Cirugía  bariátrica y hormonas gastrointestinales

La obesidad, definida como un índice de masa corporal sobre 30 kg/m², es uno de los mayores problemas de salud pública de nuestro tiempo.  La obesidad está asociada con múltiples trastornos metabólicos, incluyendo la diabetes tipo 2. La cirugía bariátrica ayuda a promover la pérdida de peso  reduciendo el tamaño del estomago o desviando el trayecto de los alimentos a una porción del intestino y está asociada  con beneficios metabólicos y una efectiva pérdida de peso a largo plazo.  El mecanismo que subyace a estos efectos de la cirugía bariátrica aún no está muy claro, pero incluye efectos sobre hormonas peptídicas, particularmente péptidos derivados del intestino.

El desarrollo de la cirugía bariátrica comenzó en la década de 1950. En general, los procedimientos bariátricos actúan para reducir el tamaño o la capacidad  del estómago, desviar la ruta digestiva hacia una porción del intestino o por una mezcla  de los dos procedimientos. Los procedimientos  más usados hasta el presente son la banda gástrica, la gastrectomía en manga y el bypass gástrico en Y de Roux (RYGB). La banda gástrica fue introducida en los años 70 e involucra la colocación de un anillo de silicona alrededor del estómago para crear una pequeña bolsa gástrica en el extremo inferior del esófago. Este procedimiento es seguro, bien tolerado  y eficiente con un bajo riesgo  de complicaciones serias  como malabsorción.  La banda  necesita ser ajustada  intermitentemente para optimizar la pérdida de peso y minimizar las complicaciones. La gastrectomía  en manga fue desarrollada inicialmente  como  precursor  de un procedimiento mayor, pero debido a su eficacia se ha incrementado su uso como tal. La técnica quirúrgica  involucra  crear una larga y delgada  bolsa o manga gástrica engrapando  longitudinalmente el estómago. Esto reduce el volumen  del estómago pero deja intacto el píloro. En la actualidad, es uno  procedimientos de cirugía bariátrica  más comunes. El RYGB  involucra la creación  de una pequeña bolsa  gástrica  que drena en el yeyuno (extremidad alimentaria) para que los nutrientes no tengan contacto con el píloro y el duodeno. La bilis y el jugo pancreático drenan en duodeno y yeyuno (extremidad biliopancreática) pero solamente se mezclan con los alimentos después de la anastomosis de las extremidades alimentaria y biliopancreática  que crea una extremidad común. La longitud de la extremidad común  es importante para determinar el riesgo de malabsorción y las deficiencias de nutrientes.  En el RYGB estándar, la extremidad alimentaria tiene  0,75-1,5 metros de longitud  y la extremidad común  mide 3 metros aproximadamente, lo cual es adecuado  para la absorción de macronutrientes  y micronutrientes. Una técnica de “bypass distal” ha sido usada para reducir aproximadamente 75 cm  la extremidad común, pero representa un mayor riesgo de deficiencia de nutrientes.  Aunque el RYGB es ampliamente usado para pérdida de peso, puede causar  síndrome “dumping”, debido a la carencia del control pilórico sobre el vaciamiento gástrico. El síndrome dumping ocurre cuando una carga altamente osmolar alcanza rápidamente el intestino,  lo que provoca la entrada de líquido en la luz intestinal y causa hipovolemia, distensión abdominal, náuseas, vómitos,  diarrea, mareos y fatiga. En algunos pacientes también puede ocurrir hipoglucemia debido a la respuesta de insulina, la cual es estimulada por las incretinas secretadas  por el ileum cuando es expuesto a los nutrientes ingeridos. 

