La glutamato deshidrogenasa y la secreción de insulina

La enzima glutamato deshidrogenasa lleva a cabo la desaminación oxidativa del glutamato endógeno, el cual está presente en alta concentración en las células β del páncreas. La enzima cataliza la reacción NADP + glutamato = NADPH + α-cetoglutarato + NH₄ en la matriz mitocondrial. La forma catalíticamente activa de la enzima es un hexámero compuesto por 6 monómeros  idénticos de peso molecular 5,7 x 10⁴. Cuando la concentración de hexámeros es alta, la enzima se polimeriza.  La glutamato deshidrogenasa, además de los sitios de unión para sustratos y productos, tiene sitios alostéricos.  La unión de leucina, ADP y succinil CoA a los sitios alostéricos incrementa la actividad  de la enzima y la polimerización de la cadena polipeptídica; mientras que la unión a estos sitios de GTP, palmitoil CoA y algunas drogas antiesquizofrénicas como el haloperidol disminuye  la actividad enzimática y causa la disociación de las cadenas polipeptídicas. En las mitocondrias, la glutamato deshidrogenasa puede formar un complejo trienzimático al asociarse con las enzimas aspartato aminotransferasa y malato deshidrogenasa para la  producción de oxaloacetato.

En las mitocondrias de las células β, la desaminación oxidativa del glutamato por la glutamato deshidrogenasa puede estimular la liberación de insulina a través de un complejo mecanismo que incluye efectos indirectos  sobre otras enzimas. La desaminación oxidativa  del glutamato aumenta la concentración mitocondrial de α-cetoglutarato, y también las relaciones NADH/NAD y NADPH/NADP. Esto podría incrementar la producción de citrato en la matriz mitocondrial  porque tanto los nucleótidos de piridina reducidos como el  α-cetoglutarato  inhiben a la enzima isocitrato deshidrogenasa. La inhibición de la isocitrato deshidrogenasa  podría aumentar el nivel de isocitrato que, vía reacción aconitasa, se convierte en citrato. La generación de α-cetoglutarato por la glutamato deshidrogenasa también promueve la producción de oxaloacetato  y piruvato por las enzimas mitocondriales aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa, respectivamente. El oxaloacetato  podría ser usado por la citrato sintetasa para generar citrato. Por otra parte, el piruvato, por acción de la piruvato deshidrogenasa, podría aportar acetil CoA para la generación de citrato por parte de la enzima citrato sintetasa. Adicionalmente, el piruvato, a través de la acción de la  piruvato carboxilasa, podría aportar oxaloacetato que puede ser utilizado por la citrato sintetasa en la producción de citrato. El oxaloacetato también puede derivar del malato por acción de la enzima malato deshidrogenasa. Finalmente, el α-cetoglutarato podría ser convertido en succinil CoA por el complejo enzimático α-cetoglutarato deshidrogenasa. El succinil CoA es un activador de la glutamato deshidrogenasa por lo podría aumentar la actividad de la enzima. La formación de citrato en la matriz mitocondrial es seguida por su transferencia al espacio extramitocondrial donde puede ser utilizado  para la síntesis  de acil-CoA de cadena corta y larga, los cuales son conocidos como señales que  aumentan la secreción de insulina.

Las reacciones descritas en el párrafo anterior podrían ser suplementadas  por la síntesis  de acetoacetato a partir de la leucina en la matriz mitocondrial.  El acetoacetato es transportado al espacio extramitocondrial donde es utilizado para la síntesis de acil CoA de cadena corta.

Fuente: Fahien LA y MacDonald MJ (2011). The complex mechanism of glutamate dehydrogenase in secretion insulin. Diabetes 60: 2450-2454.