Regulación del tejido adiposo marrón

El tejido adiposo marrón (TAM) es un órgano termogénico que disipa la energía de los nutrientes como calor, protegiendo a los animales de la hipotermia y la obesidad. La propiedad termogénica del TAM es conferida por una proteína única, llamada proteína desacopladora 1 (UCP1), localizada en la membrana interna  de las mitocondrias del adipocito marrón. La UCP1, a través de la conductancia de protones  en la matriz mitocondrial, desacopla la oxidación mitocondrial  de la síntesis de ATP, lo cual resulta en la generación de calor  en vez de ATP. Por mucho tiempo se consideró que el TAM sólo estaba presente en los niños. Sin embrago, en los últimos años, la imagen metabólica basada en el uso  de análogos isotópicos de la glucosa, proporcionó evidencia  de la existencia de TAM en humanos adultos. Esta técnica  de tomografía por emisión de positrones  combinada con tomografía computarizada (PET-CT), ha demostrado la captación de fluoro-deoxi-glucosa (FDG) en tejido graso, cuya biopsia  exhibe las características del TAM. En humanos adultos, los depósitos de TAM están localizados  en las regiones  supraclavicular, cervical, paravertebral y peri-renal.

Los estudios en roedores han proporcionado la evidencia de dos tipos de TAM, “clásico” y “beige”, los cuales difieren en su origen pero exhiben similares propiedades biológicas. El TAM clásico, localizado en la región interescapular, se origina  a partir de stem cells de linaje muscular. Las células beige son similares a los adipocitos marrones y se originan a partir de adipocitos blancos en los depósitos de tejido adiposo blanco (TAB) a través de un proceso referido como “marronización”. En roedores, los adipocitos beige  se localizan en los depósitos de TAB inguinales y retroperitoneales. Los depósitos TAM alrededor del cuello  y en la región supraclavicular  de humanos adultos consisten en mezclas de células marrones clásicas y beige. Hasta el presente se han propuesto dos  procesos para la marronización del TAB. Algunos investigadores reportan  que los adipocitos beige provienen  directamente  de la transdiferenciación  de los adipocitos blancos maduros mientras otros  postulan  que provienen  de una población distinta de células precursoras en el depósito de TAB. 

El TAM es regulado por factores ambientales y nutricionales que son mediados por mecanismos neurales y endocrinos. Algunos de estos factores controlan la actividad termogénica, otros regulan la masa de TAM y algunos pueden afectar ambos procesos. Por ejemplo, en roedores, la exposición al frio estimula agudamente la función del TAM, pero después de un periodo prolongado incrementa la masa de TAM, un  proceso que involucra la  proliferación  de adipocitos marrones clásicos y la expansión de  los depósitos  de adipocitos beige a partir del fenómeno de marronización.  Las imágenes con PET permiten estudiar la actividad del TAM humano pues la ávida captación  de FDG  refleja el contenido  de UCP1 en el tejido. La PET-CT también permite  la cuantificación  del volumen de TAM activo. Algunos investigadores interpretan un incremento en el volumen de TAM activo en  la PET-CP como “reclutamiento” de TAM. Esta terminología implica que  la intervención ha incrementado la abundancia  o masa de TAM. Sin embargo, un incremento en el volumen de TAM  puede reflejar simplemente la estimulación  de la función del depósito de TAM más allá  de un umbral detectable de cuantificación. Por lo tanto, la PET-CT no puede diferenciar  la actividad del TAM  a partir de la abundancia  como el mecanismo que subyace a un cambio en volumen de TAM.

