Efectos del ejercicio en el tejido adiposo blanco

La actividad física provoca muchos beneficios para la salud, uno de los más importantes es la capacidad del ejercicio para mejorar la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina. En efecto, es ampliamente aceptado que el ejercicio físico  previene la diabetes tipo 2 y disminuye las concentraciones de glucosa en las personas con  diabetes tipo 2. Las adaptaciones en el músculo esquelético son consideradas  claves en estos efectos del ejercicio porque este tejido  es  el principal responsable de la utilización de la glucosa en el organismo. Si bien el músculo esquelético es importante  para los efectos beneficiosos de la actividad física en la homeostasis metabólica, el ejercicio también produce adaptaciones en otros tejidos, incluyendo al tejido adiposo blanco (TAB). El TAB juega un importante rol en el almacenamiento de los lípidos, la producción de hormonas y la función inmune,  y se clasifica en visceral (TABv) y subcutáneo (TABsc).  El TABv se refiere  al tejido adiposo que rodea a los órganos internos, mientras que el TABsc se encuentra primariamente alrededor de  los muslos y los glúteos.

El tipo específico de TAB que se acumula en el cuerpo es importante con respecto a los riesgos para la salud.  La acumulación de TABv se asocia con resistencia a la insulina, mayor riesgo de diabetes tipo 2, dislipidemia, progresión de la ateroesclerosis y mortalidad mientras que la acumulación de TABsc se asocia con una mayor sensibilidad a la insulina y un menor riesgo para desarrollar diabetes tipo 2.  Un importante grupo  de   investigadores  se ha dedicado a estudiar las diferencias entre TABv y TABsc  que resultan en efectos tan diferentes sobre la salud metabólica. En este contexto, se ha usado el trasplante  de TABsc o TABv de ratones donantes  en la cavidad subcutánea o visceral de ratones receptores para determinar si las diferencias en la función metabólica entre ambos tejidos se  deben a la localización anatómica o a una diferencia intrínseca de los depósitos de tejido adiposo.  Este estudio demostró  que los ratones que recibieron  trasplante   de TABv en la cavidad visceral o subcutánea no tuvieron mejoría en la salud metabólica.  Por el contrario, los ratones que recibieron trasplante de TABsc en la cavidad visceral incrementaron la sensibilidad a la insulina y disminuyeron el peso corporal, la masa grasa y las concentraciones circulantes de glucosa e insulina 12 semanas después del trasplante.  Los ratones que recibieron trasplante de TABsc en la cavidad subcutánea  también bajaron de peso e incrementaron la sensibilidad a la insulina pero no en la extensión  de los ratones con trasplante de TABsc en la cavidad visceral.  Estos hallazgos sugieren  que el TABsc ejerce efectos beneficiosos sobre la salud metabólica.

Los mecanismos que subyacen a las diferencias  metabólicas entre TABsc y TABv  están relacionados con las distintas propiedades moleculares de estos depósitos de tejido adiposo.  Los adipocitos subcutáneos y viscerales se desarrollan a partir de diferentes líneas celulares progenitoras, las cuales tienen  capacidad para diferenciarse con variadas tasas  y desarrollar  propiedades autónomas distintas, estableciendo perfiles únicos de expresión de genes.  En comparación con el TABv, el TABsc tiene mayor expresión  de genes involucrados  en la homeostasis de la glucosa y la acción de la insulina (Glut1, Igf-1, Igfbp3, Pparγ), así como genes involucrados en el metabolismo de los lípidos (Hsl, receptores β-adrenérgicos, hidroximetilglutaril CoA sintetasa). El TABsc también tiene mayor expresión de  PRDM16, una proteína transcripcional correguladora responsable del desarrollo  de adipocitos marrones  en ambos BAT. Sin embargo, la expresión de PRDM16 en el TABv es mínima.  La lesión del gen PRDM16 en el TABsc hace que este tejido  adopte las características  metabólicas y morfológicas  del TABv. Los ratones con deficiencia de PRDM16 en el TABsc exhiben mayor expresión de genes inflamatorios y acumulación de macrófagos cuando son alimentados con dietas ricas en grasas. Si bien el PRDM16 es claramente un gen importante con respecto  a las diferencias  en los fenotipos metabólicos de TABsc y TABv, los genes adicionales también  les confieren características diferenciales. 

El ejercicio repetido (“training”) por un periodo de días, semanas o aun años puede tener efectos profundos  sobre las propiedades morfológicas y bioquímicas del TAB. El ejercicio repetido puede disminuir el tamaño del adipocito y reducir el contenido de lípidos, resultando en una disminución de la adiposidad. Por otra parte, diversos estudios han demostrado que el ejercicio repetido puede incrementar la expresión de varias proteínas metabólicas  claves, incluyendo GLUT4 y PGC-1α, entre otras.  Es de hacer notar que la reducción inducida por el ejercicio en el tamaño del adipocito  y el contenido de lípidos ocurre en TABsc y TABv. No obstante, hay adaptaciones inducidas por el ejercicio repetido que son específicas para cada tipo de TAB.  Es importante tener presente que muchas de las adaptaciones metabólicas del tejido adiposo pueden ocurrir  sin cambios significativos de pérdida de peso.

Estudios recientes han demostrado que en determinadas  condiciones  es posible observar la presencia  de adipocitos similares a las células grasas marrones en el BATsc. Estos adipocitos son conocidos con varios nombres: “células grasas marrones adaptativas”, “células grasas marrones reclutables”, “células beige” o “células brite” y la presencia en un número considerable de estas células  en el TABsc es referida como “marronización”.  Las células beige se diferencian de los adipocitos blancos porque tienen morfología multilocular y expresan la proteína desacopladora 1 (UCP1). Ellas también incluyen la expresión de Tbx1, Tmem26 y Cd137, genes que no son expresados  en los adipocitos blancos o marrones maduros.  Las células beige  se encuentran dispersas  en el TAB de humanos y roedores y la marronización ocurre predominantemente en el TABsc. En ratones, la marronización ocurre en respuesta a diversos estímulos como la exposición al frio, agonistas β₃-adrenérgicos selectivos y el ejercicio. Los factores involucrados en la marronización de los adipocitos no son completamente conocidos y al respecto se han propuesto varias hipótesis que señalan que los adipocitos beige: 1) derivan  de la maduración  de un precursor  de adipocitos marrones en el TAB, 2) se diferencian a partir de un precursor de adipocitos blancos, 3) se producen por transdiferenciación  a partir de un adipocito blanco ya existente, 4) derivan  de un precursor de células de músculo liso. La marronización resulta  en células metabólicamente más activas, lo cual hace a estas células  un gran  atractivo en el tratamiento de la obesidad, aunque el incremento en la producción de calor que puede ocurrir en ellas  no es favorable como estrategia terapéutica.

Como ya se ha mencionado, el ejercicio  resulta en el incremento de la expresión de adipocitos beige  en el TABsc.  En un estudio en roedores, el ejercicio repetido por 3-4 semanas  provocó la emergencia de células beige en el TABsc con un incremento en Ucp1, Prdm16 y otros marcadores del TAB o de la marronización. El número de vasos sanguíneos y de marcadores de la vacularización  también aumentó en el TABsc  de los ratones entrenados. Aunque la función de la marronización como resultado del ejercicio repetido no es completamente entendida, una hipótesis  es que la disminución en el tamaño de la célula y en el contenido de lípidos en el TABsc que ocurre  con el ejercicio repetido incrementa la producción de  calor  a través de la marronización. La causa de la marronización  inducida por el ejercicio repetido  ha sido estudiada en varias investigaciones. Ante todo hay que  hacer notar que estímulos diferentes al ejercicio causan marronización del TABsc  a través del incremento de la pérdida de calor y la  estimulación adrenérgica compensatoria.  La pérdida de calor  resulta en un incremento de la demanda termogénica que estimula el tono simpático y la expresión de UCP1 para aumentar la producción de calor.  Está claro que el ejercicio no trabaja a través de este mecanismo. En este contexto,  se han propuesto  varias hipótesis para  los mecanismos moleculares  subyacentes que causan la marronización inducida por el ejercicio repetido. Por ejemplo, un estudio en roedores propone  que el  incremento de la inervación simpática  provocado por el ejercicio podría contribuir a la marronización del TABsc. Otro estudio concluye  que la marronización inducida por el ejercicio repetido  ocurre en respuesta  al incremento en la secreción hipotalámica   de factor  neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), mientras otros investigadores  sugieren que  varias mioquinas liberadas por el músculo esquelético durante el ejercicio pueden ser las responsables de la marronización.  Estas mioquinas incluyen la irisina, la proteína similar a meteorina 1, la miostatina  y el ácido β-aminoisobutírico.

Desde hace varios años es conocido que el ejercicio repetido  induce adaptaciones mitocondriales en el tejido adiposo. En un estudio con ratas, la actividad mitocondrial medida a través de la actividad de las enzimas mitocondriales citocromo oxidasa C y malato deshidrogenasa aumentó significativamente en el TABv en respuesta a 8 semanas de ejercicio repetido. En humanos, el ejercicio incrementó significativamente  la tasa de consumo de oxigeno en el  TABsc de voluntarios entrenados durante 11 días.  A menudo, la expresión de Pgc1α  es usada como marcador  de la biogénesis mitocondrial y el ejercicio (dos semanas de entrenamiento) ha demostrado  que incrementa la expresión del ARNm de Pgc1α en TABsc y TABv. Sin embargo, el mecanismo para incrementar la expresión de Pgc1α  con ejercicio repetido, y presumiblemente la biogénesis mitocondrial,  es diferente  en cada TAB.  Aunque algunos efectos  del ejercicio sobre el TABsc  son mediados por la inervación simpática, un segundo mecanismo puede ser esencial  en la regulación del número  y actividad mitocondrial. En este contexto, la isoforma endotelial de la sintetasa de óxido nítrico  (eNOS) ha sido propuesta  como responsable del incremento inducido por ejercicio  de la biogénesis mitocondrial en el TABsc.