Muchos efectos metabólicos beneficiosos  de la cirugía bariátrica han sido atribuidos a perfiles hormonales alterados, especialmente de péptidos intestinales y pancreáticos.  La absorción y digestión de nutrientes requiere un tracto gastrointestinal bajo control de influencias nerviosas y hormonales. Varias hormonas intestinales son responsables de la regulación de la saciedad  y el apetito y también controlan los movimientos intestinales y por lo tanto el transito de los alimentos a través de los intestinos. En este contexto, la gastrina, producida por células enteroendocrinas G principalmente en el antro gástrico y el duodeno, es liberada  en respuesta  a la ingesta de alimento y la distensión gástrica. Sin embargo, más que una entidad molecular única, la gastrina es una familia  de péptidos de longitud variable y diferentes grados de actividad biológica. La gastrina actúa  incrementando la secreción de ácido clorhídrico (HCl), pepsinógeno y jugo pancreático al tiempo que reduce el apetito. La secreción de gastrina parece ser más alta cuando los nutrientes están en contacto directo con las células G. Teóricamente, procedimientos  como el RYGB que excluyen el antro gástrico o el duodeno reducen el contacto  entre los nutrientes  y la mayoría de células G, lo cual podría causar una disminución  en la secreción de gastrina. Por otra parte, la producción de HCl en el remanente gástrico sin el efecto buffer sobre los nutrientes ingeridos estimula la producción de secretina y somatostatina, hormonas que inhiben la secreción de gastrina. Hay evidencia que los niveles postprandiales de gastrina caen después del RYGB debido a múltiples cambios histológicos en el remanente gástrico. Estos cambios incluyen gastritis crónica y gastritis atrófica. Un estudio reciente reporta un incremento en la tasa de proliferación en el epitelio  del antro gástrico excluido  acoplado  con una reducción  en el número de células G. La excesiva producción de HCl puede estar involucrada en la patogénesis de los hallazgos histológicos anormales en el estómago después del RYGB. No está claro si la secreción de gastrina es causa o consecuencia de la alteración de la histología gástrica. En la práctica clínica, muchos pacientes reducen la producción de ácido gástrico a través de una  terapia postoperatoria que inhibe la bomba de protones e incrementa la producción de gastrina y previene las complicaciones relacionadas con el ácido gástrico. Otros procedimientos de cirugía bariátrica donde las células G son expuestas a nutrientes están asociados con diferentes efectos. Por ejemplo, un estudio en 24 pacientes con banda gástrica  no reporta ningún cambio en la concentración  de gastrina en ayunas durante 6-12 meses después de la cirugía. Por el contrario, hay reportes de gastrectomía en manga asociada con niveles aumentados de gastrina en estudios en humanos y animales.

La ghrelina es producida en el estómago y el páncreas en respuesta al ayuno y está asociada con el hambre. La forma más activa de  ghrelina es la acilada con un  grupo octanoíl adherido en su tercer residuo de aminoácidos, lo cual ocurre debido a la acción  de la enzima ghrelina-O-aciltransferasa (GOAT). La ghrelina acilada es capaz de activar el receptor de secretagogo  de hormona de crecimiento (GHSR), el cual se encuentra principalmente  en el hipotálamo y la hipófisis. Por otra parte, la ghrelina es una hormona orexigénica. En la obesidad, la concentración de ghrelina, en ayunas y postprandial, es menor que en los individuos con peso normal, pero la proporción  de ghrelina acilada es mayor en los obesos. Los niveles de ghrelina aumentan con el ayuno prolongado y caen después de una comida. Por lo tanto, la perdida de peso a través de restricción calórica  incrementa los niveles de ghrelina, un fenómeno que puede contribuir  a la pobre eficacia  a largo plazo de las manipulaciones dietéticas para controlar la obesidad. Los efectos en el corto y largo plazo  de la cirugía bariátrica  sobre los niveles de ghrelina aún no son muy claros. Los procedimientos de cirugía bariátrica tienen diferentes efectos sobre la secreción de ghrelina, posiblemente debido a los cambios en  el grado de contacto entre los nutrientes ingeridos  y el mucus del fundus gástrico donde se encuentra la mayoría de las células productoras de ghrelina. La banda gástrica parece estar asociada con incrementos en los niveles de ghrelina. Los pacientes con  RYGB tienen disminuciones significativas  en los niveles de ghrelina debido a la exclusión del fundus gástrico. Hay evidencia que los efectos del RYGB sobre la secreción de ghrelina son importantes para la eficacia de la operación en términos de la promoción y el sostenimiento de la perdida de peso. Por otra parte, la gastrectomía en manga puede disminuir las concentraciones circulantes de ghrelina acilada posiblemente debido a la remoción  de las células productoras de ghrelina en el estómago.

La colecistoquinina (CCK) es secretada por las células L en la mucosa duodenal y actúa promoviendo la contracción de la vesícula biliar y la liberación de enzimas digestivas  por el páncreas. La CCK también enlentece el vaciamiento gástrico  y está asociada con la saciedad. Varios estudios reportan un incremento en los niveles  de CCK  después de la ingesta de una comida mixta en sujetos con RYGB. Este hallazgo no deja de ser sorprendente, pues el principal estimulo fisiológico para la liberación  de CCK  es la presencia de aminoácidos y ácidos grasos en el duodeno, lo cual no es posible con el RYGB. Sin embargo, hay que considerar  otros factores estimuladores  de la liberación de CCK como los impulsos parasimpáticos y factores liberadores intra-luminales que pueden ser importantes  después del RYGB. Otra posible explicación  es que la cirugía puede incrementar la estimulación  de células productoras de CCK  en la parte más distal del intestino delgado. Muy pocos estudios han examinado los cambios  en los niveles de CCK después de los otros procedimientos bariátricos. En el caso de la gastrectomía en manga, la cirugía ha sido asociada con  mayores incrementos en los niveles de CCK en comparación con el RYGB. El efecto  de la banda gástrica sobre las concentraciones de CCK es desconocido. El rol de la CCK en la eficacia  de la cirugía bariátrica no está claro. Teóricamente, después del RYGB, los altos niveles de CCK pueden contribuir  a aumentar la saciedad y mejorar la homeostasis  de la glucosa.

