Disruptores endocrinos

En el año 2012, la Endocrine Society definió a los disruptores endocrinos (DE) como “un químico exógeno, o mezcla de químicos, que puede interferir  con cualquier aspecto de la acción hormonal”.  Estos químicos pueden unirse a los receptores endocrinos del cuerpo para activar, bloquear o alterar la síntesis y la degradación  de hormonas  por una diversidad de mecanismos que resultan en señales hormonales falsas o anormales que pueden incrementar o inhibir el funcionamiento endocrino normal. El conocimiento científico sobre los DE comenzó en 1958 cuando Roy Hertz propuso que ciertos químicos, usados en la alimentación del ganado, podrían encontrarse en el cuerpo de las personas  y afectar la actividad de las hormonas.  Sin embargo, fue en la década de los años 1970 cuando los médicos e investigadores comienzan a relacionar ciertos químicos con cánceres y efectos reproductivos en los humanos. Hoy día, hay casi mil químicos reportados  que tienen efectos endocrinos.

Los estudios epidemiológicos en humanos relacionan a los DE con efectos reproductivos, síndrome metabólico, desordenes óseos, desordenes inmunes, cáncer y cambios neuroconductuales. Por otra parte, los estudios con animales demuestran asociaciones  con asma, pubertad temprana, infertilidad, cáncer de mama, cáncer de próstata, enfermedad de Parkinson, obesidad y otras enfermedades. Los DE más estudiados incluyen al dietilestilbestrol (DES), las dioxinas, los hidrocarburos clorinados  como el diclorodifeniltricloroetano (DDT) y los bifenilos  policlorinados (PCB), los difenil éter polibrominados (PBDE), los ftalatos y el bisfenol A (BPA). Estos y otros conocidos DE son productos de abundante consumo y frecuentemente son usados en aplicaciones industriales, agrícolas y farmacéuticas.

El estudio de los DE es descrito como un campo interdisciplinario que busca  determinar cómo influyen  en la biología de los organismos vivos  a través de efectos relacionados con el sistema endocrino. Como área del conocimiento siempre ha sido esencialmente multidisciplinario. Como tal, su desarrollo ofrece avances increíbles, los cuales emergen cuando los científicos alcanzan los límites disciplinarios tradicionales en procura de nuevos descubrimientos.

El campo de la disrupción endocrina  surge en el contexto  del movimiento ambiental  de las décadas de 1960 y 1970 en los Estados Unidos.  En 1962, el libro Silent Spring  de Rachel Carson se convirtió en un instrumento de la comunidad científica y el público en general para crear conciencia sobre  los compuestos químicos   manufacturados, los cuales podrían causar daño a los ecosistemas y a la salud humana. Unos años más tarde, el gobierno de Estados Unidos estableció el National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) (1966) para estudiar  cómo el ambiente afecta la salud humana y la Environmental Protection Agency (EPA) (1970) para implementar regulaciones para proteger la salud humana y el ambiente. Durante el mismo período, los ecologistas proporcionan las primeras evidencias que ciertos químicos causan daño a los animales través de la disrupción endocrina. Estos casos tuvieron un gran impacto porque los efectos sobre la salud se relacionaron con la reproducción, no con el cáncer, lo cual en cierta forma restaba importancia a la hipótesis de la potencial carcinogenicidad de los contaminantes ambientales. La alarma generada por estas observaciones  incrementó la importancia de los estudios sobre la ecología. Ahora bien, si los químicos tenían tales efectos sobre la fauna, ¿cuáles podrían ser los efectos en los humanos? 

En los inicios de la década de 1970, una serie de tragedias médicas involucra al DES. Diseñado como un estrógeno artificial y consumido por millones de mujeres embarazadas entre 1940 y 1971 con el propósito de reducir los abortos, el DES se vio involucrado en serios problemas de salud como inusuales cánceres y malformaciones en el sistema reproductivo.  Los estudios con animales confirmaron la actividad del DES como carcinógeno transplacentario. Muchos de los cambios observados  en ratones tratados prenatalmente también se observaron  en las mujeres que habían sido expuestas in útero al DES. Entre las lesiones observadas en mujeres y ratones se detectaron adenocarcinoma de vagina, quistes en los ovarios y malformaciones en las trompas de Falopio.  Con esta tragedia, los médicos y los científicos apreciaron el potencial de los químicos para causar no solamente deformidades físicas que son obvias en el nacimiento sino también efectos que emergen muchos años después del nacimiento. En este contexto, en 1979 el NIEHS organizó el primer “meeting” sobre estrógenos en el ambiente para comenzar a elaborar el cuadro  de los efectos de los DE sobre la salud. El meeting se concentró principalmente en la identificación  de las propiedades y diversidad de estrógenos ambientales. Un aporte muy valioso fue una serie de experimentos  presentada por Robert L Mercalf para examinar los efectos de los contaminantes ambientales  en modelos de ecosistemas bajo condiciones controladas.  El trabajo de Mercalf demostró como los químicos son bioacumulados  y biodegradados  en los organismos vivos. En 1985, un segundo meeting puso de relieve el efecto de los estrógenos ambientales sobre la pubertad, particularmente sobre el desarrollo precoz de las mamas en las niñas en Puerto Rico. El meeting examinó las acciones biológicas de la exposición a estrógenos, explorando las potenciales asociaciones con hipospadia y criptorquidia, oligoesperma, cáncer testicular y otras condiciones.

