Aldosterona, adipocitos e hipertensión

La evidencia emergente implica a la aldosterona en el desarrollo de resistencia a la insulina, síndrome metabólico e hipertensión resistente a tratamiento. Sintetizada en las células adrenocorticales, la aldosterona es una hormona reguladora de la presión arterial que forma parte del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). La aldosterona ejerce  sus efectos fisiológicos a través del receptor mineralocorticoide (MR), el cual es expresado en tejidos epiteliales como el túbulo colector renal, el colon y las glándulas sudoríparas.   La activación del MR provoca la inserción de transportadores que incrementan la reabsorción de sodio y agua. El MR también  se encuentra en tejidos no epiteliales  como corazón, vasos sanguíneos y tejido adiposo. La expresión de MR  aumenta en el tejido adiposo  en la obesidad. Los ratones con una dieta rica en grasas no solo desarrollan obesidad, sino que también  incrementan la expresión renal de MR. El MR une aldosterona y glucocorticoides con alta afinidad. Sin embargo, los glucocorticoides (cortisol en humanos y corticosterona en roedores) circulan en concentraciones 100 a 1000 veces más altas  que la de aldosterona (0,1-1 nM). En los tejidos epiteliales, la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II (11β-HSD2) convierte el cortisol en el metabolito inactivo cortisona, lo cual permite que la aldosterona active selectivamente al MR.  Por otra parte, los adipocitos  pueden sintetizar  y secretar aldosterona, la cual puede ejercer efectos autocrinos y paracrinos que influyen en  el tejido adiposo y estructuras locales como los vasos sanguíneos. El bloqueo del MR reduce efectivamente  la presión arterial en sujetos con hipertensión relacionada con la obesidad al tiempo que beneficia significativamente al corazón con insuficiencia.

En la corteza adrenal, la biosíntesis de esteroides tiene como precursor al colesterol. Inicialmente, el colesterol es convertido en pregnenolona por la enzima mitocondrial P450scc codificada por el gen CYP11A1. La etapa final  es catalizada por dos enzimas citocromo P450 que se diferencian en su actividad enzimática, regulación y distribución zonal. La 11β-hidroxilasa (CYP11B1) sintetiza cortisol a partir del 11-deoxihidrocortisol (DOC) en la zona fasciculada,  mientras la aldosterona sintetasa (CYP11B2) cataliza la conversión  de DOC en aldosterona en la zona glomerulosa. La angiotensina II (Ang II) y la hiperpotasemia  son los principales reguladores  de la producción de aldosterona, mientras la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y otros péptidos  de la proopiomelanocortina, así como la vasopresina, la dopamina, el sodio, el péptido natriurético atrial, los agentes beta-adrenérgicos y la somatostatina  actúan como moduladores menores. La Ang II se une a receptores acoplados a proteína G (ATR) que activan a la fosfolipasa C, la cual hidroliza  PIP₂ a IP₃ incrementando la concentración intracelular de iones Ca²⁺ que a su vez activan  a la proteína quinasa  dependiente de Ca²⁺-calmodulina (CaMK) y la proteína quinasa C dependiente  de diacilglicerol. La ACTH  se une a receptores melanocortina -2 en la superficie celular, lo cual activa  a la adenil ciclasa, produce AMPc y activa a la PKA. La principal acción de la ACTH  es en la zona fasciculada de la corteza adrenal donde estimula la fosforilación -mediada por PKA- de proteínas esteroidogénicas  incluyendo a la reguladora aguda de la esteroidogenesis (STAR), la cual promueve el transporte  de colesterol en la mitocondria. Las reacciones enzimáticas que ocurren en la mitocondria provocan la síntesis   de glucocorticoides.

El tejido adiposo  contiene “factores liberadores de mineralocorticoides” que estimulan la síntesis de aldosterona en las células adrenocorticales incluyendo la producción de aldosterona en ratas espontáneamente hipertensas. Los factores derivados del adipocito median sus efectos a través de las rutas de señalización Wnt y ERK1/2-proteina quinasa activada por mitogenos (MAPK), lo cual resulta en un incremento de la expresión de la proteína STAR  y de la sensibilización a la Ang II. Dado que hay adipocitos localizados en las glándulas adrenales, los factores liberados por ellos pueden influir en la función de las adrenales de una manera paracrina. En este sentido, hay tres factores derivados del adipocitos bien caracterizados que influyen en la secreción de aldosterona: leptina, adiponectina  y CTRP-1 (complement-C1q TNF-related protein-1).