El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) es secretado por las células K del intestino delgado, principalmente en duodeno y yeyuno. Originalmente, fue llamado polipéptido inhibidor gástrico e identificado en perros como un factor  que inhibe la secreción de ácido gástrico. Sin embargo, este efecto es casi nulo en humanos. El GIP está asociado con un efecto insulinogénico después de la ingesta oral de glucosa (efecto incretina). Los procedimientos bariátricos  que reducen o previenen la exposición de nutrientes en el duodeno y el yeyuno, como el RYGB reducen la secreción postprandial de GIP, un efecto que es más pronunciado en los sujetos diabéticos. La banda gástrica aparentemente no produce cambios en la concentración en ayunas  de GIP en los primeros 6-12 meses después de la cirugía, sin embargo, los niveles postprandiales pueden estar disminuidos.

El péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) es secretado por las células L principalmente en ileum distal y colon.  Aunque las concentraciones en ayunas de GLP-1 no parecen cambiar marcadamente después de la cirugía bariatrica, hay evidencia que sugiere que los niveles postprandiales aumentan en comparación  con los valores previos a la cirugía. Las razones para este incremento, aunque  no están muy claras,  han sido atribuidas al mayor manejo de los nutrientes intactos por el ileum. Una hipótesis alterna sugiere que la exclusión del segmento superior del intestino delgado es la responsable de los aspectos beneficiosos de la cirugía bariátrica, posiblemente  a través de la disminución  de la secreción de un factor “anti-incretina”.  Los efectos beneficiosos  de la cirugía bariátrica sobre el apetito y la homeostasis de la glucosa han sido atribuidos, al menos en parte, al incremento en la secreción de GLP-1. La unión del GLP-1 a su receptor  en las células β del páncreas activa la adenil ciclasa e incrementa la concentración de AMPc, lo cual aumenta  la secreción de insulina  dependiente de glucosa. La capacidad del GLP-1 para promover la secreción de insulina depende de la concentración de glucosa, con efecto reducido o ausente  con concentraciones bajas de glucosa. Hay evidencia que la acción del GLP-1 es fundamental en la mejoría de tolerancia a la glucosa después del RYGB. Sin embargo, mientras el efecto incretina del GLP-1 puede mejorar la tolerancia a la glucosa después de la cirugía bariátrica, el incremento en la secreción de insulina puede producir ganancia de peso. El GLP-1 también tiene efectos sobre el apetito mediados centralmente a través de la interacción con fibras aferentes del nervio vago.  Aunque el GLP-1 está asociado con saciedad, su rol en la promoción de pérdida de peso después de una cirugía bariátrica  es pobremente entendido. Otro mecanismo de acción propuesto para los efectos beneficiosos del GLP-1 es la alteración de la motilidad gástrica.  Fisiológicamente y farmacológicamente, el GLP-1 ha sido asociado con un retardo del vaciamiento gástrico que resulta en al aporte gradual  de nutrientes al intestino, un fenómeno que mejora la tolerancia a la glucosa. Sin embargo, hay estudios en humanos que indican que el GLP-1incrementa el tránsito gástrico de calorías líquidas.

Las células L del intestino  también secretan péptido similar a glucagón 2 (GLP-2).  El GLP-2 estimula la hipertrofia del intestino a través  de hiperplasia  -y reducción de apoptosis- de las células ileales. Después de una cirugía bariátrica, las concentraciones de GLP-2 aumentan en roedores y humanos. Este incremento se acompaña con proliferación de las células de las criptas intestinales. Sin embargo, también hay estudios  que no reportan ningún efecto de la cirugía bariátrica sobre el GLP-2.

El péptido PYY_1-36  es producido por las células L en intestino delgado distal y colon. En la circulación, el PYY_1-36 es convertido por la enzima dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV) en PYY_3-36, el cual  promueve saciedad a través de receptores Y2. Aunque el PYY_3-36 tiene muchos efectos en el cuerpo incluyendo retardo del vaciamiento gástrico, reducción de la producción postprandial de insulina y alteración de la motilidad del colon, su principal rol está en la regulación central del apetito.  Hay estudios que indican que los niveles postprandiales de PYY_3-36  disminuyen en pacientes obesos en comparación con sujetos  sanos y que la infusión de PYY_3-36  reduce la ingesta calórica, lo que ha llevado a algunos investigadores a proponer  que la obesidad es un estado  de deficiencia de PYY_3-36. Después de una cirugía bariátrica, aumentan los niveles postprandiales de PYY_3-36, un efecto que es evidente dos semanas después de la cirugía y hasta  después de un año de la operación.  El incremento postprandial de PYY_3-36 se observa después  de la banda gástrica, la gastrectomía en manga y el RYGB.