La exposición al frio estimula la actividad del TAM. Hay una mayor prevalencia  de TAM en los “scans” realizados en invierno que en verano. La captación de FDG en el TAM aumenta cuando los sujetos son pre-enfriados antes de un “scanning”  y es más baja  cuando son precalentados.  En el TAM humano, el incremento en la captación  de FDG  estimulado por el frio  es acompañado  con un incremento paralelo  de la capacidad oxidativa, el consumo de oxígeno y el flujo sanguíneo.  Además de su actividad estimuladora, el enfriamiento prolongado incrementa la masa de TAM e induce la marronización del TAB en roedores. En humanos, la evidencia que el frio prolongado  promueve la masa de TAM aún no es totalmente concluyente. La exposición al frio durante 2-6 semanas incrementa la avidez de la captación de FDG y el volumen  de TAM activo. Sin embargo, no es posible  determinar a partir de estos estudios  si el incremento detectable en volumen proviene  de un aumento de la actividad  o de una expansión de la masa de adipocitos marrones. Tres estudios han investigado si la marronización en humanos ocurre después de la aclimatación al frio. Dos estudios emplearon un enfriamiento a 15º C por 6 horas diarias durante 10 días, mientras en el otro estudio el enfriamiento fue a 19º C por al menos 10 horas por día durante 1 mes. Ninguno de los estudios encontró  evidencia  de marronización en biopsias de TAB subcutáneo abdominal  bajo estas condiciones de enfriamiento. El frío estimula la actividad  del TAM a través del sistema nervioso simpático (SNS). La activación  del SNS se refleja en  un incremento en los niveles plasmáticos y urinarios de noradrenalina (NA) en los sujetos expuestos al frio. La desnervación simpática suprime los cambios en la actividad del TAM inducidos por el frio en animales, proporcionando  evidencia que el SNS juega un rol clave en el efecto estimulador del frio sobre el TAM.

El TAM es inervado por los nervios simpáticos bajo el control central del hipotálamo. La regulación del TAM por el SNS es mediada por la liberación de NA en las terminaciones nerviosas. Además de la NA liberada localmente, las catecolaminas circulantes también regulan la actividad del TAM y los análisis de  tejidos sugieren que  la estimulación sostenida con catecolaminas induce la marronización del TAB en humanos. La NA regula la función del  adipocito marrón a través de receptores β-adrenérgicos (β-AR). La activación del β-AR dispara una cascada de cambios intracelulares a través de la ruta de señalización AMPc-fosfoquinasa A. Estos cambios incluyen la activación transcripcional y la expresión  del gen UCP1 así como el incremento en la captación de glucosa y la lipólisis, lo cual resulta en un incremento en la capacidad termogénica y la disponibilidad de sustratos del tejido.  Hay tres tipos de β-AR (β₁, β₂ y β₃). El β₃ es el predominante en el TAM de roedores. Por el contrario, β₁ y β₂ son más abundantes que β₃ en adipocitos marrones humanos. Sin embargo, un estudio reciente  reporta  que la actividad del TAM puede ser estimulada  por mirabegrom, un agonista de β₃-AR.

Las hormonas tiroideas (HT) juegan un rol importante en la regulación  de la termogénesis. Las HT regulan la función del TAM a través de mecanismos periféricos y centrales. La desyodasa tipo 2, la cual convierte T₄ en la bioactiva T₃  es altamente expresada en el TAM. La T₃ estimula directamente la expresión de UCP1 y la biogénesis mitocondrial  en adipocitos humanos. Estudios en roedores revelan que la T₃ también interactúa con el SNS para regular hacia arriba la expresión de β-AR y la señal NA. Más aún, la administración intracerebral de T₃ causa una marcada estimulación de la función del TAM y pérdida de peso en ratas. Hay evidencia  que las HT también inducen la marronización del TAB en humanos.  Los efectos de las HT son mediados por receptores de HT (TR). Hay dos isoformas  de TR, TRα y TRβ, con diferente distribución tisular. Los efectos cardiacos de las HT son mediados predominantemente  vía TRα mientras los efectos metabólicos son mediados  vía TRβ.

