negativos en investigaciones de larga duración, en las cuales la melatonina afecta varios parámetros metabólicos/cardiovasculares, como la presión arterial y los valores de colesterol. No obstante, otros estudios han demostrado que la melatonina mejora  las disfunciones metabólicas, el estrés oxidativo y la resistencia a la insulina  en ratas con restricción de sueño.

Disminuciones e incrementos en la secreción de insulina han sido reportados después del tratamiento con melatonina.  Varios estudios han demostrado los efectos inhibidores  de la melatonina vía receptores MT1 y MT2 expresados en las células β de los islotes pancreáticos. La melatonina, a través de esos receptores,   reduce los niveles citoplasmáticos de AMPc y GMPc y suprime la secreción de insulina. Por el contrario, otros estudios in vivo en ratas  demuestran los efectos estimuladores  de la melatonina sobre la secreción de insulina. El tratamiento  con melatonina induce la secreción de insulina por el páncreas en ratas.  Adicionalmente, la melatonina mejora la hiperglucemia incrementando la secreción de insulina  y facilitando la regeneración y proliferación  de células β en ratas con diabetes inducida por estreptozotocina. Dado que la melatonina  ejerce efectos antioxidantes y antiinflamatorios, la protección de las células β pancreáticas  de la disfunción o la apoptosis  puede ser explicada por estos mecanismos. La cinética de los efectos de la melatonina en los islotes pancreáticos es compleja porque inhibe la secreción de insulina  estimulada por glucosa cuando es usada agudamente, mientras la exposición prolongada  a melatonina (con una duración similar al periodo de oscuridad) aumenta la secreción de insulina por las células β por la sensibilización de la señal AMPc. Aunque la suplementación con melatonina puede mejorar la función metabólica  bajo ciertas condiciones, es importante tener en cuenta  que su eficacia  es fuertemente afectada  por numerosos factores, incluyendo el momento de la administración, la duración y la dosis, así como también el fondo genético de los sujetos.

Las orexinas (también conocidas como hipocretinas) son neuropéptidos  hipotalámicos y ligandos endógenos  de dos  GPCR, OX1R y OX2R. El OX1R es selectivo para  orexina A, mientras el OX2R tiene similar afinidad por orexina A y orexina B. Aunque las orexinas regulan la conducta alimenticia,  ellas también son conocidas como moduladoras del ciclo sueño/vigilia. El OX2R juega un rol importante en el mantenimiento de un estado consolidado de vigilia, pero ambos receptores contribuyen a la inhibición del sueño REM. Los ratones con deficiencia de orexinas exhiben un fenotipo similar a narcolepsia. Adicionalmente, el sistema orexina también está involucrado en la regulación del metabolismo energético y el metabolismo de la glucosa. La narcolepsia causada por deficiencia de orexina  es acompañada por obesidad e intolerancia a la glucosa en humanos y animales. Los ratones  OX2R-knockout también muestran intolerancia a la glucosa mientras los ratones transgénicos  que sobre expresan orexinas están protegidos de la ganancia anormal de peso   y de la  intolerancia a la glucosa. Estos hallazgos indican que las orexinas son requeridas para el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa.

El sistema orexina hipotalámico es activado por el sistema circadiano, los bajos niveles de energía y la motivación/emoción. Las orexinas  promueven la vigilia en asociación con un incremento en la actividad locomotora y la ingesta de alimentos. También incrementan la producción de glucosa en el hígado, la utilización de glucosa por el músculo esquelético y la termogénesis en el tejido adiposo marrón a través de la activación del sistema nervioso simpático. Todas estas funciones contribuyen al mantenimiento de la homeostasis energética. Por el contrario, los niveles de orexinas disminuyen  durante el periodo de reposo y, bajo estas condiciones, es inducido el sueño. Los antagonistas duales de receptores de orexinas promueven el sueño bloqueando la sobre activación de orexinas. Los bajos niveles de orexinas suprimen la producción hepática de glucosa vía sistema nervioso parasimpático. Esta función sirve como un mecanismo de protección contra la resistencia a la insulina, especialmente en el hígado. Por lo tanto, la perturbación del ciclo sueño-vigilia provoca la disrupción de las acciones diarias de las orexinas y por consiguiente alteraciones en el metabolismo energético y el metabolismo de la glucosa.