El tejido adiposo  secreta citoquinas y otras moléculas llamadas adipoquinas, factores que pueden modular la inflamación, el metabolismo de la glucosa y los lípidos, la presión arterial y la ateroesclerosis. Varios estudios en humanos y roedores han investigado los efectos del ejercicio repetido  sobre la expresión y secreción de adipoquinas. Dos de las adipoquinas más estudiadas  son la leptina y la adiponectina. La leptina  es secretada por los adipocitos y ayuda a regular el balance energético actuando como supresor del apetito. La leptina circulante se correlaciona  con cambios en la adiposidad y la disminución en la adiposidad inducida por el ejercicio repetido  resulta  en disminución de la leptina circulante  en roedores y humanos. En contraste con la leptina, las concentraciones de adiponectina en la circulación se correlacionan inversamente con la masa grasa. La adiponectina modula la regulación de glucosa y ácidos grasos e incrementa la sensibilidad a la insulina. La hipótesis más aceptada es que el ejercicio repetido incrementa las concentraciones circulantes de adiponectina. Sin embargo, los estudios en roedores y humanos no han logrado un consenso total sobre este efecto del ejercicio. La función de las adipoquinas inducidas por el ejercicio repetido y cómo el ejercicio regula la concentración  de adipoquinas circulantes son tópicos  de intensa investigación actualmente.  Es posible  que el incremento en la expresión  de adipoquinas en el TAB  pueda servir  para aumentar el aporte de ácidos grasos a los músculos  esqueléticos activos durante el ejercicio, o jugar un rol aun no identificado  en la regulación de la homeostasis de la glucosa.

En general, los cambios inducidos por el entrenamiento en el tejido adiposo son más pronunciados en el TABsc. Este hallazgo ha sido el soporte para proponer que el TABsc podría tener efectos sobre el metabolismo total del organismo. Para examinar esta hipótesis,  se estudiaron ratones sedentarios que recibieron trasplantes de BATsc  de ratones entrenados. Los datos reportados señalan tasas aumentadas  de captación de glucosa en músculos esqueléticos oxidativos y una mejoría significativa de la homeostasis metabólica en los ratones que recibieron el trasplante. Este hallazgo sugiere que   el TABsc entrenado tiene efectos endocrinos que podrían ser mediados  a través de  la liberación de adipoquinas.

En conclusión, las adaptaciones inducidas por el ejercicio repetido en el TABsc  contribuyen  al mecanismo por el cual  el ejercicio mejora la salud metabólica del organismo. Los cambios inducidos por el ejercicio repetido  en el TABsc incluyen incrementos en la expresión  de genes involucrados  en la biogénesis mitocondrial,  la actividad mitocondrial,  la marronización y  la liberación de adipoquinas.  Las adipoquinas  pueden actuar de manera endocrina para mejorar el metabolismo en músculo esquelético, hígado y tejido adiposo marrón o de manera autocrina/paracrina  para mejorar la función del TAB.

Fuente: Stanford KI et al (2015). Exercise effects on white adipose tissue: beiging and metabolic adaptations.  Diabetes 64: 2361-2368.

Las neuronas del hipotálamo y la homeostasis de la glucosa

Las neuronas hipotalámicas tienen un rol jerárquico con respecto a la regulación de la ingesta de alimentos, el gasto de energía, la homeostasis del peso corporal y la homeostasis de la glucosa.  El tejido más relevante para la producción y secreción de glucosa es el hígado. Los hepatocitos tienen glucosa 6-fosfatasa, una enzima necesaria para convertir glucosa 6-fosfato en glucosa, la cual es secretada para que sea utilizada en otros tejidos. Por ejemplo, después de los períodos fisiológicos de ayuno, el hígado aporta glucosa a los tejidos que no son capaces de almacenarla y/o sintetizarla.  Desafortunadamente, en la diabetes,  aumenta la producción hepática de glucosa   aun en condiciones de suficiente energía,  un defecto que contribuye a la hiperglucemia que caracteriza la enfermedad. Los principales sitios involucrados en la captación de glucosa son el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo. En condiciones fisiológicas, la captación de glucosa ocurre de manera dependiente -e independiente- de la insulina. Sin embargo, en la diabetes, la captación de glucosa inducida por insulina es alterada y en algunos casos abolida. Las neuronas del hipotálamo influyen en la cantidad de glucosa  producida y/o usada por tejidos específicos. Las neuronas  del hipotálamo que funcionan metabólicamente como “sensoras” coordinan el metabolismo de la glucosa a través de rutas directas, o indirectamente regulando la secreción de hormonas en el páncreas y el intestino.

Los datos de estudios en roedores sugieren que las neuronas del hipotálamo controlan  el metabolismo hepático de la glucosa, afectando, por ejemplo, la acción de la insulina sobre los hepatocitos. La insulina es secretada por las células β del páncreas en respuesta a un incremento en los niveles circulantes de glucosa. Entre otros efectos, la insulina para mantener normal la glucemia suprime la producción y secreción de glucosa por los hepatocitos. Además de la acción directa de la insulina sobre los hepatocitos, estos efectos pueden ser mediados por el receptor de insulina (IR) de las neuronas cerebrales (al menos en roedores). Por ejemplo,  varios estudios reportan que el IR expresado en el hipotálamo mediobasal, una estructura cerebral que incluye al núcleo arcuato y áreas del núcleo ventromedial (VMH), es importante para mediar el efecto regulador de la insulina sobre la producción hepática de glucosa. Más aún, un estudio reciente ha demostrado que la supresión de la producción hepática de glucosa inducida por insulina  es mediada al menos en parte  por el IR de las neuronas AgRP (agouti-related peptide) del núcleo arcuato. Este estudio también demostró que en los ratones que carecen de IR sólo en las neuronas AgRP, la captación de glucosa inducida por insulina en músculo esquelético es normal, lo que sugiere un control jerárquico específico  de la función hepática por parte de las neuronas AgRP.   

Las neuronas pro-opiomelanocortina (POMC) del núcleo arcuato también afectan  selectivamente la acción de la insulina sobre el hígado. El IR de estas neuronas no es requerido para la supresión inducida por insulina  de la producción hepática de glucosa.  Las neuronas POMC aumentan los efectos de la insulina sobre el hígado mediando la acción de la  leptina, una hormona  producida por los adipocitos. Los ratones que carecen de receptores de leptina tienen una respuesta muy  pobre a la supresión inducida por insulina de la producción hepática de glucosa, pero la reactivación fisiológica de la expresión  de ese receptor solamente en las neuronas POMC, normaliza la respuesta. La leptina activa la ruta de señalización intracelular fosfatidil inositol 3-kinasa (PI3K) y cuando esta señal aumenta solamente en las neuronas POMC se incrementa la sensibilidad a la insulina en el hígado.  Por otra parte, un estudio reciente sobre las neuronas POMC reporta que lesiones en el receptor del péptido glucagonoide 2 (GLP2), una hormona producida por las células L del intestino y las neuronas preproglucagonérgicas en el cerebro,  causan resistencia a la insulina en el hígado.

Leptina, insulina y GLP2 trabajan en conjunto para restringir la producción hepática de glucosa a través de sus correspondientes receptores presentes en las neuronas del núcleo arcuato. Otras hormonas (resistina, glucagón) también afectan indirectamente el metabolismo hepático de la glucosa a través de sus receptores en las neuronas hipotalámicas. En modelos de roedores se ha demostrado que el subgrupo de neuronas POMC  capaz  de detectar y responder  a los cambios en el nivel de insulina es diferente  del subgrupo afectado por cambios en el contenido de leptina. Es posible, por tanto, que diferentes  subpoblaciones de neuronas POMC respondan selectivamente  a diversas hormonas.

Las neuronas hipotalámicas, además de los mecanismos sensores de hormonas, cuentan con proteínas  (AMPK, mTOR, sirtuinas) involucradas en mecanismos para detectar y responder a cambios en los niveles circulantes  de metabolitos (glucosa, aminoácidos, ácidos grasos). A través de esas proteínas, las neuronas hipotalámicas pueden “sensar” los cambios  de -y su actividad /función es influenciada por- los nutrientes circulantes así como el estatus redox intracelular.  Las neuronas transmiten esta información al hígado (aumentado la sensibilidad a la insulina, por ejemplo) con el propósito  de mantener la homeostasis de la glucosa. La desrregulación de estos mecanismos hipotalámicos causada, por ejemplo, por alimentación hipercalórica crónica es suficiente para provocar desbalances en la homeostasis de la glucosa. Algunos autores sugieren que la alteración de los mecanismos sensores del hipotálamo  subyace al menos en parte al incremento en la producción hepática de glucosa que se observa en la diabetes inducida por dieta y apoyan la idea  de una variedad neurogénica de diabetes, referida como diabetes disparada por el cerebro.

¿Cuáles son los sustratos moleculares, anatómicos y/o humorales que conectan la función de las neuronas hipotalámicas con la sensibilidad hepática a la insulina? Con relación a los sustratos moleculares, está claro que los mecanismos hipotalámicos sensores de insulina, leptina, ácidos grasos y glucosa afectan de una u otra manera   los  canales de potasio sensibles a ATP  (canales K_ATP) localizados en la membrana plasmática. Los canales K_ATP son componentes moleculares cruciales de los mecanismos sensores de glucosa  en las células β del páncreas  y las neuronas POMC del hipotálamo. Los incrementos en los niveles extracelulares de glucosa  activan estas células  causando un incremento en el nivel intracelular de ATP que a su vez provoca el cierre de los canales K_ATP, la despolarización de la membrana  y el aumento  de la frecuencia  de potenciales de acción.   Los mecanismos sensores de las neuronas hipotalámica también involucran rutas independientes de los canales K_ATP. Por ejemplo, la leptina activa neuronas POMC disminuyendo los impulsos GABA y también a través de la activación de canales TRP (transient receptor potential). Aunque hay algunos  indicios del sustrato anatómico que conecta las neuronas hipotalámicas con la función del hígado, muy poco se conoce acerca del  sustrato humoral que subyace esta ruta. Por ejemplo, hay estudios que demuestran que la inervación  eferente vagal  es requerida para la inhibición de la producción hepática  de glucosa después de la administración central de insulina o ácidos grasos.