El exceso de glucocorticoides (GC) causa obesidad. Los mecanismos por los cuales los GC inducen adiposidad no son muy claros. Los GC  aumentan el reclutamiento de preadipocitos e interactúan con otras hormonas como la insulina para activar la diferenciación de adipocitos blancos. Los GC también estimulan  centralmente el apetito. La posibilidad que la supresión  de la función del TAM pueda mediar, al menos en parte, la ganancia de peso inducida por GC en humanos ha recibido poca atención. El TAM contiene receptores de GC (GR) de alta afinidad y los estudios en roedores  demuestran que los GC inhiben la expresión de la UCP1. Los GC también regulan hacia abajo   los β-AR al tiempo que reducen la respuesta a la estimulación adrenérgica y al frio. Entonces, los datos de los estudios en animales  sugieren que los GC causan ganancia de peso suprimiendo la actividad del TAM. La evidencia para un rol regulador de los GC en el TAM de humanos es escasa. Las observaciones in vitro indican que los GC ejercen efectos complejos en el desarrollo y la función  de los adipocitos marrones en humanos y que el TAM está involucrado en la mediación  de las consecuencias obesogénicas del exceso de GC.

Los receptores mineralocorticoides (MR) son expresados  en muchos tejidos incluyendo al tejido adiposo. La prevalencia  de síndrome metabólico aumenta en el aldosteronismo  primario y la corrección  del exceso de mineralocorticoides en los sujetos con hiperaldosteronismo primario  mejora la anormalidad metabólica. Esta observación sugiere que el sistema mineralocorticoide puede juagar un rol en la regulación metabólica. Los estudios en roedores indican que la aldosterona afecta la función del TAM, la aldosterona inhibe la expresión  y función de la UCP1. Los antagonistas de los MR como la espironolactona inducen la emergencia  de células similares a adipocitos marrones en el TAB, mejoran la tolerancia a la glucosa y previenen la ganancia de peso en ratones alimentados con una dieta rica en grasas. Se desconoce  si el sistema mineralocorticoide ejerce un efecto similar en el TAM de humanos.

Las hormonas sexuales regulan la masa grasa del cuerpo. Los adipocitos marrones de ratas, machos y hembras, expresan receptores para esteroides sexuales. Los estudios en animales  proporcionan evidencia que  los estrógenos y los andrógenos regulan la función del TAM. La ovariectomía causa atrofia de los depósitos de TAM, un efecto que es revertido por la terapia de reemplazo  de estrógenos, lo que indica los estrógenos promueven la masa de TAM. El efecto de la testosterona sobre el TAM es menos claro. Algunos estudios reportan un efecto negativo, mientras otros reportan un efecto positivo. El rol de las hormonas sexuales  en el control del TAM humanos es sugerido  por la observación de un dimorfismo sexual en la prevalencia  de TAM. En este sentido, las mujeres tienen  un mayor nivel  de captación de FDG en el TAM y un mayor volumen de TAM que los hombres. Este dimorfismo sexual sugiere que los estrógenos estimulan mientras los andrógenos  suprimen la función del TAM  en humanos.

El rol de la insulina en la regulación del TAM es complejo. Los hallazgos de los estudios en animales sugieren que la insulina tiene un rol en el mantenimiento de la masa y la función del TAM. La insulina regula el TAM  a través de una acción directa sobre los adipocitos marrones así como indirectamente  vía SNS. La insulina estimula  la captación de glucosa y la lipogénesis en los adipocitos marrones. En roedores, se pierde TAM cuando se bloquea el receptor de insulina, lo que sugiere que la insulina regula el crecimiento de TAM. La regulación de la expresión de UCP1 y la función termogénica del TAM por la insulina requiere de la activación  del SNS. En humanos, la insulina aumenta la captación de FDG en el TAM en una extensión similar a la del músculo esquelético. Sin embargo, el incremento en la captación de glucosa no se acompaña  con un incremento en la termogénesis. Estos hallazgos, en concordancia con los estudios en animales, demuestran que la insulina, por sí misma, incrementa la captación de glucosa en el TAM pero no estimula la función termogénica. En suma: la insulina juega un rol permisivo en la regulación  de la masa y función  del TAM por el SNS, especialmente en el largo plazo.