Los niveles de orexinas en el líquido cerebroespinal cambian diariamente, aumentan en la fase de vigilia activa y disminuye en la fase de reposo-sueño. En ratones alimentados con una dieta normal. La administración de orexina A en la fase de vigilia activa incrementa agudamente los niveles sanguíneos de glucosa a través de la ruta OX2R-sistema nervioso simpático, pero posteriormente disminuyen a través de la ruta OX1R-sistema nervioso parasimpático. La regulación bidireccional de la gluconeogénesis  hepática por las orexinas  explica el mecanismo que subyace a las oscilaciones diarias de glucosa. La elevación de orexinas en la fase de vigilia tiene como finalidad estimular  la gluconeogénesis hepática.  Una vez que se adquiere una cantidad suficiente de glucosa para la supervivencia, las orexinas suprimen la gluconeogénesis para evitar la hiperglucemia. Tanto la captación de glucosa inducida por orexinas en músculo esquelético como la termogénesis en el tejido adiposo marrón también pueden  contribuir a la regulación del ritmo diario  del metabolismo de la glucosa.

Las benzodiazepinas son moduladores alostéricos positivos de los receptores GABA_A, los cuales son canales iónicos disparados por ligando ampliamente expresados en el cerebro. Estos activadores de la señal GABA promueven el sueño en pacientes con insomnio pero también causan efectos colaterales como amnesia, disturbios motores y relajación muscular debido a la supresión de la actividad neuronal en el SNC. Las células β de los islotes pancreáticos  expresan receptores GABA_A y GABA_B y la activación de estos receptores incrementa la secreción de insulina y la proliferación de células β. En las células β, el GABA  puede ser  convertido  en γ-hidrobutirato, el cual inhibe la secreción de glucagón por las células α. Sin embargo, la evidencia para los efectos metabólicos  de agonistas GABA/benzodiazepina  es controversial. Por ejemplo, la administración de clonazepan, un ligando de receptor de benzodiazepina, induce la primera fase de la secreción de insulina estimulada por glucosa en sujetos jóvenes. Por el contrario, el 4`-clordiazepam, el cual actúa sobre receptores periféricos de benzodiazepinas, reduce la secreción de insulina estimulada por glucosa. Un estudio reciente reporta que el diazepam, un derivado benzodiazepina, aumenta los efectos antidiabéticos  de la metformina en ratas con DT2. Estos hallazgos sugieren que los agonistas GABA  pueden ser beneficiosos para el metabolismo de la glucosa al menos en condiciones diabéticas.

En conclusión, la influencia de los disturbios del sueño en la regulación de los niveles sanguíneos de glucosa y el progreso de  complicaciones en la diabetes  ha sido demostrada en estudios clínicos. El aumento del tono simpático, la desincronización de los relojes circadianos tisulares, la secreción anormal de hormonas y la obesidad son relevantes para la resistencia a  la insulina durante los disturbios del sueño. Sin embargo, aun no está claro si el mejoramiento del sueño por si mismo mejora el metabolismo de la glucosa en el estado diabético. Asimismo,  no está completamente descifrada la contribución relativa  de los sueños MOR y sin MOR  a la regulación del metabolismo de la glucosa. Por otra parte, la influencia de drogas anti-insomnio en el metabolismo de la glucosa en humanos es controversial. 

Fuente: Tsuneki H et al (2016). Sleep control, GPCRs, and glucose metabolism. Trends in Endocrinology & Metabolism 27: 633-642.