Las neuronas del VMH controlan selectivamente  el metabolismo de la glucosa en el músculo esquelético.  En modelos de roedores se ha demostrado que la disminución o la sobre expresión de sirtuina 1(SIRT1) en las neuronas del VMH que expresan factor esteroidogénico 1 (SF1) altera  la sensibilidad a la insulina específicamente en músculo esquelético. Los ratones que carecen de SIRT1 solamente en las neuronas SF1 tienen reducida la sensibilidad a la insulina, mientras que los ratones con sobre expresión de SIRT1 solamente en estas neuronas tienen incrementada la sensibilidad a la insulina en este tejido específico. Por tanto, la carencia  de SIRT1 en las neuronas  SF1 predispone a (y la sobre expresión protege de) la diabetes inducida por dieta.  La leptina también afecta el metabolismo de la glucosa (y los lípidos) en el músculo esquelético  vía acción sobre receptores de leptina expresados en neuronas hipotalámicas. En ratas, la administración i.c.v.  de leptina incrementa  la captación de glucosa en músculo esquelético, corazón y tejido adiposo marrón,  resultados que fueron reproducidos con la infusión de  leptina solamente en el VMH. Estos datos apoyan la idea de un control selectivo del VMH sobre el metabolismo de la glucosa en el músculo esquelético. Además de las señales hormonales en las neuronas del VMH, se ha demostrado que los neuropéptidos  también afectan el metabolismo de la glucosa específicamente en el músculo esquelético. Por ejemplo, las orexinas secretadas por neuronas localizadas en el hipotálamo lateral y el área perifornical, a través de sus receptores en neuronas del VMH, incrementan la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético.

¿Cuáles son los sustratos moleculares, anatómicos y/o humorales que conectan la función  de las neuronas del VMH con el metabolismo de la glucosa en músculo esquelético? Aunque hay escaso conocimiento sobre el mecanismo molecular central  y los eventuales enlaces humorales, los datos disponibles apuntan hacia un importante rol del sistema nervioso simpático. Por ejemplo, la abolición farmacológica de la señal nerviosa simpática disminuye significativamente  la capacidad de la leptina administrada en el VMH para incrementar la captación de glucosa en músculo esquelético. Asimismo, la alteración genética de los receptores adrenérgicos β₁, β₂ y β₃ inhibe la capacidad de la orexina administrada en el VMH para inducir la captación de glucosa en músculo esquelético.

En los humanos,  la insulina es considerada como un requerimiento para la supervivencia. Sin embargo, en el año 2008, Yu y colaboradores  demostraron que los ratones que carecen de insulina son capaces de sobrevivir y mantienen la glucemia casi normal después de la administración de leptina. Estos resultados,  reproducidos por otros investigadores, contradicen al dogma que la vida es incompatible sin insulina. En el año 2010, Fujikawa y colaboradores reportaron que  la mayoría de acciones anti-diabetes de la leptina  son  mediadas por el cerebro al demostrar que la administración i.c.v. de leptina    media los efectos sistémicos de la hormona  en ratones deficientes de insulina. En el año 2013, estos mismos investigadores identificaron los sustratos neurales  y demostraron que las neuronas hipotalámicas que expresan receptores de leptina y transportador de GABA  son los principales mediadores de la acción anti-diabetes de la leptina.  Ellos también demostraron que la acción directa  de la leptina sobre las neuronas POMC o SF1  no es suficiente para para mediar la acción anti-diabetes de la leptina, indicando que el control jerárquico del metabolismo de la glucosa en el hígado y el músculo esquelético por las neuronas POMC y SF1, respectivamente, requiere insulina.  En condiciones de deficiencia  de insulina, las neuronas GABAergicas que expresan receptores de leptina tienen la capacidad para mediar la señal central de leptina al hígado, tejido adiposo marrón y músculo esquelético. La modalidad por la cual estas neuronas comunican los cambios en la señal central de leptina a los tejidos periféricos es aún desconocida.

En conclusión, diversos estudios en modelos de roedores indican que el hipotálamo  es un sitio crucial en la homeostasis de la glucosa. Específicamente, diversos mecanismos sensores en discretas poblaciones neuronales del hipotálamo son importantes para la homeostasis normal de la glucosa. Una peculiaridad de estos mecanismos es que ciertas neuronas definidas bioquímicamente gobiernan el metabolismo de la glucosa de una manera tejido-específica. Las neuronas del núcleo arcuato (POMC y AgRP) controlan selectivamente el metabolismo hepático de la glucosa vía sistema nervioso parasimpático y las neuronas del VMH (SF1) controlan selectivamente el metabolismo de la glucosa en músculo esquelético vía división  simpática del sistema nervioso autónomo. Dependiendo de la presencia o ausencia de insulina, las diferentes redes hipotálamo-tejidos periféricos son activadas para mantener la homeostasis de la glucosa. Por ejemplo, en el contexto de resistencia a la insulina, las neuronas POMC mejoran el desbalance de glucosa aumentado la sensibilidad hepática a la insulina. En este mismo contexto, las neuronas SF1 desarrollan su acción anti-diabetes aumentando la sensibilidad a la insulina en músculo esquelético. En un contexto de deficiencia de insulina,  las neuronas GABAergicas que expresan receptores de leptina juegan un papel crucial en el metabolismo de la glucosa en hígado, tejido adiposo marrón y músculo esquelético. Sí estas redes están presentes y son fisiológicamente relevantes en humanos es algo que aún no se ha determinado.

Fuente: Coppari R (2015). Hypothalamic neurones governing glucose homeostasis.  Journal of Neuroendocrinology 27: 399-405. 

Modulación del receptor canabinoide

De la planta Cannabis sativa se han aislado cerca de 400 compuestos químicos de los cuales,  los tetrahidrocanabinoles (conocidos como canabinoides)  han sido  propuestos como los componentes activos  de la marihuana. Esta mezcla contiene aproximadamente 60 componentes psicoactivos, pero Mechoulam y Gaoni reportaron en 1965 que el principal componente psicoactivo de la marihuana es  el (-)-∆⁹-6a,10a-trans-tetrahidrocanabinol (∆⁹-THC). Los canabinoides sintéticos han facilitado la identificación  de proteínas involucradas en la biosíntesis y el catabolismo  de los canabinoides endógenos y de receptores acoplados a proteína G (GPCR) involucrados en la actividad canabinoide. En el año 1990, Matsuda y colaboradores reportaron  la clonación y la expresión funcional de un GPCR  en  cerebro de rata, el cual cuando era estimulado con canabinoides provocaba una reducción del AMPc intracelular. El GCPR  localizado en el cerebro fue llamado receptor canabinoide CB1.  Un segundo GPCR, CB2, fue clonado posteriormente a partir  de macrófagos esplénicos.  A pesar de  tener alguna homología estructural y funcional, CB1 y CB2 tienen diferente distribución en el cuerpo.

El descubrimiento de receptores específicos para los canabinoides derivados de plantas y sintéticos estimuló la investigación para identificar “hormonas” endógenas para los receptores canabinoides. Una de tales moléculas, identificada a partir de extractos de cerebro porcino, fue llamada anandamida (AEA).  La biosíntesis de AEA es catalizada enzimáticamente por la fosfolipasa D,  activada por Ca²⁺ y responsable de la hidrólisis  de la N-araquidonilfosfotidiletanolamina. Otro canabinoide endógeno derivado de lípidos  y con mayor potencia que la AEA fue identificado como 2-araquidonil glicerol (2-AG). La biosíntesis de 2-AG es mediada por la sn-1-diacilglicerol lipasa. Otras sustancias derivadas de lípidos que pueden unirse a los CB son el araquidonilgliceril éter, la n-araquidonoildopamina y la virodhamina (un congénero de la AEA), pero la AEA y el 2-AG son los agentes mejor caracterizados hasta el presente. Las enzimas amidohidrolasa de ácidos grasos y monoacilglicerol lipasa son las responsables de terminar hidrolíticamente la actividad de AEA y 2-AG, respectivamente.

La activación  de los receptores CB1  -o CB2- resulta en la liberación de una proteína G heterotrimérica que impacta negativamente  la producción celular de AMPc, activa canales de K⁺ e inhibe canales de Ca²⁺. Los sitios de unión  del CB1 para los agonistas canabinoides clásicos/no clásicos como ∆⁹-THC y CP55940 derivan de los dominios transmembrana 3-6-7 mientras el agonista WIN55212-2 interactúa con los dominios 3-4-5-6.  Una vez estimulado, el CB1 tiene la capacidad  para activar las rutas MAPK, PI3K y quinasa de adhesión focal (FAK). El CB2 también es capaz  de activar la ruta MAPK.  CB1 o CB2 pueden reclutar β-arrestinas. Clásicamente, la β-arrestinasregulan negativamente al GPCR y promueven su traslado a endosomas proteolíticos para su reciclaje o su degradación.  Estudios recientes reportan que el 2-AG activa en diferentes tipos de células las rutas proteína G y β-arrestina. Además de agonistas, antagonistas y agonistas inversos, se han identificado moduladores alostéricos para el receptor CB1. En contraste con el sitio de unión para ligandos endógenos (sitio ortoestérico), el sitio alostérico es estructuralmente y topográficamente distinto. Los ligando alostéricos pueden aumentar (o inhibir) la actividad temporal y espacial  del ligando endógeno proporcionando un mecanismo para la respuesta del receptor con muy pocos efectos colaterales. El modulador alostérico se une al receptor e induce un cambio conformacional que puede aumentar (o inhibir) la afinidad de unión del ligando ortoestérico y/o atenuar su eficacia como ligando. Algunos moduladores alostéricos pueden actuar de manera independiente del ligando ortoestérico.  Entre los moduladores alostéricos del receptor CB1 se incluyen ORG27569, PSNCBAM-1, RT1371  y el ligando endógeno lipoxina A4. Hasta el presente no hay reportes de moduladores alostéricos para el receptor CB2.