La ingesta de alimentos induce la termogénesis. El contenido calórico de una comida se correlaciona con la respuesta termogénica. La respuesta también varía con el tipo de nutriente ingerido. Por ejemplo,  las proteínas de la dieta inducen una mayor respuesta termogénica que las grasas o los carbohidratos. El TAM  ha sido propuesto como mediador de   los efectos térmicos de los alimentos. De acuerdo con los hallazgos en estudios en animales la sobre alimentación prolongada  resulta  en hiperplasia del TAM, mientras la restricción calórica  reduce la masa y función del TAM. Aunque los datos sobre la contribución del TAM a la termogénesis  inducida por la dieta son controversiales, hay evidencia que sugiere  que algunos suplementos dietéticos  ejercen efectos térmicos en humanos a través del TAM. Por ejemplo, la capsaicina, un componente de los pimientos picantes, estimula la termogénesis  y reduce la grasa corporal en humanos y animales. La capsaicina estimula la termogénesis  en el TAM a través de mecanismos directos e indirectos  que involucran receptores TRPV1 (vanilloid subtype 1 of transient receptor potential). La capsaicina  actúa directamente  sobre receptores TRPV1 en el tejido adiposo incrementando  la expresión  de genes marcadores de adipocitos marrones. El efecto indirecto de la capsaicina  es mediado por receptores TRPV1 en el tracto gastrointestinal. La activación de estos receptores por la capsaicina incrementa la estimulación simpática del TAM. Los estudios en roedores han proporcionado  alguna evidencia que la respuesta termogénica a una comida involucrada la activación  del TAM. La pregunta es sí en los humanos, la termogénesis inducida por comida  es también mediada por el TAM. Los resultados de los estudios en humanos son problemáticos y difíciles de interpretar debido al efecto competitivo de la glucosa de la comida con la captación de FDG en el TAM y a los efectos  de concentraciones variables  de insulina sobre la captación  de glucosa en los tejidos.  Por lo tanto, la evidencia  para un rol  del TAM de humanos en la mediación de la termogénesis inducida por dieta no está completamente establecida.

La noción que el ejercicio puede inducir la marronización del TAB surgió después del descubrimiento de una mioquina llamada irisina. La irisina es un péptido derivado de la proteína 5 que contiene dominio fibronectina tipo III (FNDC5), liberado por el músculo durante el ejercicio, que media la marronización de TAB en ratones. En ratones, tres semanas de ejercicio incrementan más de 20 veces el nivel de ARNm de UCP1 en el depósito inguinal de grasa subcutánea  y dos veces el nivel plasmático de irisina. Por otra parte, la administración intravenosa de partículas adenovirales que expresan irisina  replica el efecto de la marronización, causando una significativa reducción en el peso corporal al tiempo que mejora la tolerancia a la glucosa. Estos hallazgos sugieren que los efectos metabólicos  del ejercicio pueden ser mediados por la irisina a través de la marronización  del TAB. En los humanos, la evidencia que soporta un efecto del ejercicio sobre la irisina y la marronización del TAB es incompleta. Algunos estudios reportan un incremento agudo en el nivel plasmático de irisina después del ejercicio, mientras otros no.  Con relación al ejercicio crónico, hay estudios que reportan duplicación del nivel plasmático de irisina  después de 10 semanas  de entrenamiento, mientras otros estudios reportan un efecto opuesto después de 12 semanas  de entrenamiento. La marronización del TAB en humanos no ha sido observada  después del tratamiento in vitro con irisina/FNDC5.

Recientemente se han identificado varios péptidos como promotores de la marronización del TAB en humanos: factor de crecimiento fibroblástico-21 (FGF21), proteínas morfogenéticas del hueso (BMP) y péptidos natriuréticos cardiacos (ANP y BNP). El FGF21 es producido principalmente por el hígado pero también es expresado en adipocitos, músculo esquelético y páncreas. Es un regulador del metabolismo de sustratos y el peso corporal en animales. Los estudios en humanos sugieren que el FGF21 puede ser un mediador  de la marronización  de TAB inducida por el frio. Las BMP pertenecen  a la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGFβ), la cual está involucrada en la formación de células mesenquimales. En humanos, las proteínas BMP4, BMP6 y BMP7 inducen el desarrollo  de adipocitos beige y marrones  a partir de stem cells adiposas y células precursoras de músculo esquelético, respectivamente. Los péptidos natriuréticos  juegan un rol  en la ingesta de alimentos y el gasto de energía en ratones. En humanos, ANP y BNP inducen la expresión de  genes de TAM, acompañada  por un incremento en el consumo de oxigeno, un efecto potenciado por β-agonistas.

