El receptor de hormona de crecimiento

La hormona de crecimiento (GH) tiene acciones en el crecimiento postnatal y en la regulación del metabolismo (particularmente  en hígado y tejido adiposo), así como también  sobre los sistemas inmune, nervioso central, reproductivo y cardiovascular. La GH es requerida para la proliferación de células del tallo cerebral y la formación de nuevas neuronas en respuesta al ejercicio, mientras el sistema GH/IGF1 también influye en la formación de conexiones sinápticas. Adicionalmente, el estatus de GH influye en la capacidad cognitiva. Con relación a la función inmune, la GH directamente o a través de la generación de IGF1 influye en muchos elementos celulares del sistema inmune. Por ejemplo, la GH es capaz de incrementar el número de células T ayudadoras CD4 en pacientes con SIDA. Ahora bien, dada la ubiquidad de la expresión  del receptor de GH (GHR) es evidente que la GH podría tener acciones en todos los tejidos del cuerpo. Es importante entender que para muchas de estas acciones, la GH  actúa a través de mediadores. En este contexto, además de la inducción de IGF1, la GH es capaz de regular positivamente al EGF, los receptores de estrógeno y andrógeno, el receptor de angiotensina II y la expresión  de BMP2/4 y el receptor BMP 1A.  

Las acciones de la GH son resultado de la activación del GHR y la pérdida de la función de este receptor tiene muchas consecuencias. Sin embargo, dado que la GH es un modulador, tal pérdida no es letal pero resulta  en una salud subóptima con corta estatura, disminución de la densidad ósea mineral, disminución de la fuerza muscular, piel delgada, pubertad retardada,  adiposidad incrementada y esteatosis hepática. Interesantemente, estos pacientes son altamente resistentes al cáncer. Por el contrario, la prolongada activación del GHR como resultado de una variante en la secuencia de su dominio citoplasmático  que afecta la unión  de SOCS2, un regulador negativo de la acción de la GH, está asociada con un incremento del riesgo de cáncer de pulmón.

EL GHR fue el primer  receptor de la clase 1 de  receptores  citoquinas en ser clonado y ha sido un ejemplo de los 30 receptores  de esta clase que incluye a los receptores de eritropoyetina, prolactina, leptina, trombopoyetina, LIF, CTNF, oncostatina-M, carditropina-1, la mayoría de las interleuquinas y muchos de los factores estimulantes de colonias hematopoyéticas. Estos receptores forman homodímeros o heterodímeros con proteínas accesorias como las gp 130. Se trata de receptores de membrana que poseen una estructura característica en su dominio extracelular conocida como dominio de homología del receptor citoquina que consiste en dos  módulos similares a fibronectina III (FNIII), cada uno con una estructura “sándwich” para la unión del ligando. En el módulo FNIII inferior  está presente un fragmento WSxWS, necesario para la expresión y estabilidad del receptor. Muchos de estos receptores liberan su dominio extracelular en la circulación y, en el caso del GHR, esto produce la proteína transportadora de GH circulante, la cual regula la disponibilidad  de la GH. El elemento común clave para esta clase de receptores es el segmento Box 1 rico en prolina, el cual es necesario para la unión de la tirosina (janus) quinasa, el principal blanco del proceso de activación del receptor. Este segmento está localizado cerca de la membrana celular y la secuencia Box 2 en el extremo N-terminal consiste en residuos aromáticos y ácidos. La janus quinasa fosforila directamente residuos tirosina  en el dominio citoplasmático del receptor así como otros sustratos proteicos. En el caso del GHR, los residuos tirosina del dominio citoplasmático del receptor sirven como sitios “docking” para proteínas que contienen dominios SH2, especialmente STAT5a y STAT5b, las cuales median una considerable parte de la acción de la GH en el genoma.  El “docking” de estos factores de transcripción  facilita su fosforilación por la JAK2 en la tirosina 699, lo cual resulta en la formación  un dímero  de STAT5 y su translocación al núcleo donde el dímero regula  la expresión de genes. Un estudio reciente reporta que la estructura del dominio citoplasmático del GHR es intrínsecamente desordenada con algunas alfa-hélices transitorias. Esta estructura podría conferirle máxima flexibilidad al dominio citoplasmático y permitiría la unión a múltiples proteínas así como el acceso a la JAK2 para la fosforilación de sus tirosinas.