El receptor CB2 tiene 44% de identidad con el receptor CB1 y a nivel de los dominios transmembrana, el grado de identidad estimado es de 35% a 82%.  Los sitios de unión para los ligandos no son totalmente idénticos a los sitios correspondientes en el CB1.La activación del CB2 impacta negativamente  la actividad de la adenilciclasa. El canabinoide no clásico CP55940 actúa como agonista del receptor CB2  para estimular el reclutamiento de β-arrestinas, inducir la activación de MAPK e inhibircanales de calcio dependientes de voltaje. El WIN55212-2, otro agonista del CB2, promueve  el reclutamiento de β-arrestinas, activa MAPK pero no tiene inhibición detectable sobre los canales de calcio dependientes de voltaje.

El receptor CB1 es ampliamente expresado en el SNC e influye en la actividad de otros sistemas neuronales. En efecto, el CB1 es uno de los GPCR más densamente expresados en el cerebro humano. En el cerebro, el CB1 se encuentra en regiones con funciones cognitivas como la corteza cerebral. También está en hipocampo, ganglios basales, cerebelo y áreas involucradas en el sistema recompensa, la ingesta de alimentos y la ingesta de drogas, particularmente  núcleo accumbens y área tegmental ventral. El CB1 se localiza presinápticamente  y su activación puede impactar negativamente la liberación  de otros neurotransmisores (GABA y glutamato), causando hiperpolarización de la neurona, estimulación de canales de K⁺ e inhibición de canales de Ca²⁺ (actividad neuromoduladora). Fuera del SNC, el CB1 es expresado en nervios periféricos, testículo, glándulas suprarrenales, páncreas, corazón y pulmones.

La activación –y el bloqueo- del receptor CB1 pueden  alterar la fisiología del cuerpo en roedores y humanos. En este contexto, se han propuesto varias aplicaciones  de los agentes canabinérgicos que incluyen neuroprotección, medicaciones para reducir la adicción, mejorar el metabolismo (liberación de insulina) e impactar la obesidad. La activación del receptor CB1 protege las neuronas del hipocampo del estrés excitotóxico y también  ha sido explorada como medio para proteger al cerebro de la excitotoxicidad que se presenta  en la hiperglucemia. Por otra parte, el bloqueo de CB1 ha sido investigado en modelos de roedores  como medio  para reducir la adicción y se ha demostrado que disminuye la ingesta de alimentos y mejora los marcadores de enfermedades metabólicas.

Metabólicamente, la presencia de receptores canabinoidesy de la maquinaria para la biosíntesis y el catabolismo  de los canabinoides endógenos en las células α y β del páncreas endocrino  plantea la pregunta sobre el rol de este sistema en la glucodinámica. Con relación a  este punto, una serie de experimentos en cultivos de células β han demostrado que: (i) los agonistas del receptor CB1 incrementan la liberación deinsulina; (ii) la biosíntesis de AEA y 2-AG es inducida en condiciones de hiperglucemia y (iii) la inactivación delas enzimas catabólicas responsables de la hidrólisis de AEA y 2-AG está asociada con incrementos en la secreción de insulina. Estos datos proporcionan un fuerte soporte  para el rol de CB1 y los canabinoides endógenos en algunos aspectos de la secreción de insulina, cinéticamente asociados con la primera fase de la secreción. Más aún, se ha demostrado que la activación del CB1 está relacionada con rearreglos del citoesqueleto a través de la FAK consistentes con la dinámica celular asociada con la segunda fase de la liberación de insulina.  Algunos autores proponen  un vínculo entre los niveles elevados de endocanabinoides y la adaptación  de las células β en el desarrollo de resistencia a la insulina a través del impacto asociado de hipersecreción de insulina.  Esta relación también se ha propuesto para la obesidad considerada metabólicamente como una enfermedad con manifestaciones periféricas manejadas en gran extensión por influencias del SNC entre rutas altamente redundantes diseñadas para regular el balance energético. El hipotálamo es responsable del control central del hambre mientras los centros de recompensa del núcleo accumbens proporcionan la motivación para comer. La disfunción de alguno de estos centros  está asociada con obesidad y el receptor CB1 está presente en ambas estructuras  del cerebro. Adicionalmente, se ha demostrado que AEA,  2-AG y ∆⁹-THC estimulan la hiperfagia en modelos roedores de obesidad. Esta observación es apoyada por el hallazgo que los niveles de endocanabinoides tienden a fluctuar con relación al estatus de alimentación. Con la privación de alimentos, los endocaninoides tienden a aumentar mientras tienden a disminuir cuando se   ingiere  alimentos, lo cual sugiere  que los endocanabinoides son orexigénicos por naturaleza.

Otras acciones periféricas del bloqueo de CB1 asociadas  con mejoras en el metabolismo están relacionadas directa e indirectamente con  la adiposidad y con el hígado.  El SR141716A, agonista inverso del CB1,  estimula la expresión y secreción de   adiponectina  en cultivos de adipocitos y ratones obesos. En estos ratones, el incremento en los niveles de adiponectina está asociado con perdida de peso y mejoría del estatus hiperglucémico.  Un estudio reciente demuestra que el SR141716A, a través de mecanismos dependientes  del receptor CB1, activa la grasa marrón en ratones con obesidad inducida por dieta, lo cual se manifiesta  mediante un incremento de la actividad de la lipoproteína lipasa, la estimulación dela lipolisis VLDL-TG y el incremento dela expresión  de Ucp1, el gen que codifica a la proteína desacopladora que media la termogénesis.

El receptor CB2 se localiza principalmente en la periferia, especialmente en células de origen inmune como linfocitos B, macrófagos, mastocitos, microglias, células “natural killer” (NK), células mononucleares, células CD4/CD8 y en órganos como bazo, amígdalas y timo. La aplicación mejor caracterizada del CB2 es el desarrollo de analgésicos  periféricos que clínicamente pueden ser usados en la neuropatía diabética y en el dolor inflamatorio agudo y crónico. El AM1241, un agonista del receptor CB2, ha demostrado ser efectivo para la analgesia periférica en modelos animales de neuropatía. La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa fatal que resulta en  muerte  de neuronas motoras en la corteza cerebral, el tallo cerebral y la medula espinal. La fisiopatología de la ELA no es completamente clara, pero se piensa que podría involucrar una combinación de neuroinflamación y estrés oxidativo.  Altos niveles de microglia, la célula inmune residente  del SNC, están presentes en las regiones cerebrales afectadas  de pacientes con ELA. Una mutación común en humanos que desarrollan ELA  ocurre en la Cu/Zn superóxidodismutasa (SOD1). Un estudio con ratones transgénicos SOD1 identificó un  nivel elevado de CB2 en la médula espinal y el tratamiento con AM1241 retarda el progreso de la ELA en esos ratones, presumiblemente a través de un mecanismo mediado por CB2. Por otra parte, un estudio reciente reporta niveles elevados de receptores CB2 en macrófagos y microglias en sujetos con HIV, lo que sugiere que la infección HIV regula hacia arriba la expresión de CB2. Este resultado confirma otros reportes que cuantificaron la expresión de CB2en encefalitis HIV. La regulación hacia arriba  de la expresión de CB2 asociada con la infección HIV podría permitir el desarrollo de compuestos selectivos del receptor CB2 para minimizar el efecto neuroinflamatorio de la infección HIV y potencialmente limitar la replicación HIV en las microglias. La expresión de CB2  ha sido confirmada en osteoblastos, osteoclastos y osteocitos. Un estudio en mujeres postmenopáusicas encontró que un polimorfismo en el gen que codifica al CB2, CNR2, en el cromosoma 1p36,está asociado con disminución de la densidad ósea y osteoporosis. Ratones de ambos sexos que carecen de CB2 tienen menor densidad en el hueso trabecular en comparación con los animales controles de la misma edad. El HU-308, un potente agonista selectivo de CB2, atenúa la pérdida de hueso trabecular y los investigadores sugieren que este efecto está asociado con una disminución en el número de osteoclastos. Estos estudios demuestran que la activación del receptor CB2 juega un rol clave en la diferenciación de osteoblastos y la supresión de la expansión de osteoclastos.

En conclusión, los receptores CB1 y CB2, acoplados a proteína G, son los responsables de la actividad de los endocanabinoides en la fisiología humana. La activación de CB1 o CB2 resulta en disminución de la producción de AMPc, activación de canales de K⁺ e inhibición de canales de Ca²⁺.Agentes selectivos incluyendo agonistas, antagonistas, agonistas inversos y moduladores alostéricosde CB1 o CB2 han sido desarrollados para inhibir o aumentar su tono basal. Las aplicaciones de los agentes canabinérgicos  de CB1 incluyen neuroprotección, medicaciones para reducir la adicción y para mejorar el metabolismo (liberación de insulina) e impactar la obesidad.  La activación CB2 ha sido explorada como un medio para retardar el progreso  de la ELA, minimizar el efecto neuroinflamtorio de la infección HIV y restaurar el balance entre osteoblastos y osteoclastos.

Fuente: Picone RP y Kendall DA (2015).  Therapeutic opportunities for cannabinoid receptor modulation.Molecular Endocrinology 29: 801-813.