La leptina es una proteína de 16 kDa codificada por el gen Ob y secretada principalmente por el tejido adiposo blanco, pero también puede ser secretada en pequeñas cantidades  por otros tejidos como la glándula mamaria, el estómago, el músculo esquelético, la médula ósea, la placenta y tejidos fetales.  Los niveles plasmáticos de leptina son significativamente elevados  en la mayoría de individuos obesos y se correlacionan con el índice de masa corporal. Numerosas investigaciones clínicas y en modelos animales  implican a la leptina en la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares  relacionadas con la obesidad.  Los individuos obesos pueden desarrollar “resistencia a la leptina” donde se vuelven insensibles  a los efectos metabólicos de la leptina, pero no a los efectos  sobre el sistema cardiovascular. Por otra parte, en un estudio reciente sugiere que la leptina regula directamente la secreción de aldosterona por las adrenales. Esta investigación demostró  que: a) el receptor de leptina y la CYP11B2 son co-expresados en células de la zona glomerulosa adrenal  en humanos y roedores; b) la reducción o el incremento genético de la señal leptina, respectivamente, previene o aumenta la expresión  adrenal de CYP11B2 y la liberación de aldosterona; c) la leptina endógena o exógena  activa directamente  a la CYP11B2, lo cual resulta  en un incremento  de la producción de aldosterona por mecanismos dependientes  de Ca²⁺. Esto es independiente del RAAS y del sistema nervioso simpático.

La adiponectina  es una proteína secretada específicamente por el adipocito con acciones metabólicas y anti-inflamatorias. La adiponectina mejora la sensibilidad a la insulina y está inversamente asociada con la obesidad y la resistencia a la insulina. Los receptores de adiponectina están presentes en las glándulas adrenales en humanos y ratones. En las células  adrenocorticales de ratón, la adiponectina disminuye la producción de aldosterona y corticosterona. Sin embargo, en células adrenales de rata, la adiponectina incrementa la esteroidogénesis.  Por otra parte, en cultivos de células adrenocorticales humanas, la adiponectina incrementa la expresión de STAR y la producción de cortisol, un importante sistema de regulación pues los glucocorticoides  disminuyen la secreción  de adiponectina por los adipocitos.

La CTRP-1 es un paralogo de la adiponectina con 30-50% de secuencia homóloga y algunas propiedades bioquímicas de la adiponectina. La CTRP-1 es primariamente -y altamente- expresada por células de la fracción  vascular del estroma del tejido adiposo y también específicamente expresada en la zona glomerulosa  de la corteza adrenal en humanos y roedores. La evidencia reciente indica que la CTRP-1 regula la producción adrenal de aldosterona  a través de un incremento  en los niveles intracelulares de Ca²⁺ y la inducción de la expresión de CYP11B2. Más aún, la CTRP-1 no incrementa la transcripción de CYP11B1, la enzima responsable  de la síntesis de glucocorticoides. La secreción de aldosterona inducida por la CTRP-1 es independiente  del mecanismo de regulación mediado por la Ang II. La mayoría de estudios indican que los niveles circulantes de  la CTRP-1 aumentan en la obesidad. Adicionalmente, los pacientes con síndrome metabólico y diabetes tipo 2 tienen niveles circulantes elevados de la CTRP-1 en comparación con individuos sanos. Los niveles circulantes de la CTRP-1 también aumentan en pacientes hipertensos no obesos.

La producción extra-adrenal de aldosterona puede representar importantes mecanismos reguladores locales. En el sistema cardiovascular, la maquinaria  para la producción de aldosterona se encuentra en las células endoteliales y en las células de músculo liso. Los transcriptos de Cyb11b2 se encuentran aumentados en aorta  de ratas espontáneamente hipertensas y la arteria mesentérica aislada de rata produce aldosterona. El corazón de la rata también expresa las enzimas esteroidogénicas claves, incluyendo las enzimas terminales  para la síntesis de corticosterona y aldosterona. Los niveles de aldosterona  en el corazón de la rata son aproximadamente 17 veces mayores que en el plasma.  En el sistema nervioso central, la P450scc es expresada en sustancia blanca, neuronas y glias. Cyb11b1 y Cyb11b2 también son expresadas en el cerebro. La proteína Star es altamente expresada  en el cerebro con niveles máximos en el cerebelo. Por otra parte, los componentes necesarios para la producción endógena de aldosterona  están presentes en los adipocitos de roedores y humanos. Presumiblemente, las acciones de la aldosterona  derivada de adipocito  contribuyen a los efectos de la aldosterona circulante. La secreción de aldosterona por los adipocitos aumenta en animales obesos y también ha sido implicada en la enfermedad renal y en la patogénesis de la resistencia a la insulina en pacientes con enfermedad renal crónica. La aldosterona derivada del adipocito puede a su vez impactar sobre la biología del adipocito regulando la adipogénesis de una manera dependiente de MR.

