Control homeostático del eje tiroides-hipófisis

La capacidad dinámica para mantener un equilibrio homeostático flexible en respuesta a los cambios ambientales es una característica de un estado saludable del organismo. Las hormonas tiroideas (HT) tienen un rol dual en la regulación homeostática, actúan como elementos controladores y controlados. Ellas tienen un amplio espectro de efectos metabólicos pero concomitantemente son fuertemente reguladas. Un entendimiento básico del control tiroideo involucra a la hormona tirotropina (TSH) y su medición  es un indicador indirecto  de la homeostasis tiroidea. Un cambio en la concentración de TSH puede ser un mecanismo adaptativo para restaurar el eutiroidismo.

El concepto  de un asa de control que proporciona información acerca del estado de la relación entre la glándula  tiroides y la hipófisis fue postulado en 1940 y experimental demostrado antes de 1950. Inicialmente, los modelos asumían una correlación lineal inversa entre TSH y T4,  pero un análisis posterior más detallado cambió esos modelos por  uno de relación log-lineal que aún se mantiene. Sin embargo, dado que las HT en gran parte circulan unidas a proteínas transportadoras (TGB, transtiretina y albúmina),  la TSH está más relacionada con la forma libre biológicamente activa de la T4 (FT4). Los estudios que han examinado la relación TSH-FT4 sugieren que la respuesta de la TSH a los cambios en la FT4 es curvilínea. La no linealidad de la relación TSH-FT4 ha sido confirmada por varios grupos de investigadores. La relación TSH-FT4  no es invariable y es impactada  por el estatus tiroideo, el cual actúa como determinante principal del gradiente que relaciona la TSH y la FT4.  Esta conducta proporciona una respuesta más flexible que la simple curva log-lineal. En este sentido,  puede ser concebible   la acción integrada  de  asas de retroalimentación  que operan en varios niveles de organización. Este control integrado involucra varias asas  de retroalimentación: (1) control por retroalimentación  de las HT sobre la TSH hipofisiaria y la TRH hipotalámica; (2) control estimulador positivo  de la TRH  sobre la TSH; (3) retroalimentación ultracorta de la TSH sobre su propia secreción; (4) control de las desyodasas por la TSH. Otros agonistas tirotrópicos como anticuerpos contra el receptor de TSH y la gonadotropina coriónica humana juegan un rol importante en desordenes como la enfermedad de Graves y el hipertiroidismo  relacionado con el embarazo.

 La T3  se une a receptores TR intracelulares específicos para ejercer una acción represiva sobre varios genes, incluyendo TSHβ y, en menor extensión, la subunidad α. Entre las isoformas  de TR expresadas en varios tejidos, la  TRβ2 es activa en el sistema nervioso central, hipotálamo e hipófisis con una sensibilidad a las hormonas tiroideas 10 veces mayor que la isoforma TRβ1. Esta respuesta diferencial permite a los tejidos centrales  anticipar la sobre producción de T3/T4 antes que pueda afectar a los tejidos periféricos menos sensibles. Asimismo, las desyodasas son reguladas de manera diferente en tejidos centrales y periféricos, aumentando la conversión de T3 y proporcionando un mecanismo diferenciado  para responder a los cambios en FT4 en el asa de retroalimentación. Específicamente, la desyodasa  tipo 2 es expresada de manera no uniforme en los tejidos. Contrario a lo que se aceptaba inicialmente, las hormonas T3 y T4 no difunden libremente a través de la membrana plasmática sino que son activamente transportadas por proteínas especializadas como MCT8, MCT10 y OATP1C1. El tráfico intracelular involucra sustratos de unión de HT (CRYM, por ejemplo). Estos transportadores son componentes necesarios del control por retroalimentación.

La TRH  es un potente mecanismo  contra la poca producción de HT, estimulando la secreción de TSH por la hipófisis y modulando su bioactividad.  A su vez, la estimulación de la producción de HT por la TSH es esencial, porque la capacidad basal independiente de TSH de la glándula tiroides es limitada e incapaz  de mantener el estado eutiroideo.  Por otra parte, la glucosilación regula diferencialmente la señal hormonal. En este contexto, la TSH derivada de la pars tuberalis difiere de la hormona derivada de la pars distalis en su patrón de glucosilación, carece de la capacidad para estimular al receptor de TSH en la glándula tiroides y para regular la actividad de la desyodasa tipo 2 relacionada con la estacionalidad y la conducta independiente de la producción de HT.  El control de retroalimentación de asa larga de la liberación de TRH por las HT involucra a las neuronas TRH hipofisiotrópicas y a los tanicitos, un mecanismo que puede integrar metabolismo energético y función tiroidea.  Adicionalmente, varios estudios proponen un asa de retroalimentación ultra corta  que involucra la supresión  de la TSH por su propia concentración.  Complementando la idea de un control en muchas fases, recientemente se ha demostrado una relación directa de la TSH con la actividad desyodasa y el control de la conversión  de T4 en T3 en humanos. La respuesta de las desyodasas tipo 1 y tipo 2  a la TSH ocurre  a través del receptor  de TSH y un mecanismo dependiente de AMPc.