Macronutrientes, ingesta calórica y longevidad

El envejecimiento es un de los retos sociales más  grandes en el mundo moderno.  Los estilos de vida, los adelantos tecnológicos y la medicina moderna han contribuido  a un crecimiento rápido de la población adulta mayor. Sin embargo, el problema primario del mayor tiempo de vida es el incremento en el  riesgo  de enfermedades  como cáncer, diabetes tipo 2, demencia y enfermedades cardiovasculares.  Actualmente, el principal foco de atención  de la medicina moderna  es el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la edad. Las manipulaciones nutricionales han sido ampliamente exploradas en modelos de laboratorio, pero trasladar tales pruebas a los humanos ha sido bastante complicado. La evidencia acumulada sugiere que la restricción dietética es un importante mediador de la salud a lo largo de la vida.  ¿Qué significa restricción dietética actualmente? En la literatura, el término restricción dietética a menudo es usado indistintamente con restricción calórica (RC). Mientras la restricción dietética puede involucrar  diferentes regímenes  de alimentación como ayuno intermitente o la alimentación en días alternos, la RC se refiere más específicamente  a la disminución de la ingesta total de calorías (20-50%) sin malnutrición. Por otra parte,   estudios  recientes  sugieren que el balance de macronutrientes, más que la ingesta energética total, juega un rol en la extensión del tiempo de vida.

En la investigación sobre el envejecimiento hay un amplio consenso  que ingerir menos calorías resulta en una mayor vida saludable. Hasta ahora, la RC ha sido el foco primario  de la mayoría de las intervenciones nutricionales no genéticas. Levaduras, gusanos, moscas, roedores y primates no humanos han sido usados como modelos  para el estudio de la RC y el envejecimiento. Sin embargo, el efecto beneficioso  de la RC no parece ser universal. Aunque los experimentos en roedores sugieren un efecto beneficioso neto sobre la salud metabólica, los efectos sobre la extensión del tiempo de vida  dependen de otros factores, entre ellos  el sexo. Los resultados  experimentales indican que en promedio, 40% de RC extiende 20% el tiempo de vida en ratones machos  con respecto a controles alimentados ad libitum. Si este efecto también se extiende a las hembras aún no es conocido. La pregunta es sí la RC per se es la única responsable  de extender la longevidad o si es más importante un balance de macronutrientes o macronutrientes particulares. Mientras el efecto de la CR en humanos aún no está determinado, si está demostrado  que la RC mejora varios marcadores de la salud. Pero a pesar de estos beneficios, en los humanos la EC tiene una limitación central pues la disminución de nutrientes esenciales  puede ser perjudicial  para la reproducción, la estructura ósea y la salud metabólica en general.   En este sentido, las intervenciones dietéticas que involucran un acceso ad libitum a las dietas diseñadas para prolongar la vida saludable podrían ser de mayor utilidad que la RC.

Estudios recientes sugieren que los efectos beneficiosos de la RC sobre el tiempo de vida  pueden ser debidos  a la ingesta reducida de componentes específicos de la dieta como las proteínas, más que a la ingesta energética total. En humanos, la restricción de la ingesta de proteínas, más que la de energía, ofrece una intervención nutricional más factible.  Hay datos que demuestran que la restricción de aminoácidos esenciales puede incrementar el tiempo de vida en insectos y que la restricción de aminoácidos particulares, como la metionina, puede extender el tiempo de vida  en ratas y ratones. Más aún,  un meta-análisis de estudios en animales sobre RC y envejecimiento concluye que la restricción de proteínas, más que la RC, tiene mayor efecto sobre el retardo del envejecimiento.   Los datos en humanos indican que la ingesta reducida de proteínas puede ser un componente importante de la intervención dietética anticancerosa y antienvejecimiento.

Los estudios sobre RC y  restricción de proteínas han demostrado su impacto sobre el envejecimiento, pero estos estudios presentan una limitación fundamental  con relación a  los efectos interactivos de nutrientes y calorías.  Estudios recientes que han abordado esas interacciones  demuestran la importancia del balance de macronutrientes en la salud y el envejecimiento. El uso de la geometría nutricional ha permitido interpretar simultáneamente los efectos de la energía, los macronutrientes individuales (u otros componentes dietéticos individuales) y las interacciones entre nutrientes. Con este tipo de  estudios se ha demostrado, por ejemplo,  que la reproducción y la longevidad tienen diferentes requerimientos nutricionales.  En D. melanogaster, la máxima longevidad en machos y hembras  ocurre con dietas bajas en proteínas  (P) y ricas en carbohidratos (C), mientras que una mayor relación P:C sólo mejoró la reproducción en las hembras. El consumo de una baja proporción  de proteínas con respecto a los carbohidratos de la dieta, extendió el tiempo de vida en las moscas alimentadas ad libitum, mientras que las dietas  con una mayor proporción de proteínas  acortaron el tiempo de vida pero mejoraron la reproducción. Este resultado, que  ha sido replicado en otras especies de insectos,  indica  que el balance de macronutrientes es el principal factor nutricional que dirige  el metabolismo hacia la longevidad o la reproducción. Más aún, un estudio en ratones demuestra  que las dietas bajas en proteínas y ricas en carbohidratos mejoran varios marcadores de la salud en un nivel comparable a la RC pero sin reducir la ingesta total  de calorías. Investigaciones a largo plazo en ratones alimentados ad libitum con  dietas de diferentes  composiciones de macronutrientes apoyan estos hallazgos y demuestran que el tiempo de vida saludable  y la longevidad  fueron optimizados  no por la reducción de la ingesta de energía sino por dietas con una baja relación P:C. Para estabilizar la ingesta de proteínas, los ratones se sometieron a  un ingreso compensatorio de ingesta de alimentos con dietas bajas en proteínas, lo cual resultó en incremento de ingesta de energía y mayor adiposidad, pero con un significativo incremento en el tiempo de vida, mejoría de la presión arterial, el perfil lipídico, la función mitocondrial, la sensibilidad a la insulina y la función inmune. Estos efectos sobre la salud y la longevidad están relacionados con los niveles circulantes de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA), que fueron los únicos aminoácidos que se correlacionaron positivamente con la ingesta de proteínas en dietas bajas en proteínas y ricas en carbohidratos. La evidencia sugiere que los BCAA pueden ser importantes mediadores de las rutas moleculares claves que relacionan la nutrición con el envejecimiento.

Las rutas de sensores de nutrientes que median los efectos de la nutrición sobre la salud y el envejecimiento han sido exploradas en muchos modelos experimentales. Estas rutas incluyen cuatro reguladores claves: el blanco mecanístico de rapamicina (mTOR), la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), el sistema insulina/IGF1 y las sirtuinas, los cuales  son influenciados por calorías y macronutrientes.   Las rutas de sensores de nutrientes  implicadas en la longevidad  regulan los procesos celulares involucrados en el envejecimiento, incluyendo la biogénesis mitocondrial, el metabolismo celular, la autofagia,  y la reparación, expresión y traslación de ADN. El mTOR  actúa como un regulador central  del crecimiento y el metabolismo en respuesta a nutrientes y factores de crecimiento. Esta ruta está involucrada en procesos anabólicos como la síntesis de proteínas y lípidos.  El mTOR integra varias rutas, incluyendo insulina/IGF1, y responde a las proteínas de la dieta, particularmente BCAA. Adicionalmente, el mTOR  responde a  cambios  en los niveles de energía celular, alteraciones genéticas, manipulaciones de genes e intervenciones farmacológicas que afectan al tiempo de vida. En los mamíferos, el mTOR tiene dos complejos estructural y funcionalmente distintos: mTORC1 y mTORC2, los cuales se diferencian por sus proteínas accesorias, Raptor y Rictor. El mTORC1 es el único complejo sensible a aminoácidos  y es el modulador primario de la autofagia y la síntesis de proteínas, lípidos y nucleótidos mientras el mTORC2 está involucrado  en la proliferación celular y la supervivencia celular. En modelos animales, la inhibición del mTOR protege contra disfunciones metabólicas,  obesidad,  cáncer y  neurodegeneración, los cuales pueden activarse a través de intervenciones farmacológicas o nutricionales como las alteraciones en la relación P:C de la dieta. En ratones, la ruta mTOR es activada principalmente  por la relación BCAA:glucosa. Reducir la señal mTOR es crítico para mejorar la salud y el tiempo de vida.

La AMPK regula la captación de glucosa, la β-oxidación  de ácidos grasos, el transportador de glucosa 4 (GLUT4) y la biogénesis mitocondrial. La activación de AMPK es uno de los mecanismos por los cuales la RC ejerce efectos beneficiosos sobre el tiempo de vida y la salud. La AMPK es una proteína quinasa serina/treonina, activada por el estrés celular, que altera la relación AMP:ATP  con la consiguiente depleción de ATP. Se trata de una proteína heterotrimérica con una subunidad catalítica (α) y dos subunidades reguladoras (β y γ) que contienen el dominio quinasa que incrementa la actividad AMPK cuando es fosforilado.  El co-activador transcripcional regulado por la proteína CREB (CRTC1) es un blanco esencial para la extensión del tiempo de vida mediada por la AMPK en modelos animales. La longevidad  a través de la regulación transcripcional  de AMPK ocurre mediante regulación negativa del CRTC1. En los mamíferos, la activación de la AMPK  retarda la gluconeogénesis y regula negativamente los genes de la glucosa 6 fosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa en el hígado, mientras estimula la captación de glucosa y la expresión de GLUT4 en el músculo.  Los efectos cardioprotectores de la RC son mediados  a través de la activación de la AMPK.  La activación de la AMPK puede extender la vida saludable y el tiempo de vida  a través de la restauración del balance energético  vía respuestas catabólicas como proteólisis y oxidación de ácidos grasos  y la inhibición de procesos  no esenciales para la supervivencia  como el crecimiento celular y la proliferación celular.  Estas respuestas subyacen a los efectos beneficiosos de la RC.