Los mecanismos de regulación de la producción de aldosterona por los adipocitos incluyen  la ruta de señalización calcineurina/factor nuclear de células T activadas (NFAT) y rutas dependientes de sustancias reactivas de oxígeno (ROS). En los adipocitos, la señal Ang II/AT₁R regula la expresión de Cyb11b2 y la secreción de aldosterona  de una manera dependiente de calcineurina/NFAT. Adicionalmente, la Ang II estimula la translocación nuclear de NFAT. Por otra parte, inhibidores de la proteína que transfiere esteres de colesterol (CETP)  incrementan los niveles de las lipoproteínas  de alta densidad. Las investigaciones clínicas de estos inhibidores  revelan hiperaldosteronismo e hipertensión como efectos adversos relevantes.  En los adipocitos humanos, los inhibidores de CETP incrementan la expresión de CYP11B1, CYP11B2 y STAR. Este incremento está asociado con un aumento en la generación de ROS y la activación del receptor  activado por proliferación de peroxisomas-gamma (PPAR-γ) y el activador de transcripción y transductor de señal 3 (STAT3).

Las ROS son reguladores clave de la producción de aldosterona en las glándulas adrenales. En las células adrenocorticales de humanos y roedores, la Ang II incrementa los niveles de ROS a través de la regulación positiva  de la NADPH oxidasa, lo cual resulta en un incremento en los niveles de CYP11B2 y la producción de aldosterona. Este proceso es bloqueado o atenuado por  antagonistas de AT₁R y antioxidantes. El H₂O₂ exógeno incrementa la actividad CYP11B2, provocando un aumento en la producción de aldosterona por las células adrenocorticales. Varios reportes demuestran niveles aumentados de ROS en el tejido adiposo de animales obesos y/o hipertensos, lo cual apoya la posibilidad de las ROS derivadas de tejido adiposo como la conexión molecular  entre los niveles elevados  de aldosterona  y la  hipertensión relacionada con la obesidad. Por otra parte, varios estudios demuestran que los activadores farmacológicos de la AMPK incrementan la secreción de aldosterona por los adipocitos humanos. Aunque este efecto inicialmente fue inesperado, los investigadores sugieren que puede ser un efecto directo sobre el número de mitocondrias y por lo tanto de la producción de esteroides. 

La activación del MR regula importantes funciones fisiológicas en el tejido adiposo incluyendo la diferenciación de preadipocitos en adipocitos maduros y la promoción de la inflamación del tejido adiposo blanco  a través de la inducción de citoquinas como la IL-6, el TNF-α y la proteína quimiotáctica de monocitos (MCP-1), mientras disminuye la actividad termogénica en el tejido adiposo marrón a través de la disminución de la transcripción  de la proteína desacopladora 1 (UCP-1). Esto sugiere que la sobre activación de MR en el tejido adiposo dispara efectos deletéreos en el tejido adiposo; en particular, contribuye a la resistencia a la insulina, al estrés oxidativo y al desarrollo de complicaciones cardiovasculares asociadas con la obesidad.

En conclusión, dado que los adipocitos pueden regular la secreción local y adrenal de aldosterona, se puede concluir que los adipocitos son responsables de la elevación de la presión arterial en la obesidad. La inflamación asociada con la obesidad  contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina. La aldosterona tiene efectos directos  en el tejido adiposo  incluyendo la inducción de resistencia a la insulina e inflamación, lo que sugiere que la aldosterona puede ser un enlace  entre obesidad, resistencia a la insulina e hipertensión.

Fuente: Dinh AN et al (2016). Adipocytes, aldosterone and obesity-related hypertension. Journal of Molecular Endocrinology 57: F7-F21.