Con relación al significado metabólico del TAM en humanos, varios estudios reportan que el TAM activo es más frecuentemente detectado en individuos delgados que en los obesos. La masa y actividad  de TAM se correlaciona negativamente con el índice de masa corporal. Esta observación sugiere que la alteración de la función del TAM puede predisponer  a la obesidad en humanos. Por otra parte, los sujetos TAM “positivos” tienen un mayor incremento  en el gasto de energía en reposo durante la estimulación con frio que los sujetos TAM “negativos”. El incremento en el gasto de energía  en la estimulación con frio es llamada  termogénesis inducida por el frio (CIT) y se correlaciona con la actividad del TAM. La diferencia en CIT entre sujetos TAM-positivos y TAM-negativos varía entre 120 y 368 kcal por día. En  humanos adultos, se estima que en promedio hay 50g de TAM que cuando son estimulados continuamente contribuyen con un gasto de energía de  170 kcal por día aproximadamente.  Estos datos proporcionan evidencia que el TAM es metabólicamente significativo en humanos.

El TAM utiliza ácidos grasos libres y glucosa como combustibles metabólicos. Por lo tanto, es concebible que el TAM activado pueda inducir cambios en el perfil metabólico, reduciendo los niveles sanguíneos de triglicéridos y glucosa. En roedores, la activación crónica del TAM por la aclimatación al frio reduce marcadamente las concentraciones circulantes de triglicéridos y glucosa. En comparación con los roedores, la cantidad de TAM por masa corporal es mucho más baja en los humanos y por lo tanto la capacidad para aclarar sustratos metabólicos de la circulación  podría ser menor. Los estudios en humanos reportan que los niveles sanguíneos de glucosa de los sujetos TAM-positivos son significativamente menores  que los de los sujetos TAM-negativos. La evidencia convincente  que la activación del TAM puede mejorar  el estatus metabólico  deriva de estudios recientes en sujetos sometidos a estimulación intermitente al frio.  Los participantes se sometieron diariamente  a unas horas de enfriamiento por periodos variables de tiempo (10 días-1mes). La estimulación de la función del TAM por el frio  estuvo asociada  con una caída significativa  en la glucosa circulante y mejoras en la sensibilidad a la insulina. Otro estudio reporta un aumento de la translocación de GLUT4 en músculo esquelético después de la aclimatación al frio y una mejoría en el metabolismo de la glucosa, principalmente en la captación de glucosa en músculo esquelético. La intensidad de la captación de FDG en el TAM fue comparable  a la del músculo esquelético, lo que indica que el TAM también contribuye al aclaramiento de glucosa.  En efecto, la avidez de captación de glucosa en el TAM durante la estimulación por frio es comparable con la captación de glucosa estimulada por insulina en el músculo esquelético. Entonces, la evidencia apoya un significativo y beneficioso rol del TAM en el metabolismo de la glucosa.

En conclusión, las investigaciones de los últimos años apoyan el concepto  que el TAM de humanos adultos  es regulado por múltiples mecanismos y también que es metabólicamente importante. La actividad del TAM humano  es estimulada por la exposición al frio  y por varios factores como la dieta  y las hormonas metabólicas.  La función del TAM  es regulada  en dos niveles: un proceso agudo que involucra la estimulación  de la actividad termogénica intrínseca de los adipocitos marrones y un proceso crónico  de crecimiento que involucra la proliferación  de adipocitos marrones pre-existentes o la diferenciación  en adipocitos marrones a  partir de adipocitos específicos en los depósitos de tejido adiposo blanco. La actividad del TAM es reducida en la obesidad y su estimulación  por la exposición al frio incrementa la sensibilidad a la insulina y reduce la grasa corporal. Estas observaciones proporcionan  evidencia que el TAM juega un rol significativo en el balance energético de los humanos y que tiene el potencial para ser un blanco terapéutico en el manejo de la obesidad.

Fuente: Thuzar M y Ho KKY (2016). Brown adipose tissue in humans: regulation and metabolic significance. European Journal of Endocrinology 175: R11-R25.