Las sirtuinas regulan el proceso de envejecimiento  y median la longevidad inducida por RC en insectos. Las sirtuinas son desacetilasas de histonas clase III que requieren NAD⁺ como cosustrato.  La RC activa las sirtuinas porque reduce la ingesta de energía y como consecuencia incrementa los niveles celulares de NAD⁺. En los mamíferos se han identificado siete homólogos (SIRT1-7), de los cuales el más estudiado es la SIRT1.  La SIRT1 tiene múltiples funciones, incluyendo la desacetilación  de numerosos factores de transcripción y la regulación de la PGC1α. La RC incrementa la expresión de SIRT1 en  cerebro, tejido adiposo, riñón e hígado en ratas de edad media, mientras en ratones jóvenes, aumenta la expresión de SIRT1 en músculo y tejido adiposo pero la disminuye en hígado.  Agentes farmacológicos como el resveratrol activan alostéricamente la SIRT1 y retardan el envejecimiento.

Los niveles bajos de insulina e IGF1 inducidos por RC o dietas con baja relación P:C han sido asociados con mejoría de la salud e incremento del tiempo de vida en varias especies incluyendo humanos.  Ratones con mutaciones en la ruta hormona de crecimiento-IGF1-insulina tienen mayor tiempo de vida  y en humanos, bajos niveles de IGF1 han sido reportados en personas con longevidad excepcional. El balance de macronutrientes, especialmente una baja relación P:C, reduce los niveles de insulina en ratones, lo cual refuerza los hallazgos que indican que la inhibición de la ruta insulina/IGF1  a través de la dieta es un factor importante para la extensión del tiempo de vida.  Moderando la secreción de insulina  a través de la dieta o con la administración de metformina se pueden reducir los niveles circulantes de glucosa, insulina e IGF1 y de esta manera prevenir, o revertir, la resistencia a la insulina.

A las cuatro rutas clásicas de sensores de nutrientes  se suma actualmente el factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21), una señal endocrina asociada con el control metabólico.  El FGF21 aumenta en respuesta al ayuno agudo y en condiciones de obesidad/diabetes. Un estudio reciente  demuestra que la baja ingesta de proteínas es el principal estímulo  para la expresión de FGF21 en el hígado y su posterior incremento en la circulación.  El FGF21 regula varias funciones metabólicas (gluconeogénesis, actividad mitocondrial, cetogénesis, metabolismo de lípidos y gasto de energía), lo cual podría beneficiar la salud relacionada con la edad. Efectos similares han sido reportados en respuesta a la restricción de metionina en la dieta.  Aunque los niveles circulantes derivan primariamente del hígado, el FGF21 también es expresado en otros tejidos, incluyendo tejido adiposo blanco, tejido adiposo  marrón, músculo esquelético, corazón y páncreas. Este patrón de expresión es indicativo  de su rol en el control metabólico. El FGF21 activa AMPK y SIRT1, lo que sugiere  que podría tener un rol en el enlace entre nutrición y envejecimiento.

En conclusión, la RC es la intervención dietética más estudiada y más conocida  para extender la vida en muchos organismos, pero el balance  de macronutrientes también juega un rol crítico. 

Fuente: Solon-Biet SM et al (2015). Macronutrients and caloric intake in health and longevity.  Journal of Endocrinology 226: R17-R28.

El L-lactato como molécula  de señalización en el cerebro

El L-lactato, uno de los metabolitos más comunes en los mamíferos, es producido en todos los tejidos del cuerpo  incluyendo al cerebro. La glucolisis permite la formación de piruvato, el cual es convertido en L-lactato por la enzima lactato deshidrogenasa (LDH). El L-lactato es un metabolito que no se almacena en vesículas exocitóticas y su salida de las células que lo producen es pasiva, lo cual implica que el L-lactato aparece en el  espacio extracelular bajo la presión del gradiente de concentración intra-extracelular. En el sistema nervioso central (SNC), el L-lactato tradicionalmente ha sido visto como una fuente de energía alternativa  a la glucosa. Sin embargo, varios estudios  sugieren  que además  de este rol, el L-lactato también puede actuar  como una verdadera molécula de señalización que altera la actividad de las neuronas  a través de una variedad de mecanismos. El L-lactato puede llegar al cerebro  a partir de la periferia. Ahora bien, en condiciones normales, el flujo de lactato de la corriente sanguínea  en el SNC es limitado debido a la barrera hemato-encefálica y a un gradiente de concentración muy pequeño. Con una concentración plasmática de 1,5 mmol/L, casi no hay consumo neto de L-lactato en el cerebro pero si se incrementa esa concentración, el consumo cerebral aumenta. Un estudio reciente sugiere que el L-lactato,  con los niveles periféricos fisiológicos, puede   contribuir aproximadamente con el 10% del metabolismo del cerebro, pero su contribución podría incrementarse hasta un 60% con concentraciones plasmáticas suprafisiológicas.

Varios estudios que han estimado las concentraciones centrales de L-lactato demuestran que: (i)  el contenido total de L-lactato en el SNC depende de los niveles plasmáticos de glucosa así como de las condiciones fisiológicas (normoxia vs hipoxia, excitabilidad aumentada) y (ii) las concentraciones  fluctúan independientemente de los niveles periféricos.  Una publicación muy reciente reporta que la estimulación eléctrica dispara una disminución instantánea en la concentración de L-lactato en los astrocitos (debida a la rápida liberación de L-lactato), la cual es seguida por una elevación  pocos segundos después (probablemente como reflejo de  una rápida regulación  de la glucolisis). Estos experimentos demuestran claramente que en el cerebro intacto hay un reservorio glial de L-lactato, el cual puede ser movilizado en pocos segundos. Entonces, el contenido central de L-lactato  depende de varias condiciones y alcanza 1,5 a 5 umol/g en las condiciones fisiológicas  e incrementa hasta 12 -20 umol/g con el envejecimiento o bajo condiciones suprafisiológicas tales como hipoxia o hiperglucemia. El nivel de L-lactato extracelular en el cerebro medido con microdialisis  es de  0,1-0,35 mmol/L en ratas y de aproximadamente 1 mmol/L en humanos, pudiendo aumentar  hasta varios mmol/L en condiciones patológicas como shock convulsivo o isquemia.

El L-lactato  es conocido por su capacidad para moverse entre los compartimentos celulares, diferentes células y diferentes órganos del cuerpo. La extensión de este concepto al SNCes la base de la hipótesis que propone que los astrocitos, debido a su capacidad para manejar flujos de glucosa, pueden liberar el L-lactato como fuente de energía a las neuronas adyacentes en situaciones de creciente demanda de energía. Más aún, el glucógeno, la única reserva de energía del cerebro,  es almacenado en los astrocitos y puede ser usado  cuando la demanda metabólica es alta. La isoenzima 5 de la LDH (LDH5) que favorece la producción de L-lactato es expresada abundantemente en los astrocitos. Las neuronas expresan principalmente  la LDH1, la cual favorece la ruta de utilización de L-lactato y, en teoría, esta distribución  de isoenzimas LDL podría ayudar a las neuronas a usar el L-lactato derivado de los astocitos como sustrato energético. En comparación con las neuronas, los astrocitos toman el L-lactato del espacio extracelular  3-4 veces más rápido  y con 2 a 3 veces mayor capacidad. La diferencia de isoenzimas LDH podría jugar un rol en la activación cerebral, cuando un incremento en el metabolismo permite una gran  producción de piruvato que altera el equilibrio de la reacción LDH y facilita la conversión del piruvato  en L-lactato vía LDH5. El transporte de L-lactato hacia dentro  de las neuronas o los astrocitoses asistido principalmente por transportadores monocarboxilatos (MCT) que por un mecanismo de simportercotransportanmonocarboxilatos y protones con estequiometría 1:1.  Se han identificado múltiples tipos de MCT, pero solamente los MCT1-MCT4 tienen la capacidad de transportar L-lactato. El MCT4, el principal MCT de los astrocitos,  tiene baja afinidad pero alta tasa  de transporte. Por el contrario, el transportador MCT2 de alta afinidad es específico de neuronas. Esta distribución diferencial de los MCT podría facilitar el flujo de L-lactato de los astrocitos a las neuronas. La entrada del L-lactatovía MCT inevitablemente provoca acidificación en la célula debido al cotransporte de protones.

El L-lactato es un ligando natural y agonista del receptor GPR81 (o receptor hidroxicarboxílico 1, HCA1). Acoplado a la proteína G₁, el GPR81 inhibe la adenilciclasa y reduce la producción de AMPc. El GRP81 es abundantemente expresado en el tejido adiposo y originalmente fue propuesto como un potencial blanco para el tratamiento de las dislipidemias.  En el SNC su distribución no es uniforme, los estudios  en cerebro de rata reportan niveles de GRP81 cien veces menores que en el tejido adiposo con mayor expresión en las células de Purkinje del cerebelo, las células piramidales del hipocampo y la neocorteza. La inmunoreactividad por GRP81 fue localizada principalmente en neuronas y en menor extensión en  astrocitos.  Todos los estudios publicados  indican que se requieren  concentraciones muy altas de  L-lactato (5 mmol/L o más) para la activación del  GPR81. 

Un estudio reciente demuestra un efecto excitador del L-lactato derivado de los astrocitos sobre las neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus.  El efecto estimulador, dependiente de concentración,  fue observado con la aplicación exógena de L-lactato (0,2 a 6 mmol/L) y los bloqueadores de los receptores de glutamato no previenen el efecto estimulador, lo que demuestra que el efecto del L-lactato no es indirecto. Al presente, no se conoce la identidad del mecanismo molecular de este efecto del L-lactato sobre las neuronas noradrenérgicas pero todos los datos son consistentes con la existencia de un receptor GPCR excitador desconocido, posiblemente uno de los GPCR orfan,  o un dímero de un GPCR conocido con GPR81.  Esta ruta de señalización podría  crear un asa de retroalimentación  positiva entre los axones de las neuronas nordrenérgicas y los astrocitos y, en teoría,  acoplar los impulsos noradrenérgios a la actividad y estatus metabólico de neuronas locales y astrocitos vía L-lactato.

