Acción neuroprotectora de la proinsulina

La proinsulina ha sido considerada una proteína de baja actividad metabólica desde su purificación en la década de los años 60 del siglo XX. Sin embargo, investigaciones recientes llevadas a cabo en embriones de pollo sugieren un rol de la proinsulina  en la supervivencia celular durante el desarrollo del sistema nervioso. Por otra parte, en modelos murinos de retinitis pigmentosa, se ha demostrado la capacidad de la proinsulina para prevenir la muerte celular y la degeneración de los fotorreceptores.

El descubrimiento de transcriptos de proinsulina durante el desarrollo pre-pancréatico sugiere que el páncreas no es la única fuente  de la proteína. La expresión del ARNm de proinsulina pre-pancréatica  y extrapancréatica es más baja que la observada en el páncreas maduro, pero puede ser detectada en embriones de pollo durante la gastrulación  y la neuralación. La proinsulina, detectada con anticuerpos anti-péptido C, está presente en células localizadas en las tres capas embrionarias, especialmente en el neuroepitelio.  A diferencia de lo que ocurre con los transcriptos pancréaticos, los niveles embrionarios  del ARNm de la proinsulina no son regulados por la glucosa, lo que sugiere mecanismos alternos de regulación que operan tempranamente  en el embrión. En cultivos  de células retinianas  la secreción de proinsulina al medio ocurre en pocas horas aún en ausencia de secretagogos. En estas células, la proinsulina se conserva intacta debido a la ausencia de la enzima convertasa PC2.

La potencial acción de la proinsulina en el desarrollo embrionario requiere de la disponibilidad de un receptor para la hormona. En este sentido, el receptor de insulina tiene una afinidad reducida por la proinsulina, aproximadamente una orden de magnitud menor que la de la insulina. Por otro lado, el receptor de los factores de crecimiento similares a insulina o IGFs no puede unir proinsulina en concentraciones fisiológicas. Es posible que la proinsulina se una a un receptor híbrido  compuesto por un monómero αβ del receptor de insulina  y un monómero αβ del receptor de IGFs. Este tipo de receptor se encuentra en tejidos embrionarios como la retina cuando la proinsulina es activa, pero su presencia disminuye en la medida que el tejido avanza en su maduración.Con la maduración de la retina, los receptores homodiméricos de insulina son más abundantes, pero la proinsulina se vuelve menos activa.

La proinsulina promueve la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de las células del sistema nervioso de embriones de pollo y ratón. Sin embargo, su rol primario parece ser la regulación de la supervivencia celular durante el desarrollo neural temprano con el consiguiente incremento en el número de neuronas. La proinsulina también puede activar procesos celulares en las retinas distróficas. La expresión transgénica de proinsulina humana retarda  la pérdida de la visión  en el modelo murino de retinitis pigmentosa, una acción que se correlaciona con la disminución de la muerte celular y la preservación de la capa de fotorreceptores, es decir, más conos y bastones y mejores conexiones sinápticas.

El envejecimiento es otro proceso potencialmente modulado por la actividad de la proinsulina. Es pertinente recordar en este punto que la resistencia a la insulina parece ser una característica de las enfermedades neurodegenerativas. La formación y el mantenimiento de sinapsis cerebrales mediados por el receptor de insulina, particularmente a través de la ruta  de la PI3K, puede contribuir a la función cerebral en condiciones normales. Ahora bien, estudios recientes han demostrado que la inhibición de la PI3K elimina el efecto pro-supervivencia celular de la proinsulina  en la retina del embrión de pollo.

Fuente: De la Rosa EJ y De Pablo F (2011). Proinsulin: from hormonal precursor to neuroprotective factor. Frontiers in Molecular Neuroscience 4: Artículo 20.