Acciones de la leptina en la célula β del páncreas endocrino

La leptina  tiene una función importante en el control  de la ingesta de alimentos, el gasto de energía y el peso corporal. Esta hormona también modula la homeostasis de la glucosa  a través de acciones centrales y periféricas. La leptina puede afectar directamente el metabolismo de la glucosa o interactuar con las acciones de la insulina en el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo. Además de estos tejidos periféricos, la célula β del páncreas constituye un blanco importante de la acción de la leptina. Numerosos estudios in vivo e in vitro han demostrado que la leptina activa diversos eventos en la célula β.

La leptina, una hormona peptídica de 167 aminoácidos, es liberada principalmente por los adipocitos, pero también ha sido detectada en otros sitios como el tejido linfoide, la placenta y los ovarios. La forma larga del receptor de leptina (ObRb) ha sido identificada en los islotes pancreáticos de rata, ratón y humano. El receptor de leptina pertenece a la familia de receptores de citoquinas clase 1. La principal ruta de señalización  iniciada por esta familia de receptores involucra la activación de las proteínas JAK y STAT. En el caso del ObRb, la unión de la leptina al receptor activa la proteína JAK2, la cual posteriormente fosforila a los residuos tirosina intracelulares del receptor. Esto permite el reclutamiento y la fosforilación de la proteína STAT 3, la cual se dimeriza, migra al núcleo y actúa como un factor de transcripción, promoviendo la expresión de algunos genes como el del neuropéptido Y, por ejemplo. Sin embargo, hay otras rutas de señalización, cuya activación media la diversidad de efectos de la leptina en la célula β del páncreas. Estas incluyen, entre otras,  la PI3-kinasa (PI3K), la MAP-kinasa (MAPK), las c-Jun amino-terminal kinasas (JNK) y el óxido nítríco  (NO).

A pesar de algunos estudios iniciales contradictorios, en la actualidad  se acepta que  la leptina inhibe la secreción de insulina en las células β del páncreas. Este efecto ha sido confirmado en estudios in vivo e in vitro.  Varios eventos de señalización intracelular  están involucrados en esta acción inhibitoria de la leptina. En las células β, el acoplamiento estímulo-secreción comprende varias etapas. La glucosa es incorporada en el citoplasma a través de transportadores GLUT 2. El metabolismo de la glucosa en las mitocondrias permite un incremento de la relación ATP/ADP intracelular. Este incremento bloquea los canales de K⁺ dependientes de ATP (K_ATP), induciendo la despolarización de la membrana plasmática y la subsiguiente activación de los canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje (VDCC). Esta activación favorece el incremento citoplasmático de Ca²⁺ que dispara el mecanismo de  exocitosis para la liberación de insulina. La leptina inhibe el transporte de glucosa a través de los GLUT  2 y, por tanto, inhibe los eventos posteriores del acoplamiento estímulo-secreción. La leptina también  activa la reorganización de la actina del citoesqueleto, lo cual favorece la apertura de los canales K_ATP y la hiperpolarización de la membrana plasmática. Además del efecto sobre los canales K_ATP, la leptina inhibe la secreción de insulina a través de  la activación de la fosfodiesterasa 3B inducida por la PI3K, lo cual disminuye los niveles citoplasmáticos de cAMP. Esto podría afectar negativamente la ruta de señalización cAMP/ proteína kinasa A, involucrada en la regulación de los canales de Ca²⁺ y la exocitosis. La leptina puede también inhibir la ruta de señalización fosfolipasa C/proteína kinasa C, disminuyendo la exocitosis que es activada por  esta ruta.

Por otra parte, numerosos estudios han demostrado que la leptina inhibe la expresión del gen de insulina en las células β. Es conveniente señalar, sin embargo, que esta acción inhibitoria de la leptina sólo ocurre con concentraciones estimuladoras de glucosa. El efecto inhibitorio de la leptina sobre la expresión del gen de insulina no es mediado por la interacción directa de la proteína STAT con el promotor  de proinsulina. Por el contrario, se ha demostrado que el mecanismo responsable de la inhibición  involucra al supresor de la señal de citoquina 3 (SOCS3), cuya expresión es dependiente de la STAT. En este caso, el SOCS3 tiene una función diferente  a la que ejerce en otras células como regulador negativo de la ruta JAK/STAT.

La regulación de la masa de células β es esencial para la respuesta compensadora  del páncreas endocrino a situaciones que demandan una mayor secreción de insulina. La remodelación de la masa de células β es el resultado de varios procesos, incluyendo proliferación celular, neogénesis, tamaño celular y apoptosis.  Varios estudios han reportado efectos, protectores y perjudiciales, de la leptina en algunos de estos  procesos. La respuesta proliferativa de la leptina ha sido observada en células  de islotes fetales y se ha postulado que podría tener un rol en la masa de células β en el nacimiento. La leptina lleva a cabo esta acción a través de la activación de la ruta MAPK. Esta acción proliferativa de la leptina no ha sido detectada en experimentos con islotes adultos.  Por el contrario, estudios recientes indican que la leptina puede tener un rol negativo en la expansión de la masa de células β. Con relación a la apoptosis de las células β, algunos estudios reportan que la leptina incrementa la viabilidad de los islotes pancreáticos  a través de la supresión de la apoptosis, un proceso asociado con un efecto protector de la hormona contra la lipoapoptosis mediante  la disminución del contenido de triglicéridos y con la disminución de los niveles de NO como factor pro-apoptosis  a través de la disminución de la expresión de la sintetasa de óxido nítrico inducible. Sin embargo, otros estudios han demostrado que la leptina induce la apoptosis de las células β a través de la activación de la ruta JNK y del incremento en la liberación de interleucina 1B.

En resumen, la célula β del páncreas endocrino es un blanco crítico de las acciones de la leptina. El receptor de leptina está presente en la célula β y su activación inhibe directamente la secreción de insulina. Los efectos de la leptina sobre la célula β también ocurren a largo plazo, pues la hormona inhibe la expresión del gen de insulina. La masa de células β también puede ser afectada por la leptina  a través de cambios en la proliferación, la apoptosis o el tamaño de las células. Esta diversidad de  funciones de la leptina en la célula β es resultado de la activación por parte de la hormona de diferentes rutas de señalización.

Fuente: Marroquí L et al. (2012). Role of leptin in the pancreatic β-cell: effects and signaling pathways. Journal of Molecular Endocrinology 49: R9-R17.