Los canales K_ATP están presentes en el SNC y algunos estudios los implican en los efectos del L-lactato sobre ciertas poblaciones de neuronas. Estos canales se cierran cuando los niveles citoplasmáticos de ATP aumentan,  como cabría esperar que ocurriera  cuando incrementa el aporte de sustratos  energéticos, provocando la despolarización de la membrana.  Las neuronas hipotalámicas y particularmente las neuronas orexina tienen roles importantes en la  regulación  de la ingesta de alimentos y, además,  son conocidas por su capacidad para sensar cambios en la concentración de glucosa. Estas neuronas carecen de glucoquinasa lo que las hace más dependientes de combustibles alternativos. Interesantemente, algunas delas neuronas del hipotálamo son sensibles al L-lactato y responden a una concentración de 5 mmol/L de L-lactato con una excitación y elevación  del ATP intracelular.  Un estudio reciente demuestra que las neuronas orexina del área perifornical  pierden su actividad espontánea de disparo cuando la concentración de glucosa en el medio extracelular es de 0 mmol/L, esa actividad pudo ser restaurada  de una manera dependiente de concentración con  la adición de glucosa  o L-lactato. Más aún, en condiciones libres de glucosa, la inhibición del metabolismo de los astrocitos con fluoroacetatoprevino la restauración de la actividad  de disparo de las neuronas orexina por la glucosa (1 a 2,5 mmol/L). El fluoroacetato no afecta la capacidad del L-lactato (2 a 5 mmol/L) para restaurar completamente la tasa de disparo de las neuronas orexina. Estos datos apoyan el papel del L-lactato derivado de los astrocitos en el rescate del efecto de la glucosa. El efecto del L-lactato mediado por canales K_ATPpara estimular a las neuronas orexina podría ser una característica única  de estas células. Este mecanismo de la acción del L-lactato es célula y región específico,  requiere del transporte del L-lactato en el citoplasma,  y puede ser esencial para el monitoreo de los niveles de glucosa en el cerebro. El L-lactato de los astrocitos entra a las neuronas  a través de transportadores MCT2, es metabolizado a piruvato y utilizado para generar ATP en el ciclo del ácido tricarboxílico. Esto causa un incremento en la relación ATP/ADP intracelular que cierra los canales K_ATP provocando la despolarización de la membrana y la excitación de la neurona.

El L-lactato puede actuar como modulador positivo de la señal del glutamato mediado por el receptor NMDA. En las neuronas del hipocampo, el L-lactato es transportado por MCT2 y convertido en piruvato, causando un incremento en la relación NADH/NAD⁺ intracelular que resulta en la potenciación de la actividad de los receptores de glutamato NMDA,  la entrada de Ca²⁺ y la fosforilación de Erk1/2. A través de esta ruta, el L-lactato puede aumentar la expresión de genes (Arc, c-fos y Zif268) relacionados con la plasticidad neuronal. La subunidad NR1 del receptor NMDA tiene residuos cisteína, lo cual lo hace muy sensible a los agentes reductores. Este dato ha llevado  a algunos autores ha proponer la hipótesis que indica que el efecto del L-lactato   podría ser mediado por un cambio en el estado redox de la célula pues la transformación de L-lactato en piruvato incrementa la relación NADH/NAD⁺. Estos efectos requieren altas concentraciones  de L-lactato (10 a 20 mmol/L).

En conclusión, el L-lactato podría tener un rol de señalización en el cerebro. Algunas hipótesis proponen mecanismos que requieren la entrada del L-lactato a la neurona  causando cambios en la relación ATP/ADP y el estado redox de la célula  inducidos por la conversión de L-lactato en piruvato. Otras postulan la interacción del L-lactato con un receptor GPR81.  Los mecanismos propuestos requieren niveles suprafisiológicos  de L-lactato.

Fuente: Mosienko V et al (2015). Is L-lactate a novel signaling molecule in the brain? Journal of Cerebral Blood & Metabolism 35: 1069-1075.

Rol de GnIH y KP en la regulación metabólica de la reproducción

La reproducción es muy sensible a las alteraciones metabólicas, las deficiencias de combustibles metabólicos previenen la adecuada liberación  de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por el hipotálamo provocando quietud reproductiva. Por otra parte, el inicio de la función reproductiva es retardado en condiciones de balance energético negativo.  El entendimiento de la regulación metabólica  de la reproducción ha aumentado considerablemente con la identificación   de diferentes neuropéptidos  hipotalámicos, como la kisspeptina (KP) y la hormona inhibidora de gonadotropinas (GnIH), que juegan roles cruciales en la regulación del eje reproductivo. La KP es estimuladora del eje reproductivo, mientras la GnIH es  inhibidora.  Diversos estudios en vertebrados  indican que estos neuropéptidos juegan un rol  en la regulación dela reproducción  en respuesta  a cambios ambientales de corta duración (circadianos) y de larga duración (estacionales). Más aún, ambos neuropéptidos  actúan como mediadores  para  transferir el impacto de factores internos, como esteroides gonadales y estatus energético, al eje reproductivo.  La GnIH, también conocida como péptido relacionado con la amida RF 3 (RFRP3), es un neuropéptidoorexigénico y los datos de varios estudios involucran a este neuropéptido  en alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG) inducidas por balance energético negativo.  Por el contrario, la KP, un neuropéptido con efecto anorexigénico, ha sido involucrada en la transferencia de información relacionada con el estatus metabólico del cuerpo al eje reproductivo.

Las neuronas GnIH se concentran principalmente en el hipotálamo dorsomedial y sus  axones se localizan  en  las cercanías de  neuronas que contienenGnRH en varias especies  incluyendo humanos y primates no humanos. Esta evidencia anatómica sugiere que la GnIH puede alterar directamente la descarga  hipotalámica de GnRH.  Además de esta acción sobre las neuronas GnRH, la GnIH actúa sobre el eje HHG a nivel de las células gonadotropas de la hipófisis  anterior, las cuales expresan GnIHR. La GnIH puede también actuar directamente a nivel gonadal.  La GnIH ejerce sus acciones a través del GnIHR, un receptor acoplado a proteína G, que es expresado en  neuronas que contienen GnRH,la hipófisis y las gónadas.  Varias funciones relacionadas con la regulación de la reproducción y la conducta  han sido asignadas a la señal GnIH-GnIHR, incluyendo la retroalimentación negativa de los esteroides gonadales y la regulación metabólica, circadiana y estacional de la reproducción.

La KP ha sido implicada en el control central del eje reproductivo en numerosas especies  de vertebrados. El compromiso de la KP y su receptor KISS1R en el inicio y el mantenimiento de la reproducción es considerado uno de los descubrimiento más importantes  en el campo de la neuroendocrinología reproductiva.  Es bien conocido que la pérdida de la función  del KISS1R  causa hipogonadismohipogonadotrópico  en los humanos.  Un sistema KP-KISS1R intacto es   muy importante  para activar la capacidad reproductiva  en la pubertad y su continuación en los adultos. Varios estudios han demostrado que la inyección central o periférica de KP exógena causa estimulación del eje HHG en muchas especies de mamíferos.  La administración, central o periférica de KP10 (la más pequeña del grupo de hormonas KP),  o de KP54 (la más grande de las KP), incrementa los niveles circulantes de hormona luteinizante (LH) y de hormona estimulante del folículo (FSH) en roedores sexualmente maduros e inmaduros. Los efectos estimuladores  de la KP sobre estas gonadotropinas son bloqueados  por antagonistas de la GnRH, lo que indica que el efecto de la KP sobre el eje reproductivo depende del receptorhipofisiario de GnRH, y no directamente del KISS1R.  Por lo tanto, la estimulación del eje HHG inducida por KP ocurre  a través de la  red de neuronas GnRH del hipotálamo y existen evidencias de acciones directas e indirectas  de las KP sobre las neuronas GnRH. Estas evidencias indican que: (1) la mayoría de neuronas GnRH expresan KISS1R, (2) las fibras KP se encuentran cercanas  a las células que secretan GnRH en el hipotálamo, (3) la KP incrementa la tasa de  disparo de las neuronas GnRH, (4) la KP puede comunicarse indirectamente con las neuronas GnRH  a través de neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas. Por otra parte, diversos estudios sugieren que la KP también está involucrada en la mediación de la retroalimentación negativa de los esteroides gonadales, la retroalimentación positiva del estradiol  durante la ovulación y la regulación circadiana, estacional y  metabólica  del eje reproductivo.

KP y GnIH modulan la ingesta de alimentos, GnIH estimula la ingesta de alimentos mientras KP  tiene un efecto anorexigénico. Por otra parte, las neuronas que contienen KP y GnIH expresan receptores de hormona metabólicas y las actividades de estas neuronas son alteradas durante condiciones de balance energético negativo.  Varios estudios  han demostrado la expresión de receptores de GnIH y KP en diferentes áreas del hipotálamo. Asimismo, en el hipotálamo, existen conexiones reciprocas entre las neuronas que contiene KP y las neuronas POMC (anorexigénicas) y las neuronas NPY (orexigénicas), mientras que las neuronas GnIH tienen proyecciones hacia las neuronas que contienen orexinas, POMC y NPY. Estas conexiones anatómicas sugieren  un rol esencial de las células GnIH y KP en la integración del estatus metabólico  con la actividad del eje HHG. La KP estimula directamente las células POMC e indirectamente suprime la actividad de las células NPY. La GnIH tiene un efecto negativo sobre la actividad  de las células POMC. La deficiencia de factores metabólicos circulantes, a través de factores orexigénicos, directa o indirectamente, disminuye la actividad de las neuronas KP  e incrementa la actividad de las neuronas GnIH. Por el contrario, la suficiencia de factores metabólicos, per se o a través de señales anorexigénicas, disminuye la actividad de las neuronas GnIH e incrementa la actividad de las neuronas KP. Las neuronas GnIH y KP  también pueden recibir la información relacionada con el estatus metabólico  a través de las neuronas orexigénicas y anorexigénicas.  Estas neuronas también pueden proporcionar información sobre el estatus metabólico directamente a las neuronas GnRH. Aunque no hay datos in vivo, un estudio in vitro reporta un efecto estimulador del NPY sobre la expresión de Kiss1 en células hipotalámicas.