La TSH, como cualquier otra hormona glucoproteica, es secretada de una manera pulsátil. Las oscilaciones más rápidas con un pulso promedio  de 0,6 mUI/l de amplitud  y una frecuencia de 5-20/24h se superponen  al ritmo circadiano de la TSH con niveles máximos poco tiempo después de la medianoche. Es aún motivo de debate si el pulso rápido de TSH  emerge por el  impulso pulsátil de TRH. La relación directa TSH-desyodasa puede, al menos en parte, explicar el ritmo circadiano  de la T3 que acompaña al de la TSH, mientras la FT4  no exhibe tal ritmo circadiano. Por lo tanto, el aporte de T3 a los tejidos periféricos  no es un proceso autónomo y exclusivamente  regulado localmente sino que forma parte de un sistema integrado de control central-periférico  que gobierna la señal de las HT de manera homeostática y alostática.  Esto es particularmente relevante para una situación de tratamiento con levotiroxina.

Las HT no clásicas como triyodotiroxina reversa (rT3), 3,5-diyodotironina (3,5-T2), yodotiroacetatos y tironaminas juegan un rol fisiológico activo. La rT3 (3,3´,5´-T3) es un isómero de la T3 desyodado en la posición 3´ que es  regulado hacia arriba en la vida postnatal  e interfiere con las características de la señal tiroidea. La 3,5-T2 ejerce efectos agonistas en los receptores nucleares  de HT. Las concentraciones elevadas de 3,5-T2 en el síndrome de enfermedad no tiroidea podría explicar, al menos en parte, porque los pacientes con síndrome de baja T3 no se benefician  de la terapia de sustitución  con L-tiroxina (L-T4) o L-triyodotironina (L-T3). Los yodotiroacetatos son variantes pequeñas y desaminadas  de las HT que tienen efectos similares a los de las yodotironinas. Sin embargo, su vida media en plasma y la afinidad por receptores y transportadores  son diferentes. Debido a su pequeño tamaño, el triyodotiroacetato (TRIAC) es usado para el tratamiento  de la resistencia a HT (RTH), pero su efecto  no es beneficiosos para todas las variantes de RTH.. Aunque las tironaminas se originan en el folículo tiroideo y  estructuralmente son similares a las yodotironinas, sus efectos biológicos son diferentes. En muchos aspectos, tienen  efectos antagónicos con las HT clásicas. Las HT clásicas y no clásicas pueden ser interconvertidas por enzimas en ciertos compartimentos del cuerpo. Mientras el efecto  de la HT no clásicas  sobre la homeostasis tiroidea aún no está  completamente dilucidado, algunas moléculas como 3´,5´-T2, TRIAC y TETRAC tienen efectos tiromiméticos en los receptores TR-β y por consiguiente ejercen acciones supresoras sobre la TSH. Esto sugiere un rol de las HT no clásicas como moduladores del sistema de control de la liberación de TSH y la conversión de las HT clásicas. La complejidad resultante del sistema homeostático se refleja en la relación no proporcional entre las concentraciones de FT4 y TSH.

El aporte de T3 es controlado localmente por varios mecanismos: (1)  captación de HT activas; (2) expresión y actividad –tejido específica- de dos tipos distintos de desyodasas que convierte T4 en T3; (3) inactivación de HT por desyodación o degradación por sulfatación, desaminación o glucoronidación. La regulación varía en cada tejido, el cerebro, por ejemplo,  expresa predominantemente  desyodasa tipo 2, mientras la desyodasa tipo 1es abundante  en otros tejidos del cuerpo. El estatus tiroideo también influye, el exceso de T3 regula hacia arriba a la desyodasa tipo 1 pero regula hacia abajo a la desyodasa tipo 2, la cual es regulada hacia arriba en el hipotiroidismo. La desyodasa tipo 3  produce T3 en la forma inactiva, rT3. Aunque la utilización de T3 puede ser ajustada localmente para satisfacer la demanda especifica de cada órgano, el aporte de T3 no es autónomamente independiente sino que está sujeto al control central.

En conclusión, el concepto de un control por retroalimentación negativa  entre las glándulas tiroides e  hipófisis  requiere una reconsideración a la luz  de los estudios recientes. En este contexto, el equilibrio homeostático  depende  de las interrelaciones entre las hormonas tiroideas  y la tirotropina (TSH) de la hipófisis.  Los mecanismos moleculares involucran múltiples asas de retroalimentación  en varios niveles  de organización, diferentes escalas de tiempo y condiciones variables de su operación óptima.  Esto apoya el concepto de una regulación en múltiples etapas con interacciones más complejas entre TSH, FT4 y FT3. Como parámetro homeostáticamente integrado, la TSH no es un marcador preciso de eutiroidismo.  Además de regular la producción de T4, la TSH juega un rol esencial  en el mantenimiento de la homeostasis de T3 controlando directamente la actividad de las desyodasas. Mientras los datos sobre T3 en los tejidos son escasos en humanos, los estudios en modelos de roedores sugieren que los desequilibrios puede reflejar la deficiencia de T3 en varios órganos.  En consecuencia, en muchas situaciones el uso de la TSH  es representativo de su interrelación con las hormonas tiroideas periféricas. Los principios homeostáticos  reúnen todos los parámetros tiroideos en un contexto adaptativo, demandando una interpretación más flexible en el diagnóstico y tratamiento de la disfunción tiroidea.

Fuente: Hoermann R et al (2016).  Homeostatic control of the thyroid-pituitary axis: perspectives for diagnosis and treatment. Frontiers in Endocrinology 6: 177.