En general, se acepta que los receptores citoquina clase 1 son activados por un mecanismo de dimerización/oligomerización dependiente  de ligando. Sin embargo,  el GHR existe como dímero en la superficie celular antes de su unión al ligando y el principal elemento responsable para la dimerización del GHR es el dominio transmembrana. La interacción receptor-receptor en el dominio extracelular involucra al dominio FNIII inferior y la rotación relativa de los dos receptores  (aproximadamente 45^o), representa el estado sin ligando del dímero. Este movimiento requiere una rotación de las hélices que resulta en el íntimo contacto de dos residuos glicina en el centro del dominio transmembrana y la remoción de dos residuos fenilalanina en la superficie de interacción del dímero paralelo (estado basal).

Con relación a la activación de la JAK2, un punto clave  es que estas tirosina quinasas  poseen un dominio pseudoquinasa inhibidor. Este dominio debe ser removido para que ocurra la señalización intracelular.  En este contexto, se ha propuesto la hipótesis  que señala que  el dominio pseudoquinasa de una JAK2 es inhibido por el dominio quinasa de la otra JAK2 provocando una separación de los segmentos Box1, lo cual desplaza al dominio pseudoquinasa hacia el otro dominio quinasa. Esto remueve la pseudoquinasa inhibidora de una JAK2 del dominio quinasa de la otra JAK2 (y viceversa),   al tiempo que  acerca  los  dominios quinasa para que pueda  ocurrir la trans-activación de las JAK2. Por otra parte, estudios in vitro reportan la existencia de una quinasa de la familia Src (SFK) asociada con el GHR que activa una señal independiente  de la JAK2, con una orientación diferente del dominio transmembrana, que provoca la activación de ERK y Jun. En respuesta  a la GH, la ruta Src-ERK-Jun induce la expresión del gen que codifica  a una potente proteína de la inmunotolerancia conocida como HLA-G. Los niveles plasmáticos  de esta proteína  se correlacionan  con el éxito  de trasplantes de riñón, corazón, pulmón e hígado en humanos.

En conclusión, el GHR está  ampliamente distribuido en el cuerpo en correspondencia con las múltiples funciones de la GH. La GH ejerce estas acciones a través de alteraciones en la expresión de genes iniciadas por la activación de su receptor de membrana y la activación resultante de quinasa asociadas. El GHR usa dos tirosina quinasas (JAK2 y SFK) para su señalización que son activadas por diferentes cambios conformacionales en el dímero constitutivo. La activación del GHR involucra movimientos iniciados por la GH en un homodímero del receptor más que la simple dimerización del receptor. La unión de la GH realinea la orientación de los dos receptores mediante una rotación relativa y por una aposición más cercana justamente por debajo de la membrana celular. Esto es consecuencia de la asimetría de los sitios de unión en la GH. La unión resulta en la conversión de los dominios  transmembrana  de los receptores en una orientación  cruzada, lo cual produce la separación de la parte inferior de las hélices transmembrana. La activación del GHR resulta en la separación de las dos JAK2 asociadas y en particular en la remoción del dominio pseudoquinasa inhibidor del dominio quinasa de la otra JAK2 (y viceversa). Esto coloca los dos dominios quinasa en posición para la transactivación y el  inicio de la fosforilación de tirosinas del dominio citoplasmático del GHR y otros sustratos como STAT5, el factor de transcripción clave en la mayoría de acciones genómicas de la GH. Un limitado número de acciones genómicas de la GH son iniciadas  por la SKF.

Fuente: Waters MJ (2016). The growth hormone receptor. Growth hormone & IGF Research 28: 6-10.