La pubertad se caracteriza por cambios prominentes en la actividad del eje reproductivo. Muchos estudios han reportado que un balance energético alterado en el tiempo de la pubertad  afecta severamente  la activación normal del eje reproductivo.  Durante la prepubertad, las reservas metabólicas ejercen una influencia vital sobre la reactivación del eje HHG. En los humanos,  las condiciones de estrés metabólico y desbalance energético, como anorexia y  obesidad mórbida, en el tiempo de la pubertad  se caracterizan por perturbaciones  en la capacidad reproductiva. El desbalance metabólico tiene un impacto  sobre el eje reproductivo   a través de alteraciones en la señal KP, la insuficiencia metabólica  atenúa la liberación de KP durante este periodo crítico.  Estudios recientes  sugieren un rol permisivo  de la hormona metabólica leptina  en la pubertad y la reproducción.  Sin embargo, no está claro  si la leptina actúa  a nivel hipotalámico, hipofisiario o gonadal para permitir la activación del eje reproductivo. Los datos disponibles indican todas estas posibilidades. El receptor LepR es expresado en las diferentes poblaciones neuronales del hipotálamo, incluyendo neuronas KP, que directa o indirectamente  modulan la actividad de las neuronas GnRH.  La acción de la leptina  sobre las células gonadotropas de la hipófisis  ha sido sugerida en varios estudios porque estas células  expresan el LepR y la leptina modula el pico de LH. Otro estudio demuestra que la pérdida de LepR en las células gonadotropas resulta en la disminución de la expresión del receptor GnRHR y de la secreción de LH. Hasta el presente no existen datos  del impacto de los cambios metabólicos sobre la actividad de las neuronas GnIH durante la prepubertad o en el inicio  de la pubertad.

La actividad del eje reproductivo durante los periodos de restricción de ingesta de alimentos ha sido estudiada extensamente  en los mamíferos, es conocido que las restricciones de corta y larga duración  causan quietud del eje HHG. La restricción de la ingesta de alimentos induce la quietud  reproductiva  a través de la disminución de la liberación de GnRH por el hipotálamo.  No obstante, el mecanismo por el cual la restricción de alimentos altera los circuitos neurales  que gobiernan  la liberación pulsátil de GnRH no es completamente conocido.  En este contexto, se ha sugerido que  el ayuno causa una caída  de los impulsos KPergicos en la red neuronal  que regula la liberación pulsátil  de GnRH, lo cual a su vez  causa una disminución  en los niveles circulantes de gonadotropinas. La administración de KP exógena  revierte  la quietud reproductiva en modelos animales. Por otra parte, diversos estudios demuestran que en una situación de ayuno la GnIH es uno de los principales inhibidores  del eje reproductivo, el bloqueo de la acción de la GnIH permite la reproducción en modelos animales. La naturaleza de las señales inducidas por el ayuno que alteran las actividades de las neuronas  GnIH y KP no es conocida.  Sin embargo, se han propuesto varios factores metabólicos periféricos con sus respectivos circuitos neuronales en el hipotálamo.  Entre estos factores se incluye a la glucosa, la leptina, la ghrelina y el cortisol. La glucosa es el combustible primario para las neuronas. Por lo tanto, puede mediar la información relacionada con la insuficiencia metabólica en las neuronas GnIH y KP.  Sin embargo, esta hipótesis ha sido puesta en duda por el hallazgo que señala que en la hipoglucemia aguda inducida por insulina, la sensibilidad de las células GnRH al tratamiento con  KP se mantiene preservada. Leptina, ghrelina y cortisol son otros candidatos importantes, todos ellos alteran la expresión del gen Kiss1 en el hipotálamo. Las neuronas KP expresan LepR y en las situaciones  de balance energético alterado como la restricción de alimentos, las bajas concentraciones de leptina provocan un  bajo nivel de expresión  de Kiss1 en el hipotálamo. La ghrelina, una hormona que estimula la ingesta de alimentos, reduce los niveles de Kiss1 en el hipotálamo. Por lo tanto, la reducción de la expresión de Kiss1 inducida por la ghrelina  puede ser un factor clave en la inhibición del eje reproductivo inducida por la deficiencia metabólica. Al presente, el efecto de la ghrelina sobre la actividad de las neuronas que contienen GnIH  no es conocido.  La expresión del receptor glucocorticoide (GR) ha sido observada en las neuronas que contienen GnIH, las cuales son reguladas positivamente por el estrés agudo y crónico.  El ayuno  es un tipo de estrés metabólico y en estascondiciones  aumentan los niveles circulantes de glucocorticoides. Es posible que los glucocorticoides  puedan estimular al sistema GnIH, lo cual puede  comunicar información inhibitoria  al eje reproductivo. El sistema neuronal KP  es afectado negativamente por las señales del estrés.

En la lactancia, el balance energético negativo y la succión del pezón  han sido implicados en la inhibición del eje reproductivo. Es conocido que la lactancia está asociada con la expresión reducida de POMC y la expresión aumentada de NPY y AgRP en el hipotálamo. La quiesencia  reproductiva inducida por la lactancia  es causada por alteraciones en la regulación de GnRH.  Los posibles mecanismos de esasalteraciones  incluyen a los niveles reducidos  de GnRHR  en la hipófisis que provocan una respuesta alterada a la GnRH, y alteraciones  en las rutas hipotalámicas que involucran a GnIH y KP.  Las señales GnIH-GnIHR y KP-KISS1R son rutas potenciales de transmisión de  información sobre el balance energético negativo y el estímulo de la succión a la red neuronal GnRH. Los  factores metabólicos y la succión del pezón pueden alterar, directa e indirectamente,  las actividades de las células que contienen GnIH y KP. En el primer caso, los cambios metabólicos específicos de la lactancia incrementan la actividad de las neuronas GnIH y atenúan la actividad delas neuronas KP. En el segundo caso, las neuronas KP y GnIH reciben información de las neuronas orexigénicas NPY y las neuronas anorexigénicasPOMC y, a través de las neuronas GnRH,  transmiten  el impacto de esa información  al eje reproductivo. Las neuronas orexigénicas y anorexigénicas también pueden  conducir la información específica de la lactancia  directamente a las neuronas GnRH. Por otra parte, existen reportes de estudios en ratas que indican que la atenuación de la descarga de GnRH y LH  durante el embarazo puede ser regulada  por una persistente disminución de la expresión  de kiss1.

Los ratones Ob/Ob, deficientes en el gen que codifica la leptina, desarrollan  obesidad severa con mal funcionamiento del sistema reproductivo. La principal causa de hipogonadismo en estos ratones  es hipotalámica porque la respuesta gonadal a la LH y la sensibilidad de la hipófisis a la GnRH están conservadas.  Estos ratones también tienen alterada la expresión del gen Kiss1 en el hipotálamo. Dado que la administración de leptina exógena aumenta la expresión de Kiss1 en estos ratones, se ha propuesto que la alteración de la señal KP-KISS1R contribuye  al menos parcialmente  al mal funcionamiento  del sistema reproductivo causado por la deficiencia de leptina. Aparentemente, la GnIH no tiene un rol esencial  en la relación de la leptina  con la función reproductiva.

Los pacientes diabéticos así como los modelos animales de  diabetes  se caracterizan por presentar hipogonadismo secundario. Estudios recientes demuestran que la respuesta de la hipófisis  a la inyección  de KP exógena en términos de la descarga de LH, está conservada enratas diabéticas. Por lo tanto, el defecto primario responsable de la quiesencia del eje reproductivo en humanos y roedores diabéticos involucra una reducción en la actividad estimuladora de la KP sobre las células GnRH. Es de hacer notar que la expresión del gen Kiss1 en el hipotálamo disminuye significativamente en ratas diabéticas. Se ha sugerido que la hipoleptinemia es el agente causal responsable  de la expresión reducida de Kiss1 en ratas diabéticas pues la infusión deleptina exógena  aumenta marcadamente  los niveles hipotalámicos  de Kiss1, algo que no ocurre con la infusión de insulina.  Las neuronas KP expresan receptor de insulina (IR) y aunque no se conoce ningún efecto de la insulina sobre la expresión de Kiss1, la eliminación  del IR  en las neuronas KP en modelos de roedores resulta en pubertad retarda, pero no se ha observado que impacte la capacidad reproductiva de los animales adultos.

En conclusión, los componentes de las rutas de señalización KP-KISS1R y GnIH-GnIHR son muy activos en dos clases de órganos: (i) aquellos que están involucrados en el mantenimiento de la homeostasis metabólica y (ii) aquellos que controlan la reproducción. Las neuronas GnRH y KP están localizadas en una posición estratégica  en el hipotálamo, donde reciben la información relacionada con el estatus metabólico del cuerpo  y la transmiten  a los circuitos neurales  que regulan al eje HHG. GnIH y KP  pueden transmitir esta información metabólica directa e indirectamente. En el primer caso, las neuronas GnIH y KP reciben la información metabólica  de factores metabólicos  o de neuronas orexigénicas y anorexigénicas y la transmiten a la red neuronal GnRH. En el segundo caso, las neuronas GnIH y KP reciben información del estatus metabólico del cuerpo  de factores metabólicos circulantes  y neuronas de los centros de alimentación y saciedad y luego la transfieren  a través de interneuronas a la red neuronal GnRH.

Fuente: Wahab F et al (2015). The involvement of gonadotropin inhibitory hormone and kisspeptin in the metabolic regulation of reproduction. Journal of Endocrinology 225: R49-R66.