La oxintomodulina y la glicentina son productos adicionales de las células L que se originan, conjuntamente con el GLP-1,  a partir del gen proglucagón. La oxintomodulina  es una hormona peptídica  de 37 aminoácidos con una estructura similar al glucagón pero con un octapéptido adicional en el extremo C-terminal. La oxintomodulina es un agonista de    receptores de glucagón y GLP-1 y es un agente farmacológico en el tratamiento de la obesidad. Los estudios en roedores  confirman que el agonismo dual   es responsable  de los efectos metabólicos más potentes  de la oxintomodulina en comparación con los efectos separados de GLP-1 y glucagón. Como agente que promueve la pérdida de  peso, la oxintomodulina ha demostrado ser efectiva en roedores y humanos. En humanos, la administración subcutánea de oxintomodulina durante cuatro semanas  promueve pérdida de peso asociada con un incremento en el gasto energético y una reducción  de la ingesta de alimentos. Sin embargo, muy poco se conoce acerca  del rol de la oxintomodulina en la cirugía bariátrica. Un estudio con humanos reporta que los pacientes con RYGB incrementan significativamente los niveles de oxintomodulina después de ingerir una comida de 50 g de glucosa. El rol de la oxintomodulina en la etiología de la pérdida de peso  en otros procedimientos de cirugía bariátrica no ha sido dilucidado.

Hay otras hormonas  intestinales que podrían estar involucradas  en los efectos  de la cirugía bariátrica  o que podrían alterar su tasa secreción  o su función  después de la operación.  La secretina es un péptido de 27 aminoácidos  producido por las células S  de la mucosa intestinal en respuesta  a un bajo pH intraluminal y actúa promoviendo la producción pancreática de bicarbonato  y reduciendo la producción de ácido gástrico. El polipéptido intestinal vasoactivo (VIP),  de 28 aminoácidos, es liberado por el sistema nervioso entérico y las fibras nerviosas eferentes parasimpáticas. El VIP actúa incrementando la secreción de agua y electrolitos  en el jugo pancreático y el intestino. También causa relajación  del músculo liso gastrointestinal y reduce la producción de ácido gástrico. El polipéptido pancreático (PP) tiene 36 aminoácidos  y es producido principalmente por células PP del páncreas y  células enteroendocrinas del intestino. El PP actúa regulando las actividades exocrinas y endocrinas del páncreas a través de mecanismos centrales después de ingerir una comida rica en proteínas. El PP también disminuye la ingesta de alimentos. Desafortunadamente muy poco se conoce  acerca de los efectos  de la cirugía bariátrica sobre estas hormonas.

El efecto de la cirugía bariátrica  de remisión  de la diabetes está relacionado con su capacidad para mejorar la sensibilidad a la insulina y la función de las células β del páncreas, pero los mecanismos precisos no son bien entendidos. Algunos de los beneficios de la cirugía bariátrica sobre la insulina y la homeostasis de la glucosa son mediados por la pérdida de peso. Aunque  todas las formas de cirugía bariátrica tienen el potencial para ejercer efectos beneficiosos sobre la tolerancia a la glucosa a través de la pérdida de peso, el RYGB está asociado con una mayor mejoría en la salud metabólica. Otros procedimientos como la banda gástrica tienen efectos más modestos sobre la insulina y la homeostasis de la glucosa. 

En conclusión, la cirugía bariátrica induce una rápida  y sostenida pérdida de peso con efectos metabólicos beneficiosos como la remisión de la diabetes tipo 2. Los estudios de las concentraciones  de las hormonas gastrointestinales después de la cirugía bariátrica a menudo ofrecen resultados contradictorios.  La pérdida de peso por si misma puede causar cambios en la secreción de las hormonas, aún en ausencia  de cirugía bariátrica y es difícil evaluar los efectos de la cirugía independientemente de la pérdida de peso en los primeros meses después de la cirugía. Sin embargo, los incrementos en las concentraciones de las hormonas gastrointestinales (GLP-1, GIP, PPY_3-36, gastrina y oxintomodulina) que promueven la saciedad y reducen  la ingesta de alimentos pueden tener algún rol. El efecto de la cirugía  bariátrica sobre la tolerancia a la glucosa está relacionado con un incremento en la producción  de hormonas incretinas acoplado a la mejoría en la sensibilidad a la insulina que resulta de la pérdida de peso.

Fuente: Meek CL et al (2016). The effect of bariatric surgery on gastrointestinal and pancreatic peptide hormones. Peptides 77: 28-37.