En julio de 1991, científicos de una variedad de campos se reunieron en el Wingspread Conference Center en Racine, Wisconsin.  El meeting de Wingspread  fue clave en el desarrollo del campo de la disrupción endocrina. En este encuentro fueron acuñados los términos “disrupción endocrina” y “disruptores endocrinos”. Una de las conclusiones del meeting señala “Un gran numero de químicos hechos por el hombre que son liberados en el ambiente, así como unos pocos químicos naturales, tiene el potencial para la disrupción del sistema endocrino de animales, incluyendo humanos”. Otro punto importante abordado en el meeting fue la revisión de algunos aspectos de la doctrina científica. Por ejemplo, los efectos de los DE sobre los receptores hormonales, hasta ese momento considerados específicos para las hormonas naturales. Asimismo, fue examinado el “paradigma cáncer” asumiendo la carcinogenicidad de los DE como incuestionable. 

En los años de la década de 1990 y en los primeros años  del siglo XXI, una serie de estudios establecieron las propiedades únicas de los DE. Por ejemplo, en tortugas, la exposición a estrógenos  durante una ventana gestacional específica influye en el sexo de las crías; más tarde se demostró que ciertos PCB tienen efectos similares. Con el desarrollo de las investigaciones, la lista de los DE aumentó rápidamente pasando  de unos pocos pesticidas  (como DDT, clordecona y metoxicloro) y químicos industriales  (como los PCB) a nuevos compuestos  con actividad estrogénica presentes en plásticos, desinfectantes y productos de cuidado personal. Los estudios comienzan a sugerir  que los DE podrían causar efectos sobre la salud aun en dosis extremadamente bajas y presentaron curvas dosis-respuesta no monotónicas. En uno de esos estudios, se demostró que dosis bajas de los DE estimulan el crecimiento de la próstata, mientras las dosis altas tienen el efecto opuesto.

Con la evidencia acumulada, los investigadores atravesaron el espectro de la endocrinología, la ecología de la fauna, la toxicología y otros campos y trabajaron en procura de un consenso en el marco de los DE en el ambiente. El tercer meeting sobre estrógenos en el ambiente, en 1994, exploró  los efectos en la fauna y la relación entre exposición a estrógenos y enfermedades humanas. La conexión humana comienza a llamar la atención  con los estudios  de Niels Skakkebaek que asocian la disminución en la  cantidad de espermatozoides  con la exposición ambiental  en hombres escandinavos. En 1996, el Congreso de Estados Unidos incluyó la investigación relacionada con DE en la Food Quality Protection Act y recomendó a la EPA investigar la actividad  hormonal de más de 70000 compuestos.  En respuesta, ese mismo año, un comité federal, el Endocrine Disruptor Screening and Testing Advisory Committee, elaboró las recomendaciones a la EPA sobre como desarrollar un programa para investigar y examinar DE.

Los DE también han sido tema de estudio en otros países. Por ejemplo, la Agencia Ambiental de Japón inició en 1998 el Programa Estratégico sobre Disruptores Endocrinos Ambientales (SPEED 98) para el monitoreo ambiental de los DE  en  agua de ríos, aire, alimentos, fauna y sedimentos. En Europa, en 1996 se llevó a cabo en Weybridge, Reino Unido, el primer Taller Europeo  sobre el Impacto  de los Disruptores Endocrinos  en la Salud Humana y la Fauna. Diez años después, en 2006, se llevó a cabo el segundo taller (Weybridge+10). En 2012, un reporte de la European Environment Agency se refiere a los DE  como  “un fenómeno real  que afecta globalmente poblaciones humanas y animales” al tiempo que identifica las áreas de investigación  y sugiere  limitar la exposición a los DE aun antes  de obtener  un conocimiento científico completo de ellos.

En el año 2000, los investigadores  ya habían demostrado que los DE pueden interferir  con procesos biológicos a través de la imitación de hormonas, activación o bloqueo de los receptores hormonales, interferencia con la síntesis de hormonas o alteración de su degradación. También se había avanzado en la  relación  de los DE con una variedad de cánceres y efectos reproductivos y metabólicos. Los investigadores también habían encontrado evidencia que muchas enfermedades humanas tienen origen en la exposición a los DE en el desarrollo temprano. Asimismo, emergieron conexiones entre los DE y la epigenética.  En este periodo, los estudios comienzan a demostrar  que  DE como DES, DDT y BPA podrían tener efectos  aun con dosis muy bajas.  Dado que las hormonas operan en el cuerpo en niveles extremadamente bajos, los químicos que imitan hormonas potencialmente también pueden interferir  con los sistemas naturales del cuerpo en dosis bajas. Los investigadores comenzaron a examinar  los efectos de los DE con dosis más bajas que empleadas anteriormente, reportando curvas dosis-respuesta inusuales, en las cuales los químicos tenían efectos con dosis extremadamente bajas , así como con dosis altas, mientras con las dosis de nivel medio tenían poco efecto.  Sin embargo, aunque la no monotonicidad  es un hallazgo común  entre las hormonas naturales, los toxicólogos están entrenados para ver curvas dosis- respuesta lineales, desde dosis bajas hasta dosis altas, por lo que esa curvas inusuales fueron en su mayoría ignoradas. Por el contrario, los experimentos con radiaciones, vitaminas y químicos liderados por Edward Calabrese comenzaron a abonar el terreno para el fenómeno  conocido como hormesis, el cual postula  que algunas exposiciones  son peligrosas en dosis altas, pero beneficiosas en dosis bajas.

La investigación sobre los DE ha generado mucha controversia en las comunidades científicas, médicas y políticas, particularmente en aquellas áreas donde la investigación básica interfiere con la toxicología. Debido a sus múltiples mecanismos de acción, los DE pueden actuar simultáneamente  a nivel de receptor, síntesis y degradación de hormonas. Esto puede permitir, por ejemplo, efectos estrogénicos o antiandrogénicos, creando a veces señales erróneas no previstas por los estudios dedicados a una sola acción de los DE. Es el caso de los compuestos que alteran la señal tiroidea que pueden afectar  las acciones de otras hormonas  u otros DE. Aunque este nivel de complejidad es común en los sistemas endocrino y nervioso, es pobremente entendido en el marco del manejo de riesgos, especialmente cuando se trata de calcular el nivel umbral de exposición a un DE. En este sentido, la investigación toxicológica enfocada en dosis altas, como la exposición ocupacional, no es particularmente relevante en la exposición  a niveles bajos de DE.

La naturaleza multidisciplinaria de la investigación sobre los DE es su fortaleza más grande pero al mismo tiempo  es su mayor debilidad. El campo se ha beneficiado  enormemente de las conexiones y sinergias  entre campos dispares. A pesar de su enfoque  sobre el impacto  de los químicos  sobre los sistemas vivos, la investigación sobre DE no creció a partir de la toxicología como se esperaba sino  que emergió  de las intersecciones  de muchos campos en los cuales los investigadores examinaron los efectos de los DE. Por ejemplo, en los últimos años de la década de 1980, mientras se investigaba la sensibilidad  a los estrógenos en cultivos de células de mama humana, Soto-Sonnenschein encontró accidentalmente la actividad estrógenica del compuesto p-nonilfenol presente en el plástico de los tubos de centrifuga. Por otra parte, toxicólogos y endocrinólogos frecuentemente fallan en la interpretación de un mismo fenómeno, simplemente porque no hablan el mismo lenguaje o porque subestiman el campo del otro. En la toxicología, el objetivo generalmente es establecer la dosis umbral que separa los niveles de exposición segura de la exposición insegura. Desde la perspectiva endocrinológica, los efectos sobre la salud de una cierta dosis pueden variar dependiendo de las hormonas afectadas, la edad, la etapa del desarrollo y otros factores durante ciertas ventanas de susceptibilidad; cualquier dosis podría tener un efecto, mientras en otras condiciones, una dosis alta podría tener poco o ningún efecto. 

Quizá ningún DE ha sido más ampliamente usado  o ha recibido más atención que el BPA. Charles Dodds, investigador médico británico, mientras estaba en la búsqueda de un estrógeno sintético, identificó las propiedades estrogénicas del BPA en los años de la década de 1930. Aunque el BPA nunca tuvo uso como droga, desde 1970 se sabe que  se encuentra virtualmente en todos los envases de alimentos y agua y actualmente es uno de los químicos más comunes  producidos en todo el mundo. En 1990, los endocrinólogos de Stanford determinaron que el BPA, aislado de frascos de plástico,  es capaz de activar la respuesta  a los estrógenos en células de cáncer de mama. Impulsados por la idea que los químicos en el ambiente pueden producir disrupción del sistema endocrino de humanos y animales, los investigadores comenzaron a examinar hormonas sintéticas en organismos en desarrollo. En este contexto, Fred von Saal de la Universidad de Missouri, descubrió  que los ratones expuestos  a dosis bajas de BPA exhibían respuestas estrogénicas, incluyendo un incremento  del peso de la próstata. Por otra parte, investigadores de la Universidad de Tuffs reportaron efectos de dosis bajas de BPA en glándula mamaria, glándulas reproductivas e hipotálamo. En 2004,  el National Health and Nutrition Examination Survey reportó que 93% de la población de estados Unidos  tiene cantidades medibles de BPA en su orina. Aunque el uso del BPA  no ha sido formalmente  limitado en los Estados Unidos, en el año 2012 la Food and Drug Administration en sus regulaciones sobre el uso de aditivos en alimentos recomendó el  no uso de resinas de policarbonatos en las botellas y tazas para niños. 

Muchos DE han sido producidos y liberados en el ambiente por “accidente”, es decir, sus fabricantes no intentaron o no sabían que producían químicos con las propiedades de los DE. Sin embargo, algunos químicos han sido diseñados intencionalmente para alterar el sistema endocrino. Dos ejemplos de esos químicos ofrecen lecciones a cerca de la naturaleza de los DE y sus consecuencias. Un DE cuidadosamente diseñado es el 17β-etinilestradiol (EE2), el ingrediente activo en la mayoría de las píldoras usadas para control natal. El EE2, a través de la disrupción de las fluctuaciones hormonales naturales que hacen posible la ovulación, es usado para impedir deliberadamente la fertilidad de la mujer. Las concentraciones excepcionalmente bajas del EE2, 10-50 μg, es una clara demostración de la capacidad de los DE para causar efectos significativos aun en pequeñas cantidades. Una porción del EE2 que entra en el cuerpo de la mujer  es excretada en la orina y luego a través de las aguas residuales llega a las plantas. Aunque solamente una pequeña fracción finaliza en los cuerpos de agua, el EE2 se acumula en concentraciones capaces  de feminizar peces machos, haciendo del EE2 un DE con significativos daños ecológicos. Por el contrario, algunos DE han sido producidos como pesticidas con la intención de dañar la fauna. Sin embargo, algunos de estos químicos causan disrupción endocrina y efectos adversos  en la salud de las personas. Por ejemplo, el pesticida DDT contribuye a un inicio temprano de la pubertad y la menopausia  en humanos así como efectos críticos en mujeres embarazadas y lactantes. El atrazine, uno de los herbicidas más usados en los Estados Unidos, está asociado con ciclos menstruales prolongados y sangramientos anormales en mujeres.

Algunos químicos, incluyendo DE, tienen el potencial para causar efectos en las crías  de los individuos expuestos a través de modificaciones epigenéticas inducidas ambientalmente. Los experimentos de Michael Skinner demostraron que ratas machos cuyos ancestros  fueron expuestos al fungicida -y DE- vinclozolin presentaron un inicio acelerado  de cáncer, enfermedad de la próstata, enfermedad renal y defectos inmunes. Otros estudios demostraron que altas dosis de una variedad de DE producen efectos transgeneracionales en animales hasta en las crías de  tercera generación.

En conclusión, hoy día está claro que algunas sustancias ambientales  contribuyen al desarrollo de enfermedades interfiriendo con el sistema endocrino humano y que ellos son poderosos componentes  de la modificación epigenética del genoma. Casi 1000 químicos presentes en nuestro ambiente han sido clasificados como De. Para algunos químicos, como DES, DDT, PCB y dioxina, con efectos demostrados sobre la salud, se han diseñado acciones reguladoras para restringir la exposición humana.  Muchos otros potenciales DE, incluyendo mezclas de químicos y exposiciones a químicos  a través del estrés y  cambios en la dieta,  aún están en estudio pero  actualmente son usados en la elaboración de productos para el consumo humano. Un creciente movimiento de investigación en Estados Unidos, Europa, Japón y otros países, incluyendo países en desarrollo identifica DE y determina el grado de daño derivado de su exposición  en humanos.

Fuente: SchugTT et al (2016). Endocrine disruptors: past lessons and future directions. Molecular Endocrinology